EA000046B1

EA000046B1 - Оральная композиция, содержащая s(+)-ибупрофен, и способ ее получения

Info

Publication number: EA000046B1
Application number: EA199600028A
Authority: EA
Inventors: Лесли Джордж Хамбер; Джеральд Луис Ройтер
Original assignee: Американ Хоум Продактс Корпорейшн
Priority date: 1995-06-13
Filing date: 1996-06-11
Publication date: 1998-04-30
Also published as: HUP9601619A2; CZ170396A3; CN1155417A; JPH092949A; AR002442A1; AU715367B2; ZA964929B; EP0753296A2; TW442287B; NO962490D0; EA199600028A2; CA2178691A1; NZ286790A; HU9601619D0; SK74496A3; BR9602759A; NO962490L; TR199600498A2; IL118637A0; EE9600068A

Description

Это изобретение относится к новым композициям ибупрофена. В частности, это изобретение относится к органолептически приемлемым твердым оральным композициям S(+)ибупрофена. Исходя из целей данного описания, органолептически приемлемыми соединениями, веществами и композициями являются те, которые могут контактировать с вкусовыми рецепторами рта реципиентов и которые обычно приемлемы по ощущениям реципиенту, в частности по вкусовому ощущению. В частности, органолептически приемлемые композиции данного изобретения представляют собой такие твердые оральные композиции, в которых S(+)ибупрофеновый компонент не должен иметь неприятный горький вкус, обычно ассоциируемый с рацемической смесью ибупрофена. Используемый термин «фармацевтическая композиция» включает в себя как терапевтические, так и профилактические композиции и относится к композициям для использования в области ветеринарии, а также для использования при лечении людей.

Данное изобретение относится к органолептически приемлемым композициям ибупрофена. Считают, что рацемические смеси ибупрофена, широко используемого как анальгетик и жаропонижающее средство, обычно являются горькими и недостаточно приятны на вкус для большинства типов применения, при которых реципиент ощущает вкус ибупрофеновой смеси.

Некоторые корригенты, такие как шоколадный, банановый, апельсиновый, лимонный, лакричный корригенты, корригент из корнеплодов с мускатным и т. п. запахом и малиновый корригент предлагались для горьких на вкус лекарственных препаратов, но они обычно не надежны в маскировке неприятного вкуса. Горький привкус обычно трудно успешно замаскировать, если он не подражает ожидаемому природному вкусу корригента. По этой причине фармацевтические препараты с горьким вкусом, такие как ибупрофен, в частности, не пытаются применить для многих оральных лекарственных форм введения, таких как жевательные таблетки и оральные жидкости.

Быстро растворяющиеся лекарственные формы описаны в патенте США № 4 305 502 и 4 371 516 (оба выданы Gregory et al.), они распадаются в воде в течение нескольких секунд и поэтому разрушаются быстро в слюне рта. Такие лекарственные формы обычно ограничены для использования с лекарственными средствами, которые имеют нейтральный вкус или вкус, который лишь слегка неприятен и который может быть замаскирован корригентами.

В патенте США № 4 835 186 (Reuter et al.), 4 835 187 (Reuter et al.) и 4 835 188 (Но et al.) описаны композиции ибупрофена, полученные сушкой распылением, в которых ибупрофен покрыт и сформован в маленькие частицы, которые могут проходить через рот, не оставляя неприятного вкуса.

Ибупрофен продается по названием Advil® фирмой Wyeth-Ayerst Laboratories, a Division of American Home Products Corporation. Wyeth-Ayerst Laboratories также продает суспензию Advil® для детей (Children's Advil® Suspension), которая представляет собой подслащенную сахарозой с фруктовым запахом жидкую суспензию, предназначенную для орального использования.

Ибупрофен представляет собой (±)-2-(пизобутилфенил)-пропионовую кислоту, также известную как а-метил-4-(2-метил-пропил) бензолуксусная кислота; п-изобутилгидратроповая кислота или 2-(4-изобутилфенил) пропионовая кислота, имеющую структуру, представленную

Ибупрофен представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (NSAID), которое, как известно, обладает анальгической и жаропонижающей активностями. Его используют при лечении боли и воспаления, связанных с различными заболеваниями, включая насморк, зубные боли, головные боли, боли в спине, менструальные спазмы (Dymennorhea), мышечные боли и боли, связанные с предменструальным синдромом (Premenstrual Syndrom), ревматоидным артритом и остеоартритом, а также как жаропонижающее средство.

Подобно другим NSAID, ибупрофен стал широко использоваться в прописях и патентованных композициях для лечения боли, связанной с воспалением, как второстепенного, так и хронического характера. Один из его недостатков, однако, заключается в том, что он имеет неприятный горький вкус, что ограничивает его применимость во многих оральных лекарственных формах. Как упомянуто выше, способы смягчения этого ограничения включают попытки маскировки горького вкуса при помощи корригентов и/или подслащиваемых сред или путем покрытия (оболочкой) ибупрофена веществами, которые предотвращают его контакт с вкусовыми почками (бугорками) во время орального применения. Снижая степень горечи, эти растворы не делают использование оральных составов ибупрофена органолептически приемлемыми для всех потребителей ибупрофена. Кроме того, эти стадии увеличивают время приготовления и расходы на приготовление многих оральных композиций ибупрофена.

Было обнаружено, что S(+)стереоизомер ибупрофена, который обозначают здесь также как (+)-2-(п-изобутилфенил)-пропионовая кислота, ибупрофеновый эутомер или эутомер (активный энантиомер) ибупрофена, не имеет неприятного горького вкуса, которым, как известно, обладает рацемический ибупрофен. Поэтому теперь понятно, и это входит в объем изобретения, что использование одного Б(+)стереизомера ибупрофена, называемого здесь как эутомер ибупрофена, существенно свободного от его И(-)формы, дает возможность создать широкий ряд композиций ибупрофена, предпочтительно в виде оральных лекарственных форм, которые фармацевтически и органолептически приемлемы для орального применения. Не только это знание дает возможность специалисту в данной области создать органолептически приемлемые композиции ибупрофена, но это делается так, что нет необходимости в дополнительных стадиях покрытия или вкусовой маскировки ибупрофенового компонента. Во многих случаях техника покрытия фармацевтических веществ несовершенна, оставляя часть рассматриваемого соединения доступной для вкусовых бугорков. Аналогично, в композициях, при применении которых возможно жевание, измельчающее действие зубов может привести к прокалыванию покрытых частиц в композициях, освобождая некоторое количество неприятного на вкус вещества. Благодаря ингредиенту приемлемой вкусовой основы, композиции этого изобретения исключают шанс неожиданного освобождения неприятных веществ. Это усовершенствование не только улучшает пригодность для продажи и уменьшает себестоимость получения таких композиций, но и может также склонить реципиента к предписанной схеме приема лекарственного средства.

