DK175653B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af præparater, som in situ danner film på legemsvæv - Google Patents

Description

i DK 175653 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af in^situ-filmdannende præparater til topisk behandling af legemsvæv, bakterielle og fungale infektioner.

5 De nævnte filmdannende præparater er effektive bærere med forlænget afgivelse for medicinske og kosmetiske bestanddele, si sådanne lægemidler kan holdes ved og på et behandlingssted på legemsvæv.

Ved topisk behandling af legemsvæv opstår der problemer med at bibeholde be-10 handlingspræparater i kontakt med behandlingsstedet. Problemet opstår, fordi normal bevægelse af behandlingsstedet og det omgivende væv samt afskrabning eller skylning af behandlingsstedet medfører, at de topiske præparater forskydes.

Når det drejer sig om slimhindevæv, anses det for at være praktisk talt umuligt at 15 bibeholde et behandlingspræparat ved behandlingsstedet i mere end nogle få minutter. Slimhindevævene er ubehårede og indledningsvis våde, hvilket har indvirkning på forsøg med klæbende at fastgøre et behandlingspræparat på disse væv.

Anvendelse af topiske anæstetika til smertenedsættelse er kendt. Fx er kommer-20 delt tilgængelige præparater indeholdende benzocain almindeligt anvendt. Disse danner imidlertid ikke sammenhængende film i munden og forskubbes let fra ul-cusstedet af spyt og ved fysisk bevægelse af de omgivende væv. Til anvendelse i mundhulen er der blevet foreslået et intraoralt salvegrundlag, som i det væsentlige består af natriumcarboxymethylcellulose og pektin, sådanne salver anses imidlertid 25 ikke som tilstrækkeligt persistente til at løse det grundliggende problem med at holde et topisk analgetisk middel i kontakt med et ulcus i op til flere timer.

Topisk fastklæbende doseringer til slimhinde-ulcus er også foreslået i form af en tofase-tablet med et perifert klæbelag af hydroxypropylcellulose, hvor lægemidlet 30 bæres i en olieagtig kerne af kakaosmør. Denne indretning klæber til slimhinden på hunde i fra 30 minutter til 6 timer.

Blandinger af hydroxypropylcellulose (HPC) og polyvinylacetat er foreslået som filmdannende bærere til lægemidler, men dette har ikke givet anledning til 35 anvendelse af sådanne systemer til intraoral applikation af topiske lægemidler.

DK 175653 B1 I

Forstøbte hydroxypropylcellulosefilm indeholdende analgetika og antibiotika er H

anekdotisk beskrevet til behandling af leukoplakiasmerter. I

5 Alkylcellulose- og/eller ceiluloseetherforbindelser er blevet anvendt som fortyk- H

ningsmidler eller salvegrundlag til en lang række lægemidler. Fx blev en alkyl- H

cellulose, formodentlig methylcellulose, anvendt som bærer og salvegrundlag for H

det topiske medicinske præparat, der er beskrevet i US 4.381.296. Hydroxy- H

ethylcellulose og/eller hydroxypropylcellulose blev anvendt til dannelse af en gel til H

10 applikation af de topiske acne-præparater ifølge US 4.244.948. Endelig blev en H

vandopløselig film dannet ud fra hydroxypropylcellulose anvendt som bærer for et H

baktericid i et pattevorte-dyppe-præparat ifølge US 4.434.181. H

Det har hidtil været opfattelsen, at smerte forbundet med ulcus på grund af H

15 recidiverende aftøs stomatitis (RAS) temporært kunne (indres ved hjælp af det H

medicinske præparat ifølge US 4.381.296 i en alkohol-methylcellulose-bærer. Det H

har imidlertid i den senere tid vist sig, at en analgetisk hovedvirkning skyldes en H

beskyttende film, som dannes, og som fungerer som barriere mod yderligere H

angreb på ulcus af næringsmidler, spyt, etc. Det er nu også klart, at dannelsen af

20 en barrierefilm skyldes kemisk reaktion mellem de medicinske præparater ifølge H

ovennævnte US 4.381.296 og cellulose-fortykningsmidlet og ikke simpel aflejring H

af selve cellulosematerialet efter fordampning af det alkoholiske opløsningsmiddel. H

