DK175759B1 - Topisk antimikrobielt farmaceutisk præparat - Google Patents

Description

I DK 175759 B1

Den foreliggende opfindelse angår generelt topiske farmaceutiske præprater« og nærmere angivet angår opfindelsen primært vandige opløsninger« der udviser enestående antimikrobielle egenskaber.

5 Anvendelsen af antimikrobielle midler spiller en vigtig rolle i den nugældende medicinske terapi. Dette gælder navnlig indenfor dermatologi« hvor det mest effektive behandlingsforløb for hud, slimhinder, hårlæsioner eller infektioner ofte indbefatter anvendelse af 10 et topisk antimikrobielt middel. Den foreliggende opfindelse omfatter topiske præparater og fremgangsmåder, som har enestående virkning mod et bredt spektrum af mikrober med fortrinlig hastighed.

Forskellige carboxylsyrer vides at være gode an-15 timikrobielle midler. Når disse sure opløsninger påføres direkte på et menneskes eller dyrs hud, kan de imidlertid forstyrre sårheling eller forårsage irritation, inflammation eller lignende. Disse opløsninger kan desuden have dårlige opløselighedsegenskaber i 20 vand, hvilket på sin side begrænser effektiviteten af vandige opløsninger, hvori disse stoffer anvendes.

Det er også almindeligt anerkendt, at der for nærværende er et behov for et mildt antimikrobielt middel, som uden risiko kan påføres på hud og slimhinder, 25 såsom et dyrs patter, Ører og Øjne, og som vil være i det væsentlige uskadeligt for det område, hvorpå det er påført, men som vil eliminere, standse eller i væsentlig grad formindske væksten af bakterier, fungi, skimmelsvampe og lignende. Den foreliggende opfindelse op-30 fylder dette behov.

Det er beskrevet, at flere forskellige carboxylsyrer er alment nyttige til undertrykkelse af fungi, bakterier, skimmelsvampe og lignende vækst. I US-pa-tentskrift nr. 4.406.884 i navnet Fawzi er der beskre-35 vet et topisk antimikrobielt præparat i form af en vandig gel eller lotion. Dette præparat indeholder C5-C12”

I DK 175759 B1 I

I 2 I

I fedtsyrer og har en pH-værdi på højst ca. 5. I US-pa- I

I tentskrift nr· 4.343.798 i navnet Fawzi er der beskre- I

I vet et topisk antimikrobielt antiinflammatorisk præpa- I

I rat, som har en pH-vsrdi på mindre end ca. 5 og inde- I

I 5 holder Cs-C^^e^tsyrer sammen med en corticosteroid- I

I komponent. I US-patentskrift nr. 4.489.097 i navnet I

I Stone er der beskrevet tilsætning af antifungale/anti- I

I bakterielle materialer til sterile præparater. Det.be- I

skrevne antifungale/antibakterielle materiale er et an- I

I 10 timikrobielt C^Cg-carboxylatholdigt middel med en pH- I

I værdi på ca. 6,0 eller derunder. I US-patentskrift nr. I

4.410.442 i navnet Lucas et al. er der beskrevet op- I

losninger til anvendelse til hydrofile bløde kontakt- I

I linser, hvilke opløsninger indeholder C5-Ci2~*edtsyrer» I

B 15 specielt octansyre. I US-patentskrift nr. 4.392.848 i I

B navnet Lucas et al. er der beskrevet et kateter med et I

B væskereservoir med et antimikrobielt middel, der flyder I

B gennem kateterets lumen. Det beskrevne antimikrobielle I

B middel er en ligekædet carboxylsyre eller carboxylsyre- I

B 20 salt med en C^Cg-kæde. I US-patentskrift nr. 4.430.381 I

B i navnet Harvey et al. er der beskrevet en fremgangsmå- I

B de til at bibringé et materiale antimikrobielle egen- I

B skaber, idet det antimikrobielle middel er et C3-C12- I

B alkan-, -alken- eller -alkyn-monocarboxylat. I US-pa- I

B 25 tentskrifterne nr. 4.343.788 og 4.479.795, begge i nav- I

B net Mustacich et al., er der beskrevet medicinske poly- I

mere, som sørger for diffusion af visse carboxylathol- I

H dige antimikrobielle midler. I US-patentskrift nr. I

4.002.775 i navnet Kabara er der beskrevet et mikro- I

30 bicidt præparat af fødevarekvalitet med en monoester af I

en alifatisk Ci2”fedtsyre som dets primære mikrobicid. I

I US-patentskrift nr. 1.772.975 i navnet Weiland er der I

H beskrevet anvendelse af mælkesyre, eddikesyre eller I

H kombinationer heraf som antiseptiske midler ved korrekt I

35 indstillede pH-niveauer. I US-patentskrift nr. I

H 2.154.449 i navnet Hoffman et al. er der beskrevet an- I

DK 175759 B1 3 vendelse af alifatiske C3-Ci2“Carbo*ylsYrer og deres salte som ekimmelevampeinhibitorer i levnedsmidler. I US-patentskrift nr. 2.190.714 i navnet Hoffman et al. er der beskrevet tilsætning afen C3-Ci2-carboxylsyre 5 til hæmning af mikrobe vækst i andre fødevarer end margarine og surdejsbrød. I US-patentskrift nr. 3.404.987 i navnet Kooistra et al. er der beskrevet et antimikro-bielt middel« der indeholder fortærbart mineralsalt og fortærbar syre som konserverende stoffer« navnlig pro-10 pionsyre. I US-patentskrift nr. 2.466.663 i navnet Ruse et al. er der beskrevet anvendelse af en topisk eller intravenøs caprylsyreopløsning til bekæmpelse af myco-tieke infektioner eller vækster. I US-patentskrift nr. 2.729,586 i navnet Peck er der beskrevet et terapeutisk 15 præparat, der indeholder mindst ét salt af en C3-C11-monocarboxylsyre og vandopløseligt chlorophyl.