С точки зрения этого знания, данное изобретение включает органолептически приемлемые оральные композиции, включающие как целое или в виде части Б(+)стереоизомер ибупрофена. Эти оральные композиции включают такие орально вводимые композиции, в которых активные ингредиенты или лекарственные средства композиции обычно переносятся вкусовыми рецепторами и рецепторами запаха реципиента. Такие композиции включают, но не ограничиваются ими, органолептически приемлемые жидкие растворы ибупрофена, суспензии, эмульсии, сиропы, коллоиды, саше, таблетки, включая жевательные, щечные или сублигвальные (подъязычные) таблетки, порошки или гранулированные составы, шипучие композиции, облатки, пастилки или лепешки, пасты, пены, зубные пасты и гели. Из-за использования NSAID в ветеринарной медицине композиции, которые органолептически приемлемы для животных, в частности домашних животных, таких как кошки и собаки, могут подпадать под объем данного изобретения.

В простейшей форме данное изобретение включает органолептически приемлемые композиции ибупрофена, которые включают эутомер ибупрофена сам по себе. Это соединение может приниматься орально само по себе для ослабления описанных выше симптомов. Эутомер ибупрофена может приниматься с водой, фруктовыми соками, безалкогольными напитками, молоком или другими жидкостями или напитками, которые используют, чтобы облегчить оральное применение лекарственного средства. К другим упрощенным формам введения может относиться введение эутомера в пищу, которая может быть затем употреблена обычным путем. Эти связанные с приемом пищи или связанные с питьем пути введения могут быть предпочтительны для любых реципиентов, особенно детей. Предпочтительно, чтобы композиции данного изобретения, содержащие эутомер ибупрофена, также содержали кислый компонент в количестве, достаточном чтобы поддерживать рН композиции ниже 7, предпочтительно от около 2 до около 6, например, ниже 5,0. К дополнительным примерам относятся случаи, когда рН составляет от около 3,0 до около 3,5; от около 2,5 до около 3,5 и от около 5,0 до около 5,2. К фармацевтически приемлемым кислотам для использования в этих композициях относятся, но не ограничиваются ими, обычно используемые пищевые кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, d-эритроаскорбиновая кислота, глутаминовая кислота и янтарная кислота.

Композиции, содержащие эутомер ибупрофена, данного изобретения могут использоваться способом и в дозировках, предлагаемых для таблеток и капсул ибупрофена в настоящее время на рынке. Для специалиста в данной области должно быть понятно, что ибупрофен, подобно другим NSAID, может различаться по ответной реакции от индивидуума к индивидууму. Поэтому, рекомендуемая первоначальная терапевтическая доза должна быть такой, которая вероятно будет эффективной для большинства реципиентов, причем дозировку подбирают после того как будут выявлены полезные и вредные воздействия на реципиента.

Эутомер ибупрофена данного изобретения следует вводить в наименьшей дозе, которая может обеспечить желаемый физиологический результат. Она может содержать однократную дозу от 5 до 10 мг, как в случае младенцев (до 12 месяцев), до 1 г или более для более взрослых, предпочтительно от около 50 мг до около 800 мг, наиболее предпочтительно от около 100 до около 400 мг эутомера ибупрофена для облегчения незначительной боли. Предлагаемые дозы для облегчения боли, связанной с хроническими проблемами (заболеваниями), могут варьироваться от приблизительно 600 до 3200 мг в день при схемах приема 300 мг четыре раза в день (q.i.d.), или 400 мг, 600 мг или 800 мг три раза (t.i.d.) или два раза в день (b.i.d.). Специалисту в данной области понятно, что медицинский работник средней квалификации должен непосредственно назначать это соединение, пользуясь композицией данного изобретения, в соответствии с необходимостью и медицинской ситуацией для каждого пациента индивидуально, и что максимальная суточная доза может быть повышена медицинским работником свыше 3200 мг в день, при необходимости и если она переносится пациентом. Следует иметь в виду, что, несмотря на указанное количество эутомера ибупрофена, перечисленного в нижеследующих примерах, могут быть созданы композиции с любой дозой энантиомера ибупрофена, описанного выше.

Хотя эутомер ибупрофена данного изобретения не придает нежелательного привкуса композициям, в которых его используют, описанные здесь композиции могут включать подслащивающие или ароматизирующие средства для увеличения, в целом, запаха, вкуса и желательности приема композиции. Такие подслащивающие средства могут включать все фармацевтически приемлемые подслащивающие средства, включая, но не ограничиваясь ими, мелассы, глицин, кукурузный сироп, сахара, такие как сахароза, глюкоза, фруктоза и кондитерский сахар, сорбит, сахарин, сахароза, сахарин натрия, сахарин кальция, аспартам (желательно под торговой маркой NutrasweetR, Nutrasweet Company, Deerfield, Illinois), стевиосид (stevioside), неогесперидил дигидрохалькон, глицириза, периллальдегид, ксилит, декстроза, маннит и лактоза.

Композиции, представленные здесь, могут также включать органолептически приемлемый фармацевтически пригодный носитель, например, фармацевтически приемлемые эксципиенты, наполнители, разбавители, смазки, дезинтеграторы, суспендирующие или стабилизирующие средства и связующие средства, включая, но не ограничиваясь ими, стеарат магния, лаурил сульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгининовую кислоту, аравийскую смолу, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальций фосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухой крахмал (например, кукурузный, картофельный крахмал или крупа из крахмала) и порошкообразный сахар.

В простой форме к композициям данного изобретения могут относиться порошкообразные или гранулированные дозированные композиции, содержащие эутомер ибупрофена. Например, эутомер можно принимать орально сам по себе, в порошкообразной или гранулированной форме. Реципиент может поместить такую порошкообразную или гранулированную композицию в рот и смыть ее, запивая жидкостью или съедая твердую пищу. Из-за относительно маленького объема S(+)ибупрофена, находящегося в описанных здесь дозировках, предпочтительно было бы включать в порошкообразную или гранулированную лекарственную форму один или более органолептически приемлемых порошкообразных фармацевтических компонентов. Они могут представлять собой соединения с дополнительными фармацевтическими активностями или описанные здесь наполнители, сластители, и т.д. Следует иметь в виду, что таким путем может быть введена любая доза эутомера ибупрофена, причем объем дополнительных компонентов ограничивается только количеством, которое приемлемо для реципиента.

В случае использования этого S(+)стереоизомера ибупрофена, могут быть составлены рецептуры и применены органолептически приемлемые оральные жидкие лекарственные формы ибупрофена, наиболее часто с кислым компонентом. Такие жидкие композиции могут быть получены на водной основе.