Det har nu endvidere vist sig, at cellulosebestanddelen i de kommercielt tilgænge- H

lige geler, som indeholder lægemidlerne ifølge US 4.381.296, faktisk er hydroxy- H

25 propylcellulose og ikke methylcellulose som tidligere antaget. Det har endelig vist H

sig, at mekanismen med filmdannelse er specifik for hydroxypropylcellulose. Nært H

beslægtet alkyl- eller hydroxyalkylsubstitueret cellulose såsom methylcellulose, H

hydroxyethylcellulose og hydroxybutylcellulose er ikke hensigtsmæssige H

erstatninger for HPC. H

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at følgende H

indeholdsstoffer blandes: H

(a) hydroxypropylcellulose; H

m DK 175653 B1 3 (b) et esterificeringsmiddel, som er valgt blandt svage organiske syrer, som reagerer med hydroxypropylcellulosen til dannelse af et reaktionsprodukt, der er opløseligt i opløsningsmidlet (c), men uopløseligt i legemsvæsker ved legemstemperatur, samt at esterificeringsmidlet eventuelt også indeholder 5 borsyre; og (c) et ikke-toksisk, flygtigt opløsningsmiddel for hydroxypropylcellulosen og reaktionsproduktet; samt eventuelt 10 (d) en særskilt lægemiddelbestanddel.

Barriereeffekten af den film, der er frembragt ud fra HPC, tilvejebringer praktisk talt øjeblikkelig og langvarig væsentlig reduktion af den smerte, der er forbundet med aftøs ulcus og andre ulcustyper og trauma. Denne smertelindring og forebyg-15 gende aktivitet på grund af filmens barrierevirkning er meget overraskende i lyset af den tidligere antagelse, at det var nødvendigt at tilvejebringe et analgetikum, fx benzocain, på ulcusstedet.

Det har endvidere vist sig, at præparaterne til dannelse af de ud fra HPC frembrag-20 te film in situ på legemsvæv også kan fungere som stabile bærere for en lang række lægemiddelbestanddele. Når sådanne præparater anvendes som behandling på legemsvæv, inkorporeres lægemiddelbestanddelene i de resulterende in situ-dannede film, fra hvilke de afgives og tilvejebringer en vedvarende tilførsel af lægemidlet på behandlingsstedet.

25

Kort beskrevet anvendes ifølge den foreliggende opfindelse HPC til fremstilling af et filmdannende præparat til topisk behandling af legemsvæv. Præparatet omfatter hydroxypropylcellulose, et esterificeringsmiddel og et hensigtsmæssigt flygtigt opløsningsmiddel, der fungerer som medium for reaktion mellem HPC og syren og 30 også til at bevare esterificeringsreaktionsproduktet i form af en gel eller lotion til hensigtsmæssig applikation. Sådanne præparater er især tilpasset til behandling af trauma på hud og slimhindevæv forårsaget udefra, fx snitsår, afskrabninger, flænger og brandsår samt bakterie- og svampeinfektioner og ulcus af ukendt ætiologi.

35

I DK 175653 B1 I

I 4 I

I Opløsningsmidlet er fordelagtigt alkoholisk, fx ethyl-, isopropyl- eller methylalko- I

I hol. Det specifikke opløsningsmiddel vælges på grund af dets evne til at opløse HPC

I og esterificeringsmidlet og til at bibeholde esterificeringsreaktionsproduktet i opløs- H

I ning eller suspension, indtil præparatet skal påføres på behandlingsstedet. Det er

5 klart, at opløsningsmidlet ikke må være toksisk over for kroppen i de anvendte I

I mængder. H

I Esterificeringsmidlet kan med fordel være en svag carboxylsyre, som i det væsent- I

I lige er ikke-toksisk. Den eller de specifikke syrer vælges på grund af deres evne til I

10 at reagere med HPC til dannelse af et esterificeringsreaktionsprodukt (se neden- I

I for), som er opløseligt i reaktionsblandingen ved opbevaringstemperaturer, fx fra I

I ca. 4,5 til ca. 27°C (40-80°F), men som er uopløseligt i legemsvæsker ved eller I

I tæt ved legemstemperaturer og derover. Egnede svage organiske syrer omfatter I

I salicylsyre og garvesyre og blandinger deraf. Andre egnede esterificeringsmidler I

I 15 kan identificeres af fagfolk på området i lyset af nærværende beskrivelse.