I andet litteraturmateriale er der også beskrevet anvendelse af fedtsyrer til undertrykkelse af fungi, bakterier, skimmelsvampe og lignende. I Kabara, 20 J., Medium-chain Fatty Acids and Esters as Antimicrobial Agents, Cosmetic and Drug Preservation, side 275-304, 1984, er der beskrevet anvendelse af mættede og umættede Cg-C22“fedtsyrer som antimikrobielle midler.

I Kabara, J., Toxicological, Bactericidal and Fungi-25 cidal Properties of Fatty Acids and Some Derivatives,

The Journal of the American Oil Chemists* Society, vol.

56, nr. 11, side 760A-767A (1979), er der beskrevet anvendelse af fedtsyrer på hud og øjne hos mennesker og dyr. Visse fedtsyrer viste sig at være irriterende for 30 hud og øjne. I Kabara, J., Inhibition, of Staphylococcus Aureus In a Model Agar-Meat System By Monolaurin: A

Research Note, Journal of Food Safety, vol. 6, side 197-201 (1984), er der beskrevet anvendelse af roono- laurin som fødevarekonserveringsmiddel til bekæmpelse 35 af mikroorganismer. I Kabara, J., Antimicrobial Agents Derives from Fatty Acids, JAOCS, vol. 61, nr. 2, side __

I DK 175759 B1 I

i 4 I

397-403 (1984) er der beskrevet anvendelse af mættede I

I og umættede fedtsyrer som antimikrobielle midler. 1 I

I Kabara, J., GRAS Antimicrobial Agents for Cosmetic I

I Products, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Η

I 5 vol. 31, side 1-10 (1980), er det beskrevet, at en sam- I

I mensætning af monolaurin, en phenol, en di-tert-butyl- I

I anisol og et chelateringsmiddel, såsom ethylendiamin- I

I tetraeddikesyre, er nyttig til ødelæggelse af grampo- I

I sitive og gramnegative bakterier. I Schemmel, R., I

I 10 Lynch, P., Krohn, K., og Kabara, J., Monolaurin as an I

I Anticaries Agent, er der beskrevet anvendelse af gly- I

I cerol-monolaurin til hæmning af udviklingen af glat-

I overflade-caries hos rotter podet med Streptococcus- I

I mutanter. I Kabara, Jr., Ohkawa, M., Ikekawa, T., Ka- I

15 tori, T. og Mishikawa, Y., Examination on Antitumor, I

I Immunological and Plant-Growth Inhibitory Effects of

Monoglycerides of Caprylic, Capric,and Laurie Acids and I

I Related Compounds, Pharmacological Effects of Lipids,

I vol. II, side 263-272 (1985), er der beskrevet anven- I

20 delse af monoglyceriderne af caprylsyre, caprinsyre og I

laurinsyre til regulering af antitumor-, immunologisk Η

og plantevækst-virkning. I Li, C., og Kabara, J., I

I Effects of Lauricidin on Fomes Annosus and Phellinus I

I Weirii, AOCS Monograph nr. 5, side 45-47 (1978), er der I

25 beskrevet anvendelse af monolaurin til bekæmpelse af I

rodrådsvampe i nåletræsskove. I Kenney, D., Cosmetic I

Formulas Preserved With Food-Grade Chemicals, Cosmetics I

I and Toiletries, del 1, vol. 97, side 71-76 (1982), og I

Kabara, J. og Wernette, C., Cosmetic Formulas Preserved I

I 30 with Food-Grade Chemicals, Cosmetics and Toiletries, I

I del II, vol 97, side 77-84 (1982), er der beskrevet an- I

vendelse af monoglycerid-emulgeringsmiddel, phenoler af I

fødevarekvalitet og et chelateringsmiddel til koneer- I

vering af kosmetiske midler. I Kabara, J., A New Pre- I

35 servative System For Food, Journal of Food Safety, vol. I

I 4, side 13-25 (1982), er der beskrevet anvendelse af I

DK 175759 B1 5 monolaurin, en phenolforbindelse af fødevarekvalitet og et chelateringsmiddel som et antimikrobielt middel til konservering af fødevarer. I Branan, λ. og Davison, P. Antimicrobials in Foods, Marcel Dekker, New York 5 1983, side 109-140, er der beskrevet anvendelse af mæt tede og umættede fedtsyrer og estere heraf som antimi-krobielle midler og anvendelse af disse forbindelser til fødevarekonservering. I Kabara, J., Fatty Acids and Derivatives as Antimicrobial Agents - A Review, AOCS 10 Monograph nr. 5, side 1-14 (1978), er der beskrevet anvendelse af mættede og umættede fedtsyrer og estere heraf som antimikrobielle midler og anvendelse af disse forbindelser til gennemtrængning af mikroorganismers cellemembraner til dræbning af mikroorganismerne.

15 Der er også beskrevet mange fremgangsmåder til ethoxy lering. I Nonionic Surfactants, Schick, M.J.,

Marcel Dekken, Inc., New York (1966). og Dilian, K., Effects of the Ethylene Oxide Distribution on Nonionic Surfactant Properties, JAOCS, vol. 62, nr. 7, side 20 1144-1151 (1985), er der beskrevet ethoxylering af primære alkoholer til fremstilling af nonioniske overfladeaktive midler.

Den ovenstående redegørelse afspejler klart det mangetydige teknikkens stade med hensyn til egnetheden 25 og udvælgelsen af fedtsyrebaserede materialer som anti-mikrobielle midler, navnlig til topisk anvendelse eller på konserveringsområdet. De beskrevne materialer varierer i vidtgående grad med hensyn til deres effektivitet og har en endog mere vidtgående forskellighed med hen-30 syn til bivirkninger, navnlig når de anvendes i veterinære topiske materialer under ugunstige eller belastede betingelser. (Udtrykkene glyceryl og glycerol anvendes med samme betydning heri vinder beskrivelsen af fedtsy-reestere).