Эти жидкости для орального применения могут состоять из любых жидких композиций для орального применения с использованием эутомера ибупрофена, включая простое примешивание требуемой дозы эутомера ибупрофена к обычно употребляемым количествам шипучих напитков и питья, включающих, например, но не ограниченных ими, газированную или негазированную воду, фруктовые соки, кофе, чай, безалкогольные напитки и молоко. Такие жидкие композиции, кроме того, предпочтительно содержат кислый компонент, такой как описан здесь, в количестве, достаточном, чтобы поддержать рН жидкой композиции ниже 7, предпочтительно от около 2 до около 6, например, ниже 5,0. К дополнительным примерам относятся случаи, когда рН составляет от около 3,0 до около 3,5; от около 2,5 до около 3,5 и от около 5,0 до около 5,2. Благодаря относительно малому объему, занимаемому единичной дозой эутомера ибупрофена и сопровождающего кислого компонента, предпочтительно включать эти вещества в небольшое легко съедаемое количество одного или более фармацевтически и органолептически приемлемых веществ таких, как описанные здесь вещества.

В одном из предпочтительных вариантов жидкости для орального применения данного изобретения жидкость для орального применения включает от около 0,8 до около 4% энантиомера ибупрофена от суммарного объемного веса композиции, от около 0,1 до около 2% стабилизирующих суспензию агентов от суммарного объемного веса композиции, от около 20 до около 70% по весу одного или более корригентов от суммарного веса композиции, от около 30 до около 70% воды от суммарного объемного веса композиции, причем композиция со7 держит фармацевтически и органолептически приемлемую пищевую кислоту, такую как лимонная кислота или фосфорная кислота, в количестве от 0,1 до около 2% от объема. Предпочтительно, чтобы суспендирующие средства включали ксантановую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и полисорбат 80. Примеры 1 и 2 описывают, как можно получить две такие композиции.

Пример 1 (Таблица 1)

Ингредиент	Процент вес/об	Грамм на 15 л
Ксантановая смола	0,15	22,5
Микрокристаллическая	0,75	112,5
целлюлоза
Бензоат натрия, NF (Нф)	0,25	37,5
Лимонная кислота,	0,95	142,5
Моногидрат, USP
Сахароза, NF	50,00	7500,0
Кукурузный сироп	20,0	3000,00
Эутомер ибупрофена	2,0	300,0
Натрий карбоксиметил-	0,10	15,0
целлюлоза, USP
Полисорбат 80, NF	0,30	45,0
Красный краситель (Red	0,15	2,25
FDC 40 Color)
Динатрий эдетат (edetate),	0,05	7,5
USP
Искусственное масло с	0,16	24,0
запахом лайма
Фосфорная кислота, д.к.	до рН	до рН
(d.s.)	3,0-3,5	3,0-3,5
Очищенная вода,	до 100	до 15000
USPд.к.(q.s.)	мл	мл

Первую часть этой жидкой композиции для орального применения можно получить сначала путем загрузки раствора сорбита и частей глицерина в реактор с мешалкой, снабженной рубашкой. Затем в раствор высыпают компонент - натрий карбоксиметилцеллюлозу и перемешивают в течение 10 мин до тех пор пока смесь полностью не увлажнится. Смесь затем следует нагреть до около 70°С и перемешать до тех пор, пока смола полностью не гидратируется, после чего смесь охлаждают до 45°С и добавляют компонент - полисорбат 80. Продолжают перемешивание при охлаждении смеси до 30°С. Энантиомер ибупрофена медленно всыпают в смесь и продолжают перемешивание в течение 1 5 мин.

Затем полученную вторую часть, помещая требуемое количество воды в контейнер, снабженный мешалкой пропеллерного типа, и медленно добавляя ксантановую смолу, гидратируют путем перемешивания с высокой скоростью в течение 25 мин. Это следует после загрузки в отдельный сосуд смешения, снабженный мешалкой пропеллерного типа, воды в количестве, эквивалентном от около 30 до 40% по объему от общей загрузки (от 4500 до 6000 мл). Затем высыпают на воду микрокристаллическую целлюлозу и перемешивают при средней скорости в течение 30 мин до полного диспергирования целлюлозы.

Требуемое количество раствора ксантановой смолы из вышеупомянутой первой части добавляют к суспензии целлюлозы при перемешивании в течение 1 5 мин или до тех пор, пока не будет получена однородная суспензия. Затем добавляют медленно сахарозу при перемешивании в течение 1 5 мин или до тех пор, пока частицы сахарозы не перестанут визуально обнаруживаться. Окрашивающие вещества, такие как вышеупомянутый Красный краситель (Red EDC 40 Color), можно добавить и перемешивать до тех пор, пока красители не диспергируются в ней полностью. Затем следует добавление суспензии из вышеупомянутой первой части и медленное перемешивание в течение 1 5 мин. Затем добавляют бензоат натрия, динатрий эдетат (edetate), лимонную кислоту и ароматизирующие средства и смесь перемешивают в течение 5 мин после каждого добавления. Фосфорную кислоту добавляют при перемешивании до тех пор, пока рН композиции не достигнет значения от около 3,0 до около 3,5. Конечную композицию следует сбалансировать водой и ее перемешивают до тех пор, пока композиция не станет гомогенной.

Пример 2. Состав жидкой композиции для орального применения, использующей S(+) ибупрофен, представлен в табл. 2.

Таблица 2

Ингредиент	Процент вес/об	Грамм 15 л
Ксантановая смола	0,15	22,5
Микрокристаллическая	0,75	112,5
целлюлоза
Бензоат натрия, NF	0,25	37,5
Лимонная кислота водная,	0,95	142,5
USP
Сахароза, NF	50,0	7500,0
Глицерин, USP	10,00	1500,00
Раствор сорбита, USP	10,00	1500,00
Эутомера ибупрофена	2,00	300,0
Натрий карбоксиметилцел-	0,10	15,0
люлоза, USP
Полисорбат 80, NF	0,30	45,0
Красный краситель (Red	0,15	2,25
FDC 40 Color)
Динатрий эдетат (Edetate),	0,05	7,5
USP
Искусственное масло с за-	0,16	24,0
пахом лимона
Фосфорная кислота, (q.s.)	до рН	до Рн
	2,5-3,5	2,5-3,5
Очищенная вода, USP, (q.s.)	до 100	до 15000
	мл	мл

Этот препарат можно получить, отмеряя раствор сорбита и глицерина в реакторе с мешалкой, снабженном рубашкой. В этот раствор насыпают натрий карбоксиметилцеллюлозу, перемешивая в течение 10 мин или до тех пор, пока ее частицы полностью не увлажнятся. Затем полученную смесь нагревают до около 70°С и перемешивают до тех пор, пока смола полностью не гидратируется, после чего смесь охлаждают до 45°С и добавляют полисорбат 80. Затем перемешивание продолжают, в то время как смесь охлаждают до 30°С. Затем в смесь медленно добавляют эутомер ибупрофена и продолжают перемешивание в течение 15 мин, получая, как обозначено ниже, суспензию ибупрофена.