De ovenfor beskrevne filmdannende præparater kan indeholde en biologisk aktiv I

I topisk behandlingsbestanddel, kosmetik eller lægemiddel. Den biologisk aktive H

I bestanddel inkorporeres fysisk i de filmdannende bestanddele og i de film, der er H

I 20 dannet derudfra, til tilvejebringelse af medicinsk virksomme mængder af det I

I topiske middel ved behandlingsstedet på legemsvæv. Kontakten mellem de I

I inkorporerede biologisk aktive bestanddele og vævet opretholdes således i et

I tidsrum, der er effektivt til behandling af den medicinske lidelse, til hvilken de er I

I beregnede, i stedet for at de forskydes ved fysisk bevægelse af vævet, afskrabning I

I 25 eller ved skylning med legemsvæsker. Der er tegn på, at filmene tilvejebringer en I

I mekanisme med forlænget afgivelse, hvilket forøger behandlingens effektivitet. De I

ud fra HPC frembragte film er inerte og griber ikke ind i det topiske behandlings- I

middels normale virkning.

I 30 I henhold til den nuværende forståelse esterificerer esterificeringsbestanddelen i I

I præparaterne i det mindste en del af HPC. Denne esterificeringsreaktion finder

I tilsyneladende primært sted efter tørring af opløsningsmiddelbæreren. HPC og I

I syrebestanddelene af præparatet samt et eventuelt esterderivat, som kan dannes i I

opløsningen før påføring af præparatet på legemsvævet, er opløselige i I

35 opløsningsmiddelbæreren ved stuetemperatur under normale præapplikations- og I

5 DK 175653 B1 opbevaringsbetingelser. Efter påføring af præparaterne og lufttørring af opløsningsmidlet med yderligere esterificering dannes der imidlertid en film in situ, hvilken film er uopløselig i legemsvæsker ved og over den normale legemstemperatur på ca. 37°C.

5 . j I en nuværende foretrukken udførelsesform af opfindelsen inkorporeres der også et ikke-toksisk svagt tværbindende middel i præparaterne ifølge opfindelsen. Den resulterende film, der dannes in situ, er noget solidere og mere elastisk og klæber bedre fast til legemsvæv end sådanne film, som dannes ud fra præparater uden et 10 sådant tværbindende middel. Angående midlerne til celluloseholdige forbindelser vælges det specifikke middel på en sådan måde, at for tidlig dannelse af en uopløselig masse undgås før påføring af præparatet. Ifølge den nuværende viden er borsyre et passende effektivt tværbindende middel til anvendelse ved udøvelse af den foreliggende opfindelse. Uden noget ønske om at være bundet til denne teori 15 ser det ud til, at det tværbindende middel effektivt binder nogle af de ikke-este-rificerede hydroxygrupper i den film, der dannes ved tørring af præparatet efter påføring på legemsvævet. Denne antagelse er bygget på den iagttagelse, at uden et tværbindende middel i præparatet kan der faktisk dannes to filmlag efter tørring af opløsningsmidlet, hvoraf det ene formodes at være en film af det esterificerede 20 HPC, og det andet er en mindre sej film af ikke-esterificeret HPC. Tilstedeværelse af det tværbindende middel binder tilsyneladende disse to filmlag, hvilket resulterer i en mere sej, solid og holdbar film, som dannes in situ på legemsvævet.

De ud fra HPC frembragte film er opløselige i ethylalkohol og lignende ikke-toksiske 25 flygtige opløsningsmidler, fx isopropylalkohol og lignende, men er uopløselige i vand og vandholdige legemsvæsker, fx spyt, ved normal human legemstemperatur. Film, der er dannet ved afdampning af opløsningerne, er solide, elastiske og klæber fast til legemsvæv og danner en beskyttelsesbarriere mod luft, andre legemsvæsker og fremmede stoffer.

30

Den celluloseholdige forbindelse, HPC, som omsættes med svage carboxylsyrer til dannelse af filmen, vælges på grund af dens evne til at reagere med carboxylsyre-bestanddelen til dannelse af en film, der er uopløselig i vand og vandige legemsvæsker ved en temperatur, der er lig med eller højere end legemstemperaturen.