35 Den foreliggende opfindelse angår konserverende farmaceutiske præparater og fremgangsmåder, navnlig så-

I DK 175759 B1 I

I 6 I

I danne præparater, der er nyttige, når de påføres to- H

I pisk, og/eller sådanne, der udviser god lagerstabili- H

I tet. Den foreliggende opfindelse er baseret på den er- I

I kendelse, at den totale antimikrobielle effektivitet og I

I 5 farmaceutiske acceptabilitet af visse glycerol-fedtsy- I

I reestere kan forøges dramatisk ved enten (1) addering I

I af visse ethergrupper, navnlig ethoxy- og propoxyenhe- I

I der, eller (2) ved anvendelse i kombination med udvalg- I

I te fedtsyrematerialer, eller (3) ved en kombination af I

I 10 (1) og (2). Sådanne modificerede glycerol-fedtsyrees- I

I termaterialer bevarer og udviser et forbedret totalt

I spektrum og en forbedret virkningshastighed, samtidig I

I med at de giver færre eller (med hensyn til alvorlig- I

I hed) formindskede bivirkninger. Et sådant materiale er I

I 15 især nyttigt, sammenlignet med det umodificerede mate- H

I riale, ved at det giver meget mindre irritation på på-

I føringsstedet. I

I Den foreliggende opfindelse er endvidere baseret I

I på den erkendelse, at virkningsspektret og virknings- I

I 20 hastigheden for både modificerede og umodificerede I

I fedtsyreestere kan forbedres signifikant, når de anven- I

des i en tertiær blanding eller i kombination med en I

I blanding af to eller flere Cg-Cie-fedtsyrer, fortrins- I

vis Cg-Ci2”fedtsyrer. Alle disse materialer anvendes på I

H 25 deres side i kombination med en topisk bærer, sådanne I

I materialer giver effektiv topisk antimikrobiel virkning I

og er følgelig nyttige til behandling og forebyggelse I

I af tilstande, som fremkaldes eller forværres af mikro- I

bielle organismer (herunder virus) på hud og slimhinder I

30 eller på anden måde står i forbindelse med mikrober. I

Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse I

udviser desuden usædvanlige konserverende egenskaber. I

Udover at konservere det endelige præparat og stabili- I

sere materialet til forøgelse af effektiviteten i koldt I

35 klima og under kolde betigelser, udviser de omhandlede I

præparater fremragende konserverende egenskaber, når de I

DK 175759 B1 7 tilsættes primært som et konserveringsmiddel til levnedsmidler, kosmetiske præparater og farmaceutiske præparater (topiske, parenterale, intramuskulære og intravenøse). Der er redegjort nærmere for konserveringsan-5 vendelserne i den samtidig verserende US-patentansØg-ning med benævnelsen "Antimicrobial Preservative Compositions and Methods", serienummer 859.155, indleveret på samme dag som prioritetsansøgningen for den foreliggende ansøgning, og inkorporeret heri i kraft af hen-10 visningen dertil.

Sådanne præparater er- f.eks. nyttige til veterinære anvendelser som et dyppepræparat til patter, som et øjenmedikament og som et øremedikament, idet man påfører en sikker og effektiv mængde af de ovenfor be-15 skrevne præparater på et dyr, der har behov for en sådan behandling, på det område, der skal behandles, en eller flere gange dagligt.

Det er velkendt, at ethoxylering eller propoxy-lering af et antimikrobielt middel almindeligvis gør 20 midlet biologisk inaktivt, eller at aktiviteten i det mindste er væsentligt nedsat. Se Nonionic Surfactants,

Martin J. Schick, Marcel Dekker, Xnc., New York, New York, kapitel 28, side 958-960.

Det har uventet vist sig, at addering af et 25 udvalgt antal ethoxy- eller propoxyenheder til en gly-ceryl-fedtsyreester giver et antimikrobielt middel med god virkning og formindskede bivirkninger. Det har endvidere vist sig, at de dannede ethoxy later med snævert fordelingsområde har bedre overfladeaktive egenskaber 30 end addukterne med bredt fordelingsområde. Ethoxylater-ne med snævert fordelingsområde synes desuden at virke hurtigere og at have en bedre rensevirkning end addukterne med bredt fordelingsområde. Denne hurtigere germicide virkning og rensevirkning korrelerer desuden 35 ikke med, hvad der forventes af nonioniske ethoxy later. Nonioniske ethoxylater, såsom TWEEN®80 og SPAN®20, er almindeligvis germicidt inaktive. Uden at det er me-