Второй раствор, который можно назвать как раствор ксантановой смолы, получают в виде 1%-ного по весу раствора ксантановой смолы в воде. Ксантановую смолу следует добавлять медленно к воде и перемешивать с высокой скоростью в течение приблизительно 25 мин. В отдельный сосуд для смешения, снабженный мешалкой, помещают объем воды, эквивалентный от 30 до 40% от объема суммарной загрузки (от 4500 до 6000 мл). Микрокристаллическую целлюлозу затем насыпают на воду и перемешивают при средней скорости в течение 30 мин или до тех пор, пока микрокристаллическая целлюлоза полностью не суспендирует. Затем к суспензии микрокристаллической целлюлозы добавляют требуемое количество раствора ксантановой смолы при перемешивании в течение 1 5 мин или до тех пор, пока не образуется однородная суспензия.

Затем ко второму раствору добавляют сахарозу при перемешивании в течение 1 5 мин или до тех пор, пока частицы сахарозы не исчезнут из поля зрения. Затем можно добавить окрашивающие вещества. Затем медленно добавляют требуемое количество суспензии ибупрофена и перемешивают в течение 1 5 мин. Затем последовательно добавляют бензоат натрия, динатрий эдетат и лимонную кислоту и перемешивают в течение 5 мин после каждого добавления. Компонент - хлористоводородную кислоту добавляют при перемешивании до тех пор, пока композиция не достигнет рН от около 2,5 до около 3,5. Затем добавляют при перемешивании оставшуюся воду до образования гомогенной композиции.

Пример 3. Жевательные таблетки, содержащие эутомер ибупрофена.

Следует иметь в виду, что жевательные таблетки, содержащие эутомер ибупрофена и подпадающие под объем данного изобретения, включают композиции для жевательных таблеток, известные в данной области как фармацевтически и органолептически приемлемые. Эти композиции должны включать:

а) эутомер ибупрофена в указанных здесь дозированных количествах;

b) от около 5 до около 400 мг, предпочтительно от около 1 0 до около 200 мг, твердого подкисляющего компонента, такого как указанные здесь компоненты пищевой кислоты; и

c) от около 50 мг до около 5 г, предпочтительно от около 1 00 мг до около 1 г, фармацевтически и органолептически приемлемого наполнителя, такого как декстраты, мальтодекстрины, лактоза, модифицированные пищевые крахмалы, стеарат алюминия, основа для жевательной резинки и спрессованные сахара пищевого сорта, а также другие вещества, пригодные в качестве наполнителя и носителя. Произвольно, такие композиции для жевательных таблеток могут содержать вплоть до около 1 00 мг фармацевтически приемлемых глидантов или смазок. Пример такой жевательной таблетки рассматривается ниже:

Таблица 3

Ингредиенты	Количество/ таблетка	Загрузка для 1 000 таблеток, кг
Эутомер ибупрофе-	200 мг	0,200
на
Лимонная кислота, USP		0,030
Маннит, USP		0,532
Полиэтиленгликоль,		0,144
8000, NF порошкообразный Корригент Marshmallow-P3863, (H.Kohnstamm & Со.)		0,00480
Стеарат магния, USP		0,00580
Теоретический вес таблетки	916,6 мг

Способ получения жевательных таблеток эутомера ибупрофена

Меры предосторожности: все операции следует проводить при относительной влажности, не превышающей 30%, и при температуре, не превышающей 27°С (80F).

Жевательные таблетки данной композиции можно получить смешением эутомера ибупрофена, сорбита, лимонной кислоты, полиэтиленгликоля 9000 и корригента из мяты колосистой в смесителе в течение 1 0 мин. Затем эту вновь образованную смесь пропускают через мельницу, используя N 14 сито, среднюю скорость, ножевые проходы. Затем к смеси добавляют стеарат магния и смесь перемешивают в течение около одной минуты. Затем эту составленную смесь подвергают прессованию в таблетки заданного веса, используя 5/8 дюймовый плоский, круглый со скосом штамп и плотную посадку (die set).

Органолептически приемлемые композиции эутомера ибупрофена данного изобретения также включают шипучие или пенообразующие композиции. Эти композиции включают любой фармацевтический состав, в котором используют эутомер ибупрофена в шипучей композиции, в частности, композиции, содержащей шипучую или пенообразующую комбинацию органолептически приемлемой кислоты, такой как кислота пищевого сорта и карбонат. К фармацевтически приемлемым кислотам, используемым в этих составах, относятся, но ими не ограничиваются, лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, dэритроаскорбиновая кислота, глутаминовая кислота и янтарная кислота. Глицин может быть также использован как часть кислого компонента, при необходимости, но наиболее предпочтительно, чтобы глицин не составлял основную часть кислого компонента. Наиболее предпочтительно для создания шипучего раствора с рН ниже 7, более предпочтительно ниже 6, чтобы кислый компонент этих шипучих составов превосходил карбонатный компонент.

Карбонатом может быть любой шипучий или пенообразующий карбонат, который является фармацевтически и органолептически приемлемым, включая, но не ограничиваясь ими, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат алюминия, карбонат магния и т.п. Понятно, что кислый и карбонатный компоненты этих композиций могут включать одну или более приемлемых кислот или карбонатов.

В самом широком смысле, шипучие или пенообразующие композиции данного изобретения включают активный эутомер ибупрофена плюс любые активные количества кислого и карбонатного компонентов. Предпочтительно, части этих трех компонентов включают:

a) требуемое количество эутомер ибупрофена,

b) от около 0,5 до около 50% по весу кислого компонента, и

c) от около 0,5 до 50% по весу карбонатного компонента.

Например, однократная доза этого лекарственного средства может включать:

a) 50-800 мг (+)-2-(и-изобутилфенил)пропионовой кислоты,

b) 1-8 г лимонной кислоты или эквивалентное количество одной или более указанных здесь приемлемых кислот, и

c) 1 -8 г бикарбоната натрия или эквивалентное количество одного или более, указанных здесь приемлемых карбонатов.

Специалисту в данной области очевидно, что компоненты этих композиций могут варьироваться в зависимости от требуемой дозировки лекарственного средства, требуемой шипучести или пенообразования, а также рН жидкости, в которую будет добавляться композиция.

Кроме того, понятно, что помимо этих трех компонентов шипучие или пенообразующие композиции данного изобретения могут включать любые дополнительные фармацевтически и органолептически приемлемые компоненты, включая, но не ограничиваясь ими, наполнители, ароматизирующие средства, окрашивающие агенты, подслащивающие средства, связующие, фармацевтически приемлемые усиливающие запах средства, отдушки и т. д. Эти композиции могут также включать другие фармацевтически активные средства, такие как анальгетики, антигистамины, антацидные средства, средства против вспучивания и т. д. Примеры шипучих и пенообразующих композиций, охватываемые данным изобретением, включают следующие:

Шипучие порошки эутомера ибупрофена

Партии по сто доз шипучего или пенообразующего порошка данного изобретения можно получить путем смешения вместе любой из следующих комбинаций с или без дополнительных компонентов.