35 En type HPC, som er kommercielt tilgængelig, fx i form af det produkt, der for-

DK 175653 B1 I

handles under navnet "Klucel", et registreret varemærke tilhørende Aqualon H

Company. Produkttypen "MF" Klucel er særligt egnet. H

Opløsningsmidlet til dannelse af HPC-opløsningerne vælges på grund af dets evne H

5 til at opløse HPC og HPC-estere samt dets ikke-toksiske særpræg, når præparatet H

påføres i den mængde, der er nødvendig for at danne en beskyttende film. Fx H

foretrækkes ethylalkohol, når filmen skal aflejres i mundhulen, hvorimod iso- I

propylalkohol er egnet til anvendelse ved aflejring af film på huden. Andre egnede

opløsningsmidler kan let identificeres af fagfolk på området i lyset af nærværende I

10 beskrivelse, fx flygtige polære opløsningsmidler, som er medicinsk forligelige med I

legemsvæv. I

Den specifikke esterificeringsmiddelbestanddel i præparaterne vælges pi grund af I

dens evne til at reagere med HPC, hvilket efter lufttørring af præparatet danner en

15 solid, elastisk film, der klæber fast til legemsvæv. Stærke carboxylsyrer, fx eddike- I

syre, citronsyre og lignende, giver ikke dette resultat. Svage carboxylsyrer, især H

salicylsyre, garvesyre og lignende og blandinger deraf fungerer imidlertid effektivt. I

Evnen til at danne film in situ ser ud til at hænge sammen med HPC-derivatets I

opløselighed i vand og vandige legemsvæsker ved legemstemperatur. En hvilken I

20 som helst svag carboxylsyre, som er ikke-toksisk og har evne til at danne sådanne I

uopløselige film, kan derfor anvendes med held, idet valget af en sådan svag syre I

kan træffes af fagfolk på området i lyset af nærværende beskrivelse. Salicylsyre og H

garvesyre har vist sig at være særligt effektive ved udøvelse af den foreliggende H

opfindelse. Det ser faktisk ud til, at en blanding af disse to syrer i de filmdannende H

25 præparater, som fremstilles ifølge opfindelsen, giver en overlegen film med hensyn

til fastklæbning og mekanisk integritet, selv om en hvilken som helst af disse syrer I

alene giver en effektiv film, der er aflejret in situ. I

Den HPC-film, der dannes ved fordampning af præparaterne, er tilsyneladende en I

30 "fysisk film", dvs. at celluloseforbindelserne polymeriserer ikke. Tegn på disse films I

fysiske karakteristika tilvejebringes af det faktum, at en sådan film efter dannelse I

simpelt hen genopløses efter yderligere påføring af præparaterne på det samme I

sted. I

DK 175653 B1 I

Det filmdannende præparat kan påføres på legemsvæv ved en hvilken som helst I

hensigtsmæssig teknik, fx sprøjtning, dypning eller simpel direkte påføring med en I

pensel. I

5 Ifølge de for tiden foretrukne udførelsesformer af opfindelsen er HPC-bestanddelen I

til stede i opløsningen i en mængde på fra ca. 0,1 til 20 vægtprocent af det færdige I

præparat. Andelen af HPC i præparatet påvirker den tid, der er påkrævet for luft- I

tørring af præparatet og dannelse af den solide fastklæbende film. Ved lavere ind- I

hold af HPC-forbindelsen tørrer præparatet langsommere, men den resulterende I

10 film er mere sammenhængende og modstandsdygtig over for slid. Ved højere I

indhold dannes filmen hurtigere ved lufttørring, men den resulterende film er I

mindre sammenhængende og fastklæbende på grund af, at filmdelen på det I

påførte præparats overflade og filmdelen ved legemsvævets overflade tørrer med I

forskellig hastighed. I

15 I

Det foretrækkes for tiden at benytte ca. 0,1-10 vægtprocent HPC i det færdige præparat, hvilket giver en gel, der let kan påføres, til forskel fra en løbende væske.