I DK 175759 B1 I

I I

I ningen at binde sig til en bestemt teori, synes det, I

I at reguleret ethoxylering eller propoxylering forøger I

I mængden af disponible hydroxylgrupper ved ringspalt- I

I ning under gendannelse af hydroxylgruppen. Denne reak- I

I 5 tion er en additionsreaktion uden ende. Der er rede- I

I gjort nærmere for denne ethoxylering i Dilian, K., I

I Effects of the Ethylene Oxide Distribution of Nonionic I

I Surfactant Properties, JAOCS, vol. 62, side 1144-1151, I

I 1985, der skal betragtes som inkorporeret heri i kraft I

I 10 af henvisningen dertil. H

I De glyceryl-fedtsyreestere, der skal ethoxyleres

I eller propoxyleree til anvendelse i præparaterne og ved H

I fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse, H

I udvælges fortrinsvis fra gruppen bestående af polyva- I

15 lente alkoholer, polyglyceroler, sucrose, glucose, sor- I

I bitol, propylendiol og glyceryl-fedtsyreestere med fra I

I ca. 6 til ca. 21 carbonatomer. Sådanne foretrukne for- I

I bindeiser indbefatter monocaprylin, monocaprin, mono- H

laurin, monoroyristin, monopalmitolein, ot-monopalmitin, I

20 monostearin, monoolein, 1-monolinolein, 1-monolinolenin I

I og blandinger heraf. Endnu mere foretrukket er monoca- I

I prylin, monocaprin, monolaurin, monomyristin, monopal-

I mitolein, monoolein, monoicosenin og monoerucin og I

I blandinger heraf. De mest foretrukne forbindelser ind- H

25 befatter monocaprylin, monocaprin og monolaurin og I

blandinger heraf. Monolaurin er den allermest foretruk- I

ne i betragtning af pris, tilgængelighed og virkning. I

Glyceryl-fedtsyreesterne ethoxyleres eller prop- I

I oxyleres ved hjælp af sædvanlige ethoxylerings- eller I

H 30 propoxyleringsforbindelser og -metoder. Forbindelserne I

H udvælges fortrinsvis fra gruppen bestående af ethylen- I

I oxid, propylenoxid og blandinger heraf, og lignende I

I ringforbindelser, der giver et materiale, som er effek- I

I tivt. Mest foretrukket udvælges ethoxyleringsforbinde1- I

35 sen fra gruppen bestående af ethylenoxid, propylenoxid I

og blandinger heraf. I

DK 175759 B1 9

Glyceryl-fedtsyreesterne ethoxyleree eller propoxy leres under kontrollerede betingelser, fortrinsvis indenfor et snævert område efter sædvanlige fremgangsmåder, såsom de, der er beskrevet i Dillan-artiklen, 5 der yderligere skal betragtes som inkorporeret heri i kraft af henvisningen dertil. Glyceryl-fedtsyreesterne ethoxyleres eller propoxyleres ved hjælp af en passende mængde ethoxylat- eller propoxylatforbindelse. Ifølge en foretrukken udførelsesform omsættes ethoxylerings-10 eller propoxylerings forbinde Isen i en mængde fra ca.

0,25 til ca. 25 mol, mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 20 mol, mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 3,0 mol, og endnu mere foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 1,0 mol ethoxylat eller propoxylat pr. mol glycerylester.

15 De fremkomne produkter, der er nyttige i præparaterne og ved fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse, indeholder således almindeligvis mindst ca. 1 mol ethoxylat eller propoxylat pr. 4 mol glycerylester, eller der er med andre ord mindst ca. 1/4, og fortrinsvis 20 mindst ca. 1/2, enten enhed eller molekyldel pr. glyce-ryl-fedtsyreesterenhed eller -molekyle. Dette kan endvidere udtrykkes ved, at nyttige ethoxylerede glyceryl-fedtsyreestere ifølge den foreliggende opfindelse er estere, hvori mindst 1/4, og fortrinsvis mindst halvde-25 len af den totale glycerylester er blevet..forenet med mindst én ethoxy- eller propoxy-molekyldel.

Det ved reaktion af glyceryl-fedtsyreesteren og ethoxylerings- eller propoxyleringsforbindelsen dannede addukt optræder almindeligvis som beskrevet i teknik-30 ken. Det skal imidlertid bemærkes, at reaktionsprodukterne er komplekse og kan dannes ved andre indenfor den kemiske teknik velkendte konventionelle fremgangsmåder.

F.eks. kan glyceroldelen og fedtsyredelen ethoxyleres eller propoxyleres hver for sig, før man fremstiller 35 den endelige ester.

Ved ethoxyleringen eller propoxyleringen adderes mindst 1/4, 1/2 eller flere ethoxy- eller propoxy-