Пример 4.

a) от 1 000 до 80 000 мг эутомера ибупрофена

b) 100 г винной кислоты

c) 1 00 г бикарбоната натрия

Пример 5.

a) 1000 до 80 000 мг эутомера ибупрофена

b) 150 г яблочной кислоты

c) 150 г фумаровой кислоты

d) 1 00 г карбоната кальция

e) 200 г карбоната магния

f) 1 00 г фруктозы

Пример 6.

a) от 1 000 до 80 000 мг эутомера ибупрофена

b) 250 г лимонной кислоты

c) 1 25 г карбоната натрия

d) 1 00 г карбоната аммония

Пример 7.

a) от 1 000 до 80 000 мг эутомера ибупрофена

b) 1 0 г лимонной кислоты

c) 1 0 г бикарбоната натрия

d) 40 г сахарозы

e) 1 0 г сорбита

f) 1 0 г маннита

g) 1 0 г гидроксипропилцеллюлозы

h) 5 г карбоксиметилцеллюлозы

Шипучие таблетки эутомера ибупрофена

Пример 8.

Для изготовления одной тысячи таблеток по 200 мг ингредиенты берутся в количестве, указанном в табл.4.

Таблица 4

Пункт	Ингредиент	Количество, г
1	Эутомер ибупрофена, микронизированный порошок*	3100
2	Бикарбонат натрия	1000
3	Винная кислота	300
4	Лимонная кислота	650
5	Полиэтиленгликоль 6000	250
Теоретический вес таблетки	2,5

* микронизированный порошок представляет собой порошок с частицами размером, предпочтительно менее, чем 50 микрон.

Способ получения.

Меры предосторожности: после стадии 1, все процессы выполняются в среде с относительной влажностью, которая не превышает 30%.

. Сушить соединения, указанные в пунктах 1, 2, 3 и 4, при 105°С в течение 4 ч.

2. Смешать соединения, указанные в пунктах 1, 2, 3 и 4, с получением гомогенного порошка.

3. Пропустить смесь со стадии 2 через сито 60 меш.

4. Пропустить соединение по пункту 5 через сито 60 меш.

5. Добавить просеянное соединение по пункту 5 к смеси стадии 3 и перемешать до распределения.

6. Спрессовать, используя плоский со скошенным углом 5/8 дюймовый пуансон и матрицу, в таблетку весом 2,0 г.

Инструкции для использования:

Поместите требуемую дозу, 200 мг на таблетку, в приблизительно три жидкие унции воды и ждите до тех пор, пока таблетка полностью не распадется.

Шипучие гранулы эутомера ибупрофена.

Пример 9. Для изготовления 1000 саше или пакетов используют ингредиенты примера 8, заменяют соединение пункта 5 на сухой порошок с апельсиновым корригентом (от MacAndrew & Forbes Co., Camden, NJ 08104) и заменяют стадию 6 примера 8 на следующие две стадии.

Стадия 6. Помещают порошок, полученный по стадии 5, в колонну с ожиженным слоем и, когда порошок суспендируется воздухом, добавляют водный спрей в количестве, достаточном для образования гранул с размером приблизительно 1 0 меш.

Стадия 7. Включают нагрев, чтобы высушить гранулы и удалить влагу до относительной влажности не более чем 25%, чтобы упаковать в герметичные пакеты по 2,5 г каждый.

Инструкция по использованию.

Добавьте требуемое число пакетов в приблизительно 3 унции воды (3х28 г) и ждите до тех пор, пока все гранулы не распадутся для орального применения.

Быстрораспадающиеся твердые лекарственные формы

Другой формой, в которую могут входить органолептически приемлемые композиции данного изобретения, являются быстро растворяющиеся и распадающиеся лекарственные формы, описанные в патенте США № 4371516, на описание которого здесь ссылаются. Эти формы представляют собой предпочтительно растворимые твердые формы, которые предназначены для того, чтобы распадаться за несколько секунд при контакте с жидкостями, такими как вода или слюна рта реципиентов. Эти формы предпочтительно распадаются в пределах 10 с при контакте с жидкостями. Такие композиции особенно полезны для введения лекарственных препаратов детям или людям пожилого и старческого возраста, или другим, которые могут быть не восприимчивы к лечению и которые могут попытаться выплюнуть лекарственный препарат или утаить нераспадающуюся форму у себя во рту до тех пор, пока они не выбросят его позже.

Хотя процесс получения быстрораспадающихся твердых лекарственных форм, которые используются в данном изобретении, детально описан в патенте США № 4371516 (Gregory et al.) и 4305502 (Gregory et al.), последующие примеры демонстрируют получение этих лекарственных форм, содержащих предпочтительные диапазоны доз (+)-2-(nизобутилфенил)-пропионовой кислоты, называемые ниже как эутомер ибупрофена.

Пример 1 0. 75 индивидуальных, быстрораспадающихся доз по 50 мг эутомера ибупрофена можно получить следующим способом:

a) гидролизованный раствор желатина получают путем растворения 30,0 грамм желатина В.Р. в 1000 мл очищенной воды с помощью нагревания и постоянного перемешивания. Образующийся желатиновый раствор затем автоклавируют при 121°С и 1,055 кг/см² (15 p.s.i.) в течение одного часа. Затем желатиновому раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры.

b) алюминиевую форму, содержащую 75 цилиндрических углублений, причем каждое углубление имеет диаметр около 0,5 см и глубину 1 см, охлаждают до приблизительно -192°С в жидком азоте, находящемся в подносе из нержавеющей стали. 1 00 г эутомера ибупрофена, 20 г оЬ (акушерской) бензойной кислоты, 0,25 г желтого красителя (F.D.C. Yellow № 5

Coloring Agent), 0,5 г Norda, высушенного распылением апельсинового корригента, смешивают с желатиновым раствором и непрерывно мешают и, в тоже самое время, с помощью шприца для подкожного введения добавляют 1/2 мл этой смеси в каждое углубление формы. Содержимое углублений охлаждают. Затем форму помещают при комнатной температуре под вакуум 0,3 мм рт. ст. на ночь. Лиофилизированные композиции (каждая содержит 50 мг энантиомера ибупрофена) затем удаляют из формы и хранят в герметичных условиях. Каждая композиция должна растворяться за несколько секунд при приеме орально или при добавлении в жидкость.