De bedste resultater opnås med ca. 2,5 vægtprocent HPC i gelpræparatet. Car-

Iboxylsyrebestanddelen i præparatet kan være en enkelt syre, alene eller i kombi-20 nation med andre svage carboxylsyrer. Hvad enten den er til stede alene eller i kombination, kan andelen af carboxylsyren imidlertid variere fra ca. 1 til ca.

10 vægtprocent af præparatet, idet den optimale koncentration er nærmere ved dette områdes øvre del. Der er faktisk tegn på, at højere andele af carboxylsyrerne ikke i væsentlig grad griber ind i filmdannelsen. I det nedre område dannes filmen 25 langsommere og er mindre sammenhængende.

Præparaterne påføres typisk i lokale områder på legemsvævet og lufttørres til dannelse af filmen in situ, hvilken film er sikkert fastklæbet til vævet. For at opnå de * bedste resultater, når det påføres på våde eller fugtige væv, bør der drages om-30 sorg for at fjerne mest muligt af vandet, fugten eller andre legemsvæsker fra legemsvævets overflade før påføring af præparatet. Når det påføres inde i munden, anvendes der fx normale dentale procedurer for i det væsentlige at tørre slimhindevævet, og luft trækkes eller blæses hen over det påførte præparats overflade for at fremme hurtigere afdampning af opløsningsmidlet og filmdannelse.

PDK 175653 B1 I

f aftøs ulcus på I

Denne behandling I

erke smerte, der I

ng. Det bestemte I

sådan smerte, I

esyre og salicyl- I

tværbindende I

givende slimhinde I

»nten ånder nor- I

edet og omgi- I

den fortsætter I

, spyt, etc. fra I

st smerten opstår I

ved tilsigtet an- I

: i de angivne I

- I

DK 175653 B1 I

EKSEMPEL 2 I

Præparatet ifølge eksempel 1 testes med henblik på evne til at reducere smerte i I

I sammenligning med et kommercielt tilgængeligt lægemiddel, der forhandles under I

5 navnet "Orabase", og som er et præparat, der indeholder benzocain i en natrium- I

carboxymethylcellulose- og pektinbase. I

20 i øvrigt sunde mennesker, som lider af recidiverende aftøs stomatitis, inddeles i I

test- og kontrolgrupper på 10 i hver. I

Sammenlignelige teststeder bestående af en aftøs ulcus og omgivende sundt slim- I

hindevæv udvælges i munden på hver af personerne. Disse steder præpareres ved I

skylning med destilleret vand og efterfølgende forsigtig tørring med bomuldsgaze- I

puder. I

Det ifølge eksemplet fremstillede præparat påføres i form af et tyndt overtræk på I

de præparerede aftøse ulcussteder i munden på testgruppen, og et lignende tyndt I

overtræk af Orabase-kontrollægemidlet påføres pi aftøse ulcussteder i munden på I

kontrolgruppen. I

Patienterne fra både testgruppen og kontrolgruppen bliver bedt om at ånde normalt gennem munden i et tidsrum på 2 minutter, hvorefter det bemærkes, at præparatet ifølge eksempel 1 er tørret i munden på testgruppepatienterne til dannelse af en film hen over det aftøse ulcussted.

Iagttagelse af test- og kontrolpatienterne viser, at filmene af testpræparatet stadig er til stede i 80% af testpatientemes munde 2 timer efter påføring, mens kontrollægemidlet fuldstændig forsvinder fra ulcusstederne i alle personerne i kontrolgruppen.

EKSEMPEL 3

Fremgangsmåden ifølge eksempel 2 gentages bortset fra, at de aftøse ulcus i 35 munden på både test- og kontrolpatienterne lige før præparering af ulcusstederne

DK 175653 B1 I

10 I

påvirkes ved påføring af appelsinjuice. Forekomsten af smerte observeres klinisk i I

H et tidsrum på 1 time, hvorefter de behandlede ulcussteder på ny påvirkes med I

appelsinjuice. Smerteobservation fortsættes i yderligere 3 timer. I

H 5 I både test- og kontrolgruppen oplever alle patienterne en stærk stigning i smerte I

H efter den første påvirkning, efterfulgt af en mild til betydelig formindskelse af I

smerte efter øjeblikkelig påføring af både test- og kontrolpræparatet. I

H Efter den anden påvirkning oplever patienterne i testgruppen, som er behandlet I