I DK 175759 B1 I

I 10 I

I enheder til glyceryl-fedtsyreesteren. Ved ethoxylerin- I

I gen adderes der fortrinsvis ca. 0,5 til 6, mere fore- I

I trukket 0,5 til 3 og endnu mere foretrukket 0,5 til 1 I

I ethoxy- eller propoxyenheder pr. endelig enhed af gly- I

I 5 ceryl-fedtsyreester. Dette svarer generelt til fra ca. '1

I 0,5 til ca. 6 mol ethoxy- eller propoxyforbindelse pr. I

I mol glyceryl-fedtsyreester. I

I I de farmaceutiske præparater ifølge den fore- I

I liggende opfindelse anvendes der en sikker og effektiv I

I 10 mængde af ethoxy/propoxy-modificeret glycerylesterad- I

I dukt i kombination med en egnet farmaceutisk acceptabel I

I topisk bærer. I sådanne præparater anvendes der for- I

I trinsvie ca. 0,025 til ca. 20 vægt%, mere foretrukket I

I ca. 0,1 til ca. 10 vægt% og endnu mere foretrukket ca. I

I 15 1 til ca. 5 vægt% af esteren, beregnet på bæreren eller I

I det endelige præparat. I

I Som det er omtalt ovenfor, er det yderligere I

blevet konstateret, at en kombination af en glyceryl- I

I fedtsyreesterforbindelse (enten ethoxyleret/propoxyle- I

I 20 ret eller ikke-ethoxyleret/propoxyleret) i en blanding I

I med mindst én og fortrinsvis to eller flere syrer ud- I

valgt fra gruppen bestående af Cg-Ciø-fedtsyrer også I

udviser bemærkelsesværdig effektivitet. Andre polyoler, I

I såsom polyglyceryl, sucrose, glucose, sorbitol og lig- I

I 25 nende sukker estere, har også vist sig at virke til- I

I fredsstillende, når de anvendes i stedet for glyceryl- I

fedtsyreesteren. De nyttige glyceryl-fedtsyreestere I

I indbefatter dem, der er valgt fra grupperne bestående I

I af glyceryl-fedtsyreestere med 6 til 21 carbonatomer og I

30 fedtsyrer med 6 til 18 carbonatomer. De foretrukne gly- I

ceryl-fedtsyréesterforbindelser indbefatter monocapry- I

lin, monocaprin, monolaurin, monomyristin, monopalmi- I

I tolein, α-monoplamitin, monostearin, monoolein, 1-mono- I

linolein, 1-monolinolenin og blandinger heraf. Endnu I

35 mere foretrukne forbindelser indbefatter monocaprylin, I

monocaprin, monolaurin, monomyristin, monopalmitolein, I

DK 175759 B1 11 roonoolein, monoicosenoin og monoerucln 09 blandinger heraf. De mest foretrukne forbindelser Indbefatter rao-nocaprylin, monocaprin og monolaurin og blandinger heraf. Disse materialer kan også modificeres ved addering 5 af en eller flere ethoxy/propoxy-ehheder som beskrevet heri« før de anvendes i kombinationen. De ifølge opfindelsen nyttige tertiære blandinger omfatter en glyce-ryl-fedtsyreester (der eventuelt kan være ethoxyleret/ propoxyleret som beskrevet heri), en første fedtsyre-10 forbindelse, og en anden fedtsyreforbindelse. Den foretrukne første og anden fedtsyreforbindelse til anvendelse i sådanne tertiære blandinger eller kombinationer er ligekædede materialer og indbefatter, uden at det skal betragtes som begrænsende, capronsyre, heptansyre, 15 caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre, undecansyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, heptadecansyre og eterarinsyre. De mest foretrukne materialer indbefatter capronsyre, heptansyre, caprylsyre, caprinsyre, undecansyre og laurinsyre. I høj grad foretrukne mate-20 rialer indbefatter heptansyre, caprylsyre og caprinsyre.

Glyceryl-fedtsyreeeterne, den første fedtsyre og den anden fedtsyre sættes til en farmaceutisk acceptabel topisk bærer i sikre og effektive mængder. Ifølge 25 en foretrukken udførelsesform er de til stede i et vægt:vægt-forhold mellem ester og totale fedtsyreforbindelser på fra ca. 1:10 til ca. 10:1, mere foretrukket fra ca. 1:10 til 1:1 og endnu mere foretrukket fra ca. 1:10 til ca. 1:5, idet glycerylesteren er til stede 30 i en mængde på fra ca. 0,5 til ca. 5,0%, mere foretrukket ca. 0,1 til ca. 2,0% og endnu mere foretrukket ca.

0,5 til ca. 1,0%, beregnet på det endelige præparat.

Glyceryl-fedtsyreesterne kan ethoxyleres eller propoxyleres under kontrollerede betingelser efter sæd-35 vanlige fremgangsmåder, såsom beskrevet ovenfor, til anvendelse i kombinationen eller blandingen.

----- —1

I DK 175759 B1 I

I I

I Præparaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles H I og anvendes i vilkårlig egnet form, men fremstilles H I fortrinsvis i former, der, uden at det skal betragtes H I som begrænsende, omfatter vandige opløsninger, lotio- H

S ner, balsamer, geler, salver, boli, suppositorier og H I lignende. Følgelig kan der i præparatet og ved frem- H I gangsmåderne yderligere anvendes konventionelle forli- H I gelige farmaceutisk acceptable bærematerialer, der er H I nyttige til sådanne anvendelser. Det er ønskeligt, at H I 10 den udvalgte bærer er i stand til coopløsning eller H I suspendering af de i præparatet anvendte materialer. H I Bærematerialer, der er egnede til anvendelse i det om- H I bandlede præparat, indbefatter derfor dem, der er vel- H

kendte til anvendelse i kosmetik- og lægemiddelindu- I I 15 strien som basis for salver, lotioner, cremer, aeroso- I I ler, suppositorier, geler og lignende. En foretrukken I

bærer omfatter almindeligvis alkoholer, chelaterings- I I midler, overfladeaktive midler, parabener og vand. I De alkoholer, der er nyttige i præparaterne og I I 20 ved fremgangsmåderne ifølge opfindelsen kan udvælges I I fra gruppen bestående af propylenglycol, phenoxyetha- H

nol, methanol, ethanol, isopropylalkohol og blandinger I I heraf. Ifølge en foretrukken udførelsesform vælges de I I fra gruppen propylenglycol, phenoxyethanol og blandin- I I 25 ger heraf, og endnu mere foretrukket er en blanding af H I propylenglycol og phenoxyethanol. I Overfladeaktive midler, der er nyttige i præpa- I I raterne og ved fremgangsmåderne ifølge opfindelsen,ind- I I befatter dem, der er valgt fra gruppen bestående af H I 30 sarcosinater, Pluronic®F68, natriumlaurylsulfat, sor- I

bitanmonolaurat, lauryldimethylaminoxid, laurinsyre-di- H I ethanolamid, PEG-estere (polyethylenglycol-dilaurat), H I kokosnød-hydroxyethyl-imidazolin, natriumsulfosuccinat- I I ester af laurinsyre-MEA, natriumsulfosuccinatester af H I 35 ethoxyleret laurylalkohol, laurinsyre-monoethanolamid,, I I bie-(2-hydroxyethyl)-kokosaminoxid*IPA, bis-(2-hydroxy- I

DK 175759 B1 13 ethyl)-talgaminoxid*IPA, dime thylkokosaminoxid*IPA, di-methylkokosaminoxid, (negative inhibitorer), polyoxy-propylenbaser, kokosnØddefedtsyre-2-sulfoester-natrium-salt, N-kokosnøddeolieacyl-N-methyltaurin-natriumealt, 5 lauroylsarcoein, 30% natriumlauzylearcosinat, natrium-lauroylaarcoeinat, rayristoylsareosin, oleoylearcosin, stearoylsarcoein, polyoxyethylen-21-stearylether (0,1% BHA og 0,005% citronsyre som konserveringsmidler), lau-roanqphoglycinat, lauroamphocarboxyglycinat, lauroampho-10 carboxypropinat, lauroamphocarboxyglycinat-sul fanat, natriumlaurylsulfat (66% lauryl, 27% nyristyl, 71% cetyl)» polyoxyethylensorbitanmonooleat, og blandinger heraf. Ifølge en foretrukken udføre Ises form er de sar-cosinater, aminoxider, Pluronic (E) F68, natriumlauryl-15 sulfat, og blandinger heraf, og mere foretrukket er de Pluronic ® F68, natriumlaurylsulfat, aminoxider, og blandinger heraf.