Специалисту в данной области должно быть очевидно, что вышеописанные методики можно использовать для составления быстро распадающихся лекарственных форм данного изобретения, содержащих целый ряд индивидуальных доз (+)-2-(п-изобутилфенил)пропионовой кислоты. Эти растворы могут, кроме того, включать целый ряд ароматизирующих средств, подслащивающих средств, окрашивающих средств и т.д., чтобы сделать растворы более привлекательными для различных реципиентов. Кроме того, другие веществаносители можно использовать взамен частично гидролизованного желатина. К ним относятся, но ими не ограничиваются, полисахариды, такие как гидролизованный декстран, альгинаты (например альгинат натрия) и декстрин или их смеси друг с другом или с другими веществаминосителями, включая гуммиарабик, поливиниловый спирт или поливинил-пирролидин.

Для получения быстро распадающихся композиций предпочтительно, чтобы используемая (+)-2-(n-изобутилфенил)-пропионовая кислота находилась в виде микронизированного порошка для того, чтобы избежать потенциального ощущения скрипа песка при распаде композиций во рту реципиента. Более предпочтительно, чтобы (+)-2-(шизобутилфенил)пропионовая кислота находилась в виде микронизированного порошка, содержащего частицы 50 микрон или менее. Для специалиста в данной области очевидно, что эти композиции, благодаря природе этого дизайна, должны распадаться, когда их подвергают воздействию влаги, или физическому воздействию, или сотрясению. Поэтому следует иметь в виду, что с этими композициями следует обращаться с осторожностью и расфасовывать в контейнеры, которые сводят к минимуму риск их преждевременного разрушения, такие как упаковка, описанная в патенте США № 4305502.

Примеры с 11 по 14 представляют перечень комбинаций (+)-2-(шизобутилфенил)пропионовой кислоты и других компонентов, которые могут быть добавлены вышеописанным способом к 1 000 мл желатинового раствора или к другим подходящим носителям.

Пример 11. 1 0 мг эутомера ибупрофена/доза.

a) 20 г эутомера ибупрофена

b) 30 г фруктозы

c) 1 0 г бензойной кислоты

Пример 1 2. 1 00 мг эутомера ибупрофена/доза.

a) 200 г эутомера ибупрофена

b) 0,25 г F.D.C. Yellow № 5 Coloring Agent (желтого красителя)

c) 0,5 г Norda, высушенного распылением апельсинового корригента

d) 25 г сахарозы

e) 20 г бензойной кислоты

Пример 13. 200 мг эутомера ибупрофена/доза

a) 400 г эутомера ибупрофена

c) 1 0 г фруктозы

d) 1 5 г сахарозы

e) 40 г бензойной кислоты

Пример 1 4. 400 мг эутомера ибупрофена/доза - без гидролизованного желатина

a) 533,33 г эутомера ибупрофена

b) 17 г альгината натрия

c) 35 г декстрана

d) 1 5 г аспартама

e) дистиллированная вода до 1 000 мл

f) 50 г бензойной кислоты

Эта композиция, которая содержит гидролизованный желатин, как это было в предыдущих примерах, может быть получена в углублениях ПВХ (p.v.c.) листа размером 220 х 330 мм, содержащего 150 цилиндрических углублений, причем каждое углубление имеет глубину приблизительно 0,7 см и диаметр приблизительно 1 ,4 см, который охлаждают твердым диоксидом углерода. Композицию можно получить путем суспендирования эутомера ибупрофена в воде, содержащей альгинат натрия, декстран и аспартам, перечисленные выше, используя ультразвуковые колебания. Затем 0,75 мл суспензии помещают в каждое из углублений ПВХ-листа, где суспензии могут быть полностью лиофилизованы в быстро распадающуюся композицию.

Пример 15. 1 г эутомера ибупрофена/доза без гидролизованного желатина

a) 1333,33 г эутомера ибупрофена

b) 20 г поливинилового спирта

c) 20 г поливинилпирролидина

d) 30 г сахарозы

e) 0,2 г Твин 80

f) дистиллированная вода до 1 000 мл

g) 50 г бензойной кислоты

Другой пример быстро распадающейся твердой композиции может быть получен с вышеперечисленными компонентами и диоксидом углерода, охлаждающим ПВХ-лист, как описано в предыдущем примере. Это можно осуществить путем добавления поливинилового спирта к приблизительно 500 мл горячей дистиллиро17 ванной воды, которую затем охлаждают. Затем добавляют поливинилпирролидин, сахарозу и Твин 80 и смесь встряхивают для того, чтобы растворить все твердые вещества. Добавляют эутомер ибупрофена и смесь диспергируют с помощью ультразвуковых колебаний. Затем эту смесь доводят до конечного объема 1000 мл путем добавления дистиллированной воды. Далее 0,75 мл этого раствора добавляют в каждое углубление для лиофилизации в конечную твердую композицию.

Трансбуккальные композиции

Трансбуккальная (щечная) композиция, содержащая эутомер ибупрофена данного изобретения, может быть получена при помощи стадий, представленных в патенте США № 4 764 378 (Keith et al.), на который здесь ссылаются. Наиболее предпочтительно, чтобы эти трансбуккальные композиции содержали в себе кислый компонент, такой как микронизированная твердая пищевая кислота. Такая пищевая кислота может быть включена в количестве от около 0,1-2,0% от веса конечной трансбуккальной композиции, хотя при необходимости может быть добавлено больше кислоты.

Пример 16. Композиции в форме лепешек или пастилок.

Композиции в форме лепешек или пастилок, содержащие эутомер ибупрофена, можно получить для любых указанных здесь дозировок, способами, известными в данной области. Например, такие лепешки можно получить прессованием и затем сушкой путем выпаривания концентрированного сиропа, содержащего эутомер ибупрофена, с добавленными, при необходимости, загустителями, такими как гуммиарабик или трагакант. Этот тип лепешек часто называют засахаренной лепешкой или пастилкой. Используя следующие ингредиенты и методику, можно приготовить засахаренные лепешки для любой указанной здесь дозировки эутомера ибупрофена. Ниже представлена композиция, используемая для получения лепешек, содержащих 1 00 мг эутомера ибупрофена.

Ингредиент Количество,г

Сахароза 6000

Винный камень 30,0 (произвольный) Кукурузный сироп 4000

Лимонная кислота (тонкий порошок просеянный через сито 1 00 меш) 1 00 мг/4г

Эутомер ибупрофена 100 мг/4 г

Эти лепешки можно получить путем добавления перечисленных выше сахарозы, винного камня (произвольно) и кукурузного сиропа в сосуд при перемешивании с последующим кипячением для растворения сахарозы и винного камня. Следует прекратить нагревание этих компонентов, когда будет достигнуто сильное кипение, что имеет место при приблизительно 143°С (290°F), и когда около 30% первоначального объема удалится при испарении. Эти компоненты следует перемешивать до тех пор, пока масса не охладится до приблизительно 138°С (280°F). В этот момент следует добавить к полученной массе лимонную кислоту и эутомер ибупрофена при перемешивании, до получения гомогенной дисперсии. Когда содержимое охладится до около 88°С (190°F), массу подвергают прокатыванию в форму жгутика или столбика и разрезают на кусочки весом 4 г. Эти куски затем можно поместить на сетку для охлаждения до комнатной температуры.