10 med præparatet ifølge den foreliggende opfindelse, ingen stigning i smerte og I

fortsætter med at opleve mild til betydelig smertereduktion i de efterfølgende 3 I

H timer. Patienterne i kontrolgruppen oplever imidlertid en stærk stigning i smerte I

efter den anden påvirkning; denne smerte falder kun en smule i løbet af de næste I

3 timer. I

I 15 I

I EKSEMPEL 4 I

Fremgangsmåden ifølge eksempel 1-2 gentages bortset fra, at præparaterne inde- I

20 holder henholdsvis 10% garvesyre, 10% salicylsyre og 7% borsyre. Begge disse I

præparater giver resultater, der kan sammenlignes med de i eksempel 2 og 3 an- I

I givne resultater. I

I 25 EKSEMPEL 5 I

I Det tværbindende borsyremiddel udelades fra præparaterne ifølge de foregående I

I eksempler. De in s/ti/-aflejrede film, der dannes ud fra disse præparater, omfatter I

I faktisk to lag, som kan adskilles mekanisk. Selv om disse tolagsfilm er effektive til “ I

30 smertebehandling, er de mindre persistente. I

I 35 I

DK 175653 B1 I

EKSEMPEL 6 I

Terapeutisk virksomme mængder af forskellige topiske lægemidler inkorporeres i I

præparaterne ifølge eksempel 1. De resulterende blandinger er stabile efter opbe- I

5 varing og påføres topisk på legemsvæv og lufttørres, hvilket danner elastiske, fast-

klæbende film indeholdende lægemidlerne, der vandrer til behandlingsstedet og I

effektivt gennemfører den ønskede behandling. I

10 Anæstetika I

Benzocain I

Dycloninc-hydrochlorid I

Hexylcain-hydrochlorid I

15 Pramoxin-hydrochlorid I

IButamben-picrat I

Tetracain-hydroiodid

Antiinflammatoriske midler

Hydrocortison

Betamethason-valerat

Triamcinofon-acetonid

Fluocinonid 25 Dexamethason

Methylprednison-acetat

Antibiotika 30 Clindamycin

Erythromycin Medocyclin-sulfosalicylat Tetracyclin Cholohexidin 35 Neomycin I DK 175653 B1

Polymyxin B-sulfat I

Bacitracin I

Sulfadizin I

5 Antifungale midler I

Clotrimazol I

Miconazol I

Nystatin I

10 Acyctovis I

Interferon I

Vidasabin I

Betadin I

15 Forskellige topiske midler I

Salicylsyre I

Isotretinoin I

Aloe Vera I

20 Alclomethazon-dipropionat I

Caprylsyre I

Lindane I

Interferon I

25 Aluminiumchlorhydrat I

EKSEMPEL 7 I

30 Den metode til måling af perkutan absorption af topiske lægemidler, der er beskre- I

vet af McKenzie & Stoughton i Arch. Dermatol 1962, 86, 608-610 og senere i Arch. I

Dermatol 1985, 121, 63-67, blev anvendt til bedømmelse af den kliniske effektivi- I

tet af forskellige topiske lægemidler, der blev inkorporeret i de filmdannende præ- I

parater ifølge eksempel 1. I

35 I

DK 175653 B1 I

13 I

Ifølge denne metode renses bøjemuskelsiden pi en persons underarme, og ca. I

10 mg af testmaterialet påføres på et klart markeret 8 cm2 stort område. 4 for- I

muleringer bedømmes på 4 forskellige 8 cm2 store områder på hver arm, hvilket i I

alt giver 8 formuleringer pr. person. Formuleringerne påføres kl. 4 om eftermid- I

5 dagen og lades sidde natten over. Kl. 8 om morgenen vaskes teststederne for- I

sigtigt med sæbe og vand og aflæses 2 timer efter vask. "Blanchingsintensiteten" I

(intensiteten af de linde områder på huden) bestemmes ifølge en 4-punkts skala. I

20 personer blev anvendt til bedømmelse af et panel på 8 formuleringer med en I

ventileret beskyttelsesskærm anbragt over teststederne, og 10