Chelateringsraidler, der er nyttige i præparaterne og ved fremgangsmåderne ifølge opfindelsen, indbe-20 fatter dem, der er valgt fra gruppen bestående af EDTA, EDTA (Na)2» EDTA (Na)4, TEA, mælkesyre, citronsyre og blandinger heraf. Ifølge en foretrukken udførelsesform er de mælkesyre, citronsyre, EDTA (Na)2« EDTA (Na)4, TEA og blandinger heraf, og mere foretrukket er de raæl-25 kesyre, EDTA (Na)2« EDTA (Na)4, citronsyre og blandinger heraf, og i høj grad foretrukne er mælkesyre, EDTA-(Na)2, EDTA (Na)4, og blandinger heraf.

Parabener, der er nyttige i præparaterne og ved fremgangsmåderne ifølge opfindelsen, kan udvælges fra 30 gruppen bestående af methyl- og propylparabener. Disse kan have raethylet alene eller være i kombination med en propylparaben, eller 4-methyl og 1-propyl, og blandinger heraf (og ester).

Vand g.s. kan udgøre resten af bæreren og er 35 valgt fra gruppen bestående af sterilt vand, sterile-ret vand, deioniseret vand, ledningsvand og brøndvand.

I DK 175759 B1 I

I 14 I

I Ifølge en foretrukken udførelsesform er det sterilt I

I vand, destilleret vand eller deioniseret vand. Der kan I

I også anvendes emulsioner.

I De ovenfor omtalte alkoholer kan anvendes i prs- I

I 5 paraterne og ved fremgangsmåderne ifølge opfindelsen i I

I vilkårlig egnet koncentration. Ifølge en foretrukken I

I udførelsesform er de til stede i en koncentration på I

I fra ca. 5 til ca. 60%, mere foretrukket fra ca. 10 til

I ca. 30 vægt% og ifølge en i høj foretrukken udførelses- I

I 10 form fra ca. 20 til ca. 25 vsgt%, beregnet som vsgtpro-

I cent pr. volumen opløsning. I

I De ovenfor omtalte overfladeaktive midler kan I

anvendes i præparaterne og ved fremgangsmåderne ifølge I

I opfindelsen i vilkårlig egnet koncentration. Ifølge en I

I 15 foretrukken udførelsesform er de til stede i en koncen- I

tration på fra ca. 0,25 til ca. 10%, mere foretrukket I

fra ca. 2 til ca. 10% og i høj grad foretrukket fra ca. I

I 4 til ca. 8%, beregnet som vægt* pr. volumen opløsning. I

I De ovenfor omtalte parabener kan anvendes i præ- I

I 20 paraterne og ved fremgangsmåderne ifølge opfindelsen i I

I vilkårlig egnet koncentration. Ifølge en foretrukket

I udføre Ises form er de til stede i en koncentration på I

H fra ca. 0,05 til 0,5%, mere foretrukket fra ca. 0,1 til I

I ca. 0,5% og i høj grad foretrukket fra ca. 0,1 til ca. I

25 0,3%, beregnet som vægt% pr. volumen opløsning. I

De ovenfor omtalte chelateringsmidler kan anven- I

des i præparaterne ifølge opfindelsen i vilkårlig egnet I

koncentration. Ifølge en foretrukken udførelsesform er I

de til stede i en koncentration på fra ca. 0,05 til ca. I

30 3%, mere foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 0,5% og i høj I

grad foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 0,2%, beregnet som I

vægt* pr. volumen opløsning. I

I præparaterne ifølge opfindelsen kan der end- I

videre anvendes hjælpekomponenter, som sædvanligvis I

35 findes i farmaceutiske præparater, på den på området I

H almindeligt anvendte måde og i de på området alminde- I

DK 175759 B1 15 ligt anvendte koncentrationer. Præparaterne kan således f.eks. indeholde yderligere, kompatible, farmaceutisk aktive materialer til kombinationsterapi (såsom supplerende antimikrobielle midler, antipruritiske midler, 5 astringerende midler, lokalanaestetika eller antiinflammatoriske midler), eller de kan indeholde materialer, der er nyttige til fysisk formulering af forskellige doseringsformer ifølge opfindelsen, såsom excipi-enser, farvestoffer, vellugtende stoffer, fortykkelses-10 midler, stabilisatorer, hudpenetrationsforbedrende midler, konserveringsmidler eller antioxidanter.

Topiske behandlingskure under udøvelse af den foreliggende opfindelse består i, at man påfører en sikker og effektiv mængde af de heri beskrevne præpara-15 ter direkte på den hud eller slimhinde, der er inficeret eller udsat for at blive inficeret, især, ved veterinær anvendelse, på patterne. Øjnene, øreområderne eller ethvert andet sted, der er særlig modtageligt for mikrobiel kontaminering. Opløsningen kan påføres på det 20 område, der skal behandles, ved påsprøjtning, neddyp-ning, indgnidning, drypning, påhældning, afgnidning fra klæde, eller lignende. Påføringen kan foretages én gang, eller fortrinsvis flere gange dagligt, til forhindring af at bakterier, fungi, skimmelsvampe eller 25 lignende udvikler sig på dyrets hud, patter, ører og Øjne.

Eksempel 1

De følgende formuleringer har vist sig at være 30 aktive mod en væsentlig gruppe organismer. Disse formuleringer har desuden vist sig at være i det væsentlige ikke-irriterende som et øre/øje-præparat.

35 ! i i !

