DK3122726T3 - N-(5-((Aryl eller heteroaryl)methyloxy)pentyl)-substituerede iminosukre som inhibitorer af glucosylceramidsyntase - Google Patents

Claims (12)

1. Forbindelse med. generel straktar 1:

hvor i: * hver af R,,-R,, uafhmngigt er valgt blandt a, F, Me eller Et; • R,, og R,, uafhmngigt er valgt fra grappea bestaende af H, F, CF, og C/-C, linear eller forgrenet alkyl; " X e r

h v o r 1 ° Y.-Y, nafhmngigt er; valgt fra grappen af C og N-atoaer, foradsat at ikke aere end. to af 1.,-11 en el N-a.torn og forudsat at hvis en eller to af 1.,-1, er et N-atorp mangier; R-grappea tuaaet til aette N-atom.; ° 1,-1,, uafhasngigt er valgt fra grappen af C-, S-, N- og 0- atoaer og omfatter mindst. et af et. S-, N- eller 0-atomy forudsat at 1,-11 omfatter hojst et S-atom, hojst et N-atom og/eller hojst et O-atom, og forudsat at. hvis et. af I, -1,, er et S- eller 0-a.torn mangier R-gruppen bunded til ethvert S-, N- og/eller 0-atomg og foradsat at hvis ingen af 11,-1, er et S- eller 0-atomg er R-gruppen tandet til et hvilket som heist N-atom valgt fra grappen

besthende af H, C,-Cs Is.neser eller forgrenet alkyl·, TV og V, og forodsat at 0 og S-atorer ikke samtiddg er tii stede; ° et af fy-fy er

og de resterende af Ry-R,. er aaflnengigt valgt fra groppen besthende af H, F, Cl, 3r, I, CN, CF1, Cy-C„ linear: eller forgrenet alkyl og C,-Cg Irneasr eller forgrenet oxyalkyl; « Y,y-Y,4 oafhmngs.gt er valgt fra groppen af C- og N- atomer, foradsat at ikke mere end to af Y,,,-Y.,, er et Ν-atom, og foradsat at avis et eller to af Y,,-Y,, er et N-ator, mangier R-groppen bondet til dette N-atom.; s Y,y~Y,s oafbmngs.gt er valgt fra groppen af C-~, S~~, fl og O-atomer, og Y.,„ er valgt fra groppen bestaende af et C-atom og et N-atom, foradsat at Υ.,,-ΥΊ,, omfatter hojst et S-atom, hojst et N-atom og/eller hojst et 0-atorg foradsat at dvrs et af Y,y-Y,9 er et S- eller 0-atomy mangier groppen bondet til ethvert S-, N og/eller O-atom, og foradsat at hvis ingen af Yiy-Y... er et S- eller O-atom, er groppen bondet til et hvilket som heist N-atom valgt fra groppen bestaende af H eller C.,-C„ iinemr eller forgrenet alkyl, og forodsat at 0 og S-atomer ikke samtidig er til stede; s R,„-R.s oafhmngigt er valgt fra groppen bestaende af H, F, Cl, Br, I, CN, CF.,, C,-CQ linear eller forgrenet alkyl eller C,-C„ iinemr eller forgrenet oxyalkyl, og/eller hvori to af R,y-R.,;; banner en iineasr eller

forgrenet kondenseret aikylen- eller aikylendiossyring pd to tilstodende atorer af Υ,,,-Ύ,ρ eller et f arsscert isk aceeptabelt sa.lt, ester, hydrat og/eller solvat dera.td

2. Forbindelse ifolge krav 1, hvori X :::

hvori. hver af gruppen bestaende af R,-by nafhasngigt er valgt fra. grappea bestaende af H, F, Cl, 5r, 1, CN, CF,, og C.-Ct linear eller forgrenet alkyd.,. og R.ybg, uafhasngrgt er valgt fra gruppen bestaende af H, Ff Cl, Br, I, CF, CF.., og C,-Cg linear eller forgrenet alkyl, og/eller hvori to af groppen bestaende af R.„-Rr, danner en linear eller forgrenet. kondenseret aikylen- eller alkylendioxyrrng pa to tilstodende atomer,

3. Forbindelse rfolge krav 1 eller 2, hvori R,.; er n og R?c. er methyl.

4. Forbindelse rfolge ettvert at kravene 1-3, hvori iminosukkerdelen har L-ldo konfiguration IX:

5. Forbindelse ifolge ethvert af kravene 1-3, hvori iminosukkerdelen har D-giuco konfIgoration XI:

6. Forbindelse ifolge ethvert af kravene 1-5, der er valgt fra grappen bestaende af

7, Farmaceut1sk sammensartning omfattende en forbfndefse ifolge ethvert af kravene 1-6 og et farmacentisk accepkabeit excipiens,

6, Forbindelse ifolge eknvert af kravene 1-6 til anvendelse 1 en fremgangsmade til behandiing af den menneskeiige eller animalske krop ved tempi .

9, Forbindelse ifolge ethvert af kravene 1-6 til anvendelse 1 en fremgangsmade til behandiing af en sygdom, der involverer uregeimmssige niveauer af glyeosylceramid og/eller hojere glycospningolipider.