Более быстро распадающиеся лепешки или пастилки можно приготовить, используя 9200 г спрессованного сахара, такого как Dipac® обычный коммерческий сахар (Domino Sugar Co., New York, NY), и описанные выше количества винного камня (произвольно), лимонную кислоту и эутомер ибупрофена (или другую предпочтительную дозу энантиомера ибупрофена). Эти компоненты могут быть гомогенизированы перемешиванием и спрессованы в лепешки требуемого размера такие, как описанные выше таблетки размером 4 г.

Спрессованный сахар, эквивалентное количество сахарозы и лактозы могут быть тщательно перемешаны с подходящим связующим агентом, таким как альгинат натрия, в количестве 525 г и фармацевтически приемлемой гранулирующей жидкостью с получением влажной массы. Эта влажная масса может быть пропущена через гранулирующую мельницу и спрессована в лепешки требуемого размера.

Из описания и приведенных здесь примеров специалисту в данной области становится очевидным, что S(+)-2-(n-изобутилфенил)пропионовая кислота, эутомер ибупрофена, может быть использована для получения широкого ряда органолептически приемлемых оральных композиций, не выходящих за рамки объема изобретения.

Составы для чистки зубов.

Композиции для чистки зубов, известные в данной области, могут иметь S(+) ибупрофен, предпочтительно с дополнительным кислым компонентом, включаемым в них для предотвращения или уменьшения остеопороза и/или для ускорения возобновления роста ранее потерянной кости. Следует иметь в виду, что средства для чистки зубов, как полагают, включают любые зубные композиции, которые могут быть использованы для лечения и поддержания в нормальном состоянии зубов и тканей рта. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пасты, гели, порошки, гранулированные композиции, жидкости и т. д. Пример зубной пасты в пределах объема данного изобретения можно получить путем медленного добавления перечисленных ниже неводных компонентов в воду с последующим обычным перемешиванием с помощью валковой мельницы.

Пример 17.

Компонент % композиции

Ь(+)ибупрофен 1

Магний Алюминий Силикат 1

Лимонная кислота 1

Дикальций фосфат 46

Мята или другой корригент 4

Натрий карбоксиметилцеллюлоза 0,5 Натрий лаурилсульфат 2

Вода 44,5

Органолептически приемлемые средства для чистки зубов, не выходящие за рамки объема данного изобретения, могут включать любую из известных композиций для средств для чистки зубов, предпочтительно с имеющимся или добавляемым кислым компонентом. Композиции для паст этого типа могут содержать, например, по весу 10-50% абразивной системы, 0,5-10% загустителей, 10-80% увлажнителя, 0,11% подсластителя, 0,05-2% корригентов, 0,0010,02% окрашивающих средств, 1-7,5% поверхностно-активного вещества, 0,1-0,8% противомикробных консервантов и 0,01-5% подкисляющих веществ.

К абразивным компонентам этих композиций относятся пирофосфат кальция, гидратированный диоксид кремния, нерастворимый натрий метафосфат, органические полимеры, тригидрат оксида алюминия, дикальций фосфат дигидрат, дикальций фосфат безводный и карбонат кальция. К загустителям относятся аэрогель диоксида кремния, пирогенный диоксид кремния, преципитаты диоксида кремния, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксивиниловые полимеры, ксантановая смола и каррагинан. К используемым увлажнителям относятся сорбиты, глицерин и полиэтиленгликоли. К используемым подсластителям относятся сахарин, ксилит, цикламат, аспартам и тауматин. Корригенты могут быть модифицированы по вкусу и исходя из требований рынка, но они включают мяту перечную, мяту колосистую, зимолюбку, корицу и анисовые ароматизирующие вещества, а также природные масла. Любые красители, одобренные для фармацевтических целей, могут быть выбраны для включения в такие композиции. Поверхностно-активные вещества могут включать натрий лаурилсульфат, натрий лаурилсаркозинат, плюрониксы, твины, натрий кокомоноглицерид сульфат, натрий додецилбензол сульфонат и диоктилнатрий сульфосукцинат. Противомикробные средства и консерванты, используемые в данной области, включают парагидроксибензоаты, сорбиновую кислоту и бензойную кислоту. Кислые компоненты для этих форм включают, указанные здесь пищевые кислоты, включая молочную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту и винную кислоту.

Пример такого средства для чистки зубов может быть получен из следующих ингредиентов.

Пример 18 (Таблица 4)

Ингредиент	Функция	Вес.%
Эутомер ибу-	Активный ингреди-	2,0
профена Ксерогель ди-	ент
оксида	Абразив	14,0
кремния Аэрогель диоксида кремния	Загуститель	7,5
Натрий карбокси-	Загуститель	1
метилцеллюло-
за
Сорбит	Увлажнитель	60
Сахарин	Сластитель	0,2
Натрий монофторфосфат	Источник фтора	0,76
Натрий лаури-	Поверхностно-
лульфат (29%	активное	5
раствор)	вещество
Аромат Тутти Фрутти (Virginia Dare, АК 27) Равные части	Корригент	1
Этилпарабена, Метилпарабена	Противомикробные	0,4
и Пропилпарабена	консерванты
FDC Синий № 1	Краситель	1
Фосфорная	Подкислитепь	д.к. до рН
кислота		5,0-5,2
Вода, деминерализованная	Наполнитель	д.к. 100

Для того, чтобы свести к минимуму любую возможность деминирализации структуры зубов полагают, что рН этой композиции должно быть не ниже, чем 5,0. Натрий монофторфосфат является соответствующим источником фтора, используемым в этом требуемом рН диапазоне.

Композиции для жевательной резинки

Другой органолептически приемлемой композицией в пределах объема данного изобретения являются типы композиции для жевательных резинок. Понятно, что эти типы композиции можно получить путем включения эутомера ибупрофена, наиболее предпочтительно вместе с подходящим кислым компонентом, в любую из органолептически приемлемых основ для жевательных резинок. Пример композиции для жевательной резинки данного изобретения может быть получен с компонентами, представленными ниже в примере 19 (см. конец описания).