S

I DK 175759 B1 I

i 16 I

I Ethoxyleret glycerol-monolaurin 0,05-1,0% I

I (Monolaurin EO) I

I Caprylsyre/caprinsyre-blanding 0,1-5,0% I

I Parabener 0,0-0,3% I

I 5 Pluronit^ F68 1,0 -10 % I

I Phenoxyethanol 0,0-1,0% I

I EDTA (Na)2 0,05-0,3% I

I Vand 82,4-98,65%

I Glycerol-monolaurin ethoxyleree med ca. 1 mol ethylen- I

10 oxid pr. mol glycerol-monolaurin ved sædvanlige ethoxy- I

I leringsmetoder som beskrevet heri. I

I Eksempel 2 I

I Den følgende koncentratformulering har vist sig I

I 15 at være aktiv mod en selektiv gruppe organismer, spe-

I cielt bovinmastitis-fremkaldende organismer. Koncen- I

I tratformuleringen har desuden vist sig at være ikke-ir-

I riterende, når den påføres som et pattedyppepræparat. I

I Ethoxyleret glycerol-monolaurin 0,05-2,0% I

I 20 Caprylsyre og caprinsyre-blanding 0,5-8,0% I

I Phenoxyethanol 0,0 -2,5% I

I Propylenglycol 10 -30 % I

I Parabener 0,0-1,0% I

I Pluronic®F68 5-13,0% I

25 EDTA (Na>2/nælkesyre 1 - 15% I

I H2O 30 - 80% I

I Monolaurin ethoxyleres med ca. 0,5 til ca. 1,5 mol I

ethylenoxid ved sædvanlige metoder. I

De ovenstående formuleringer (Eksempel 1 og 2) I

30 kan også anvendes i humane eller veterinære behand- I

I lingssystemer, f.eks. til behandling af sygdomme i

I nasalt væv, ophthalmiske sygdomme, fungale hornhinde- I

I infektioner hos heste, lungesygdomme, genitale infek- I

I tioner og otitis externa. Formuleringerne kan anvendes I

I 35 i insekticide eller germicide formuleringer på hud hos I

I mennesker eller dyr og på planter, til katetere, til I

DK 175759 B1 17 æggeskyllevand, til bleer og som trækonserveringsmid-ler. Formuleringerne er også effektive til bekæmpelse af fjerkræmider. Øremider og blodmider.

De ovenstående formuleringer er effektive mod 5 gærsvampe, gramnegative og grampositive organismer og protozoer, og nærmere angivet: albicans, C. pa- rapsilosi8, S. cerevisiae, E. coli, Ps. aeruqinosu, S. epidermis, S. aureus. Bacillus subtilis. Strepto coccus faecalis, Streptococcus pyogenes, Corynebacte-10 rium. Strep mutans, og Trichomonas vaginalis.

Eksempel 3

Den følgende koncentratformulering afprøvedes mod en gærsvamp, en gramnegativ og en grampositiv orga-15 nisme.

Vægt% (Monolaurin EO) 1,0

Ethoxyleret glycerol-monolaurin Capryl- og caprinsyreblanding 1,5 20 Propylenglycol 22

Parabener 0,5

Phenoxyethanol 2,5

Pluronic (DF68 5,0 EDTA (Na)2 2,0 25 dHsO q.S.

Efter at formuleringen var fortyndet i forholdet 1:10 med vand, sattes den fortyndede formulering ind mod E. coli og mod C. parapsilosis organismer. Resultaterne er som følger:

30 E^ COLI

Tid Kolonidannende enheder/ml T0 4,3 x 106 T-2 min- <30 T-10 min. <30 35

I DK 175759 B1 I

I 18 I

I PARAPSILOSIS I

I Tid Kolonidannende enheder/ml I

I T0 1,7 x 10* I

I T-2 min. 2,5 x 103 I

I 5 T-10 min. <30 . I

Formuleringen ifølge eksempel 3 fortyndedes i forholdet I

I 1:20 med vand, og den fortyndede formulering sattes I

I derefter ind mod S. aureus. Resultaterne er som følger: I

I 10 S. AUREUS I

I Tid * Kolonidannende enheder/ml I

I T0 1,6 x 10* I

I T2 min. <5,0 x 101 I

T10-min. <30 I

I 15 I

Den ovennævnte formulering ifølge eksempel 3 I

I fortyndedes i forholdet 1:8 med vand og påfØrtes pro- I

I phylaktisk på en ko's patter to gange om dagen. En ana- I

I lyserende undersøgelse af koens patter gav som resul- I

I 20 tat, at der ikke var væsentlig vækst af mikroorganismer I

på patterne. Den samme behandling udførtes på en ko's I

patter, når den omgivende lufttemperatur var væsentligt

I under 40°F (4,5°C), og der opnåedes i det væsentlige I

samme resultater. Som bekendt ville man normalt finde I

25 væsentlig vækst. I

I 30 I

I 35 I

19 DK 175759 B1 j

Eksempel 4 Formulering 4-1

Vfegt%

Monolaurln 1,0 5 (Monolaurln EO) 1,75

Ethoxyleret glycerol-monolaurin Capryl- og caprlnsyreblanding 5,0

Pluronic ® F-68 13,0 EDTA (Na)2 4,0 10 H20 75,25

Formulering 4-2 VSegt% (Monolaurln EO) 1,75

Ethoxyleret glycerol-monolaurin 15 Capryl- og caprlnsyreblanding 6,0

Pluronic ® F-68 13,0 Mælkesyre (85%) 15,0 H2O 64,25 20 Efter at formuleringerne ifølge Ekerapel 4-1 og 4-2 var fortyndet i forholdet 1:8 med vand, sattes de fortyndede formuleringer ind mod Strep. Agalactial og Staph.

Aureus organismer. Resultaterne viser log reduktionen af organismer efter to minutters udsættelse for den 25 fortyndede formulering. Desuden er der anført log reduktionen for andre på området anvendte opløsninger.

30 35

I DK 175759 B1 I

I 20 I

I Log reduktion af organismer I

I Tid Strep. Staph.