10, Forbindelse til anvendelse ifolge krav 9, nvori sygdommen, der involverer uregelmaessige niveauer af glyeosylceramid og/eller hojere glycosphingolipider, er en lysosomal iagringsforstyrrelse, sasom Gaucher-sygdom, Fabry-sygdom, Tay-Saohs-sygdom, Sandhorf-sygdom, GM1 gangiiosidose, sialidosis, Niemann-Pick sygdom type C og AMRF eller et symptom pa en af de sygdomme, der kollektivt klassificeres

som meiabcG.rsk syndrom, sasom. fedme, insolinresistens, hyper lipidami f hypercholesterolsemi, polycystisk nyresygdom, type i± diabetes og kronisk inf lamm.at ion eller en neurodenegerativ lidelse, sasom Parkinsons sygdom eller Lewy-body demons eller ateroskierose,

11, Anvendelse af en forbindelse ifolge ethvert af kravene 1-6 til inhrberrng af glycosyiceramid.-syntase (GCS) og/eller neutral glucosylceramidase (GBA2) in vibro,

12, Fremgangsmade til fremstilling af en forbindelse ifolge ethvert af kravene 1-6, omfattende aikylering- af D-gduoo offer L-ldo deoxynojirimycin med et aikylnalogenid red snrukLur hvor 1

» Z bromid, iodid, mesylat, tosylat eller triflat.

13, Fremgangsmdde til fremstifIrng ar en forbindelse ifolge ethvert af kravene 1-6, omfattende aikylering af D-giuco eller L-idodeoxynojirimycin med et aikylhalogenid med struktur

hvori » Z mesylat, tosylat, triflat eller halogenid, fortrinsvis Br eller 1 ·» hver af Pty-lb. uafhmngfgt er valgt blandt n, F, be eller Et; • R,, og R,„ oafhaangrgt er valgt fra gruppen bestaende af H, F, CF, og C/-C, lineasr eller forgrenet alkyl; • T e r

hvor' i ° Υ,-ΥΙ oafhmngigt er valgt fra groppen af C og N-atomer, forodsat at ikke mere end to af Y,-Ys er et N-atom, og forodsat at hvrs et eller to af Y,-Yc er et N-atom, mangier R-groppen bondet tri dette N-atom; c Y£-Y:; oafhmngigt er valgt fra groppen af C-, S-, N- og 0- atomer og omfatter mindst et af et S-, N- eller O-atom, forodsat at Y6-Y, omfatter hojst et S-atom., hojst et 11-atom og/eller hojst et O-atom, og forodsat at hvis et af Υ,-Υ/ er et S- eller O-atom, mangier R-groppen bondet til ethvert S-, N- og/eller O-atom, og forodsat at hvis rngen af Yl-Y, er et S- eller O-atom, er R-groppen bondet til et hvilket som heist N-atom valgt fra groppen bestaende af R, C/-C3 lineasr eller forgrenet alkyl, IV og V, og forodsat at 0 og S-atomer ikke samtidig er til stede; ° et af p-Fy er et halogenid, fortrinsvis bromid eller rodid, eller et mesylat, tosyfat eller triflat, og de resterende af R.,-R„ oafha;ngigt er valgt fra groppen bestaende af H, F, Cl, Br, 1, CN, Cff, C/-Cg linemr eller forgrenet alkyl og C.-Ct linemr eller forgrenet oxyalkyl; og efterfolgende omfattende en koblingsreaktion med en boronsyre eller ester fra groppen besthende af

hvori ° Υ,,..-Y.,, uaihcengigt er valgt fra grappen af C- og M-atoser, forudsat art rkke mere end to af 1,.-71, er et Ltatom, og· forudsat at hvis et eller to af Y,,-Y,, er et N-atom, mangier R-gruppen tundet tri dette N-atom; 0 Y,p-'Y,, nafhangigt er valgt fra grappen af C-, S-, N- eg O-atomer, og Y.,t, er valgt fra grappen bestben.de af et Chatom og et S-atom, foradsat at Y,,-Y,c, omfatter hojst et S-atom, hojst et N-atom og/efier hojst et O-atom, foradsat at hvis et af Y,5-Y.,, er et S- eller 0-ato.m., maagler grappea tandet til ethvert S- -, N og/eller 0-atom, og forudsat at hvis iagen af Υ,,-ΥΙ, er et S- eller G-atom, er grappea tuadet til et hvriket som heist N-atom valgt fra grappen bestaende af H eller C/-Ct, lineoer elder forgrenet alkyl, og foradsat at 0 og S-atomer ikke samtidig er tri stede; 0 R.,,'-R,,. aa.fnmn.gigt er valgt fra grappea bestaende af H, F, Cd., Br, I, CN, CF,, C,-C,, linear eller forgrenet alkyl eller C,-C„ linear eller forgrenet oxyalkyl, og/eller nvori to af R,„-R,;. banner en linear eller forgrenet fasioneret alkylen- eller alkyiendioxyring pa to tilstodeade atomer af Y, 0 R,„ er valgt fra grappen bestaende af a, linear eller forgrenet alkyl. og ea aromatisk gruppe ifolge dea generelle straktar IV eller V,