Композицию для жевательной резинки получают подогреванием перечисленных выше ингредиентов до размягченного состояния с последующим раздельным постадийным добавлением подкислителя, сластителя, эутомера ибупрофена и ароматизатора при перемешивании с получением гомогенной смеси после каждого добавления. Конечную гомогенную композицию для жевательной резинки затем подвергают вальцеванию с помощью калибровочной машины и режут на куски весом 3 г, используя тонкоизмельченную порошкообразную сахарозу для облегчения манипулирования, с последующей стандартной упаковкой и расфасовкой. Понятно, что могут быть использованы другие композиции для жевательных резинок, не выходя за рамки объема данного изобретения, и что компоненты вышеописанной композиции могут быть заменены эквивалентными количествами других функциональных компонентов, включая описанные здесь, для использования с другими композициями.

Ветеринарные композиции

Кроме того понятно, что использование органолептически приемлемых композиций важно для применения в ветеринарии. Хотя это справедливо для любого млекопитающего, которому ветеринарный специалист может рекомендовать применение NSAID, это, в частности, справедливо в случае домашних животных, таких как собаки и кошки, когда владельцы и лица, ухаживающие за животными, оценили относительную легкость введения быстро принимаемых оральных дозированных композиций, в противоположность тем композициям; которые следует вводить при помощи способов с использованием средств механического удерживания.

Ветеринарные композиции данного изобретения включают любую из вышеупомянутых твердых или жидких лекарственных форм, которые могут быть даны животным. Эти композиции могут вводиться в пищу или питье для животных или даваться как отдельная фармацевтическая форма. Если дают раздельно, то рекомендуется, чтобы композиция содержала ингредиент, предпочтительно вкусный ингредиент, который обычно считается приятным для животного, о котором идет речь. Например, в случае кошек и собак, может быть использован как основной корригент компонент вытяжки печени, вытяжки морепродуктов, вытяжки мяса птицы, высушенной печени, соевой муки, сахара, масла из оболочек печени, мякоти соевых бобов, рыбьего мяса, костей, дрожжей, мякоти пшеничных семян и других известных пищевых основ или их комбинаций. Такие ингредиенты могут быть использованы в качестве ароматизирующих средств в вышеперечисленных композициях и они могут быть использованы в качестве наполнителей вместо описанных здесь веществ. Следует иметь в виду, что процентные содержания ингредиентов в ориентированных на животных оральных композициях данного изобретения будут определяться большей частью размером животного и размером требуемой композиции. Например, относительно маленькая жевательная таблетка может состоять из смешанной и спрессованной комбинации следующих ингредиентов:

Пример 20.

Ингредиент	Вес.%
Эутомер ибупрофена	60
Компонент основного аромата	15-25
Микрокристаллическая
целлюлоза	10-20
Повидон К29-32	2-6
Стеарат алюминия	1-2
Молочная кислота	0,1-2,0

Чтобы получить твердую композицию большего размера, содержащую требуемую дозу эутомера ибупрофена, количества компонентов, при желании, могут быть увеличены так, как в следующей композиции.

Пример 21 .

Ингредиент Вес.%

Эутомер ибупрофена 60

Компонент основного аромата 35-45

Двухосновный фосфат кальция 15-25

Микрокристаллическая целлюлоза 15-25

Повидон К29-32 2-6

Стеарат алюминия 1-2

Наиболее предпочтительно, чтобы эти композиции, кроме того, содержали кислый компонент, такой как твердая пищевая кислота. Например, пищевая кислота, такая как лимонная или яблочная кислота, может содержаться в количестве 1-5% от веса композиции, хотя количество кислого компонента, при желании, может быть увеличено. Другая желательная твердая композиция, которую можно использовать для введения животным, может иметь следующий состав.

Пример 22.

Ингредиент мг/таблетка

Эутомер ибупрофена 5-500

Сыворотка, сухая сладкая 2000

Печень высушенная 21 0

Дрожжи сухие 50

Стеарат алюминия, NF 50

Лимонная кислота 30

Пример 23. Лекарственная форма в виде жевательной таблетки для использования для домашних животных может быть получена со следующими компонентами и следующими способами. Хотя этот пример показывает получение таблеток по 200 мг, содержащих эутомер ибупрофена, следует иметь в виду, что любая требуемая доза может быть введена в этот тип композиции.

Таблица 7

Ингредиенты	Количество на таблетку, мг	Количество/ Партия 1 000 таблеток, г
Эутомер ибу- профена	200	200
Натрий крахмалгликолат, NF (SSG)	600	600
Высушенная распылением U.SP. лактоза	4441	441
Высушенная печень	252	252
Сухие дрожжи	62	62
Стеарат алюминия	45	45
Фумаровая кислота	100	100

Жевательные таблетки этой композиции могут быть получены путем смешения эутомера ибупрофена, натрий крахмал гликолата, высушенной распылением лактозы, фумаровой кислоты, высушенной печени и сухих дрожжей в подходящем смесителе до получения однородной смеси. Затем 2/3 количества стеарата алюминия добавляют к порции, такой как приблизительно 10% смеси только что описанных ингредиентов, при перемешивании до получения однородной смеси. Затем добавляют оставшуюся массу ингредиентов при перемешивании, достаточном для равномерного распределения массы, содержащей стеарат алюминия. Затем эту смесь доводят до состояния средней твердости и калибруют через роторный гранулятор, используя N 10 сито. Затем к гранулированной смеси добавляют при перемешивании остаток стеарата алюминия. Конечные таблетки этой композиции могут быть получены прессованием с использованием штампа с плоской поверхностью 1 1/16 дюйма при твердости от 12 до 15 SCU. Таблетки этого типа могут даваться либо целиком, либо разломленными на маленькие части для доставки более низкой дозы.

Опираясь на представленное здесь описание, специалист в данной области может использовать S(+)ибупрофен для создания ряда органолептически приемлемых оральных композиций, не выходя за рамки объема данного изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 . Органолептически приемлемая оральная фармацевтическая композиция, включающая S(+)-2-(n-изобутилфенил)-пропионовую кислоту, практически не содержащую R(-)-2-(nизобутилфенил)-пропионовую кислоту, и кислотный компонент.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что кислотный компонент содержит одну или более кислот, выбранных из: лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, d-эритроаскорбиновой кислоты, глутаминовой кислоты, янтарной кислоты.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 , отличающаяся тем, что дополнительно включает органолептически приемлемый фармацевтический носитель.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в порошкообразной форме или в форме гранул.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме жидкости.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме жевательных таблеток.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме шипучего препарата.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме лепешек.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в быстрораспадающейся твердой форме.
1 0. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме жевательного препарата, применяемого для ветеринарии.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что находится в форме жевательной резинки.
12. Способ получения органолептически приемлемой оральной фармацевтической композиции путем смешения активного компонента и целевой добавки, отличающийся тем, что в качестве активного компонента используют S(+)-2-(n-изобутилфенил)-пропионовую кислоту, практически свободную от R(-)-2-(nизобутилфенил)-пропионовой кислоты, в качестве целевой добавки - кислотный компонент и превращают ее в форму, пригодную для перорального введения.