I Agalaetlal Aureus I

I Eksempel 4-1 T=2 min. 3,1 2,7 ' I

I 5 Eksempel 4-2 T=2 min. 4,3 5,1 I

I Tegragon (Kvaternært I

I komplex) T=2 min. 1,0 2,0 I

I "Teat Care" (chlor- I

I hexadin) 7=2 min. 1,7 2,0 I

I 10 "All day" (sorbinsyre) T=2 min· - 1,8 I

I "Quatermate" I

I (2000 lodophor) T=2 min. 2,2 2,4 I

I Eksempel 5 I

15 Den følgende formulering afprøvedes mod de an- I

I førte organismer med de anførte resultater til følge. I

I Formulering 5 I

I Vægt% I

I (Monolaurin EO) 0,15 I

20 Ethoxyleret glycerol-monolaurin I

I Capryl- og caprinsyreblanding 0,30 I

H Parabener 0,05 I

H Dowanol 0,1 I

I Pluronic ® F-68 5,0 I

25 EDTA (Na)2 0,1 I

EDTA (Na)4 0,1 I

d H20 94,2 I

Ps AERUGINOSA I

Tid Kolonidannende enheder/ml I

I 30 To 1,2 x ΙΟ6 I

I T2 <30 I

Tio <30 I

I I

DK 175759 B1 21

E. COLI

Tid Kolonidanoende enheder/ml

Tq 3,0 z 10® T2 <30 5 T10 <30

Eksempel 6

Den følgende formulering afprøvedes mod de anførte organismer med de anførte resultater til følge.

10 Vægt% (Monolaurin EO) 0,15

Ethoxyleret glycerol-monolaurin Capryl- og caprinsyreblanding 0,30

Dowanol 0,10 15 Pluronic £)f-68 5,0 EDTA (Na>2 0,1 EDTA (Na)4 0,1 d H20 94,25

Ps AERUGINOSA

20 Tid Kolonidannende eriheder/ml 1,2 x 10® T2 <30 T10 <30

E. COLI

25 Tid Kolonidannende enheder/ml T0 3,0 x 10® T2 <30 T10 <3° 30 ___ 35

Claims (15)

1. Topisk antimikrobielt farmaceutisk sammensæt- I I ning omfattende: I I (a) en ethoxyleret eller propoxyleret glyceryl- I I 5 fedtsyreester; og I I (b) en farmaceutisk acceptabel bærer. I

2. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensæt- I I ning ifølge krav 1 omfattende: I I (a) en ethoxyleret eller propoxyleret glyceryl- I I 10 fedtsyreester; I I (b) en fedtsyreblanding omfattende I I (i) et første antimikrobielt middel på I I grundlag af en fedtsyre, som er en C6-Cj.8 I I fedtsyre; og I I 15 (ii) et andet antimikrobielt middel på I I grundlag af en fedtsyre, som er en C6-Cie I I fedtsyre, hvori den anden fedtsyre ikke er I I den samme som den første fedtsyre; I I (c) en farmaceutisk acceptabelt bærer. I I 20

3. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensæt- I I ning ifølge krav 2, hvori vægtforholdet af esteren I I til den kombinerede første og anden fedtsyre er 1:10 I I til 10:1. I

4. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensæt- I I 25 ning ifølge krav 2 eller 3, hvori den første fedtsyre I og/eller den anden fedtsyre er en ligekædet fedtsyre, I I der har fra 6 til 12 carbonatomer. I

5. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensæt- I ning ifølge ethvert af kravene 1 til 4, hvori glyce- I I 30 rylesteren omfatter mindst 1 mol ethoxy- eller prop- I oxyenhed pr. 4 mol glycerylester. I DK 175759 B1

6. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensætning ifølge krav 5, hvori 0,5 til 5 mol ethoxy- eller propoxyenhed er til stede pr. mol glycerylester.

7. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensæt-5 ning ifølge ethvert af kravene 1 til 6, hvori glyceryl fedt syreesteren er en monoester.

8. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, hvori monoesteren indeholder 6 til 21 carbonatomer.

9. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensætning ifølge krav, hvor monoesteren er monocaprylin, monocaprin, monolaurin, monomyristin, monopalmito- lein, monoolein, monoicosenoin, monoerucin eller en blanding deraf.

10. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensætning ifølge ethvert af kravene 7 til 9, hvori mo noesteren er til stede i en mængde på 0,025 til 20 vægt% af sammensætningen. i

11. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensæt- 20 ning ifølge ethvert af kravene 1 til 10, i hvilket bæreren omfatter en alkohol, chelerende middel, overfladeaktivt middel, paraben, vand eller en blanding deraf.

12. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensæt-25 ning ifølge krav 11, hvori den farmaceutiske bærer omfatter en alkohol, som er propylenglycol, phen-oxyethanol, methanol, ethanol, isopropylalkohol eller en blanding deraf; et chelerende middel, som er EDTA, Na2 (EDTA), Na4{EDTA), TEA, mælkesyre, citronsyre eller 30 en blanding deraf; et overfladeaktivt middel, som er en sarcosinat, en aminoxid, Pluronic 68, natriumlau-rylsulfat eller en blanding deraf; eller en paraben, som er methylparaben, propylparaben eller en blanding I DK 175759 B1 I I 24 I I deraf. I

13. Topisk antimikrobiel farmaceutisk sammensæt- I I ning ifølge krav 11 eller 12, som omfatter 5 til 60 I I vol% af alkoholen; 0,25 til 10 vægt% af det overf la- I 5 deaktive middel; 0,05 til 5 vægt% af parabenen; 0,05 I til 4 vægt% af det chelerende middel. I

14. Sammensætning ifølge ethvert af kravene 1 I I til 13 til anvendelse som et topisk antimikrobielt I middel. I I 10

15. Anvendelse af en sammensætning ifølge et- I hvert af kravene 1 til 14 i fremstilling af et topisk I I antimikrobielt medikament. I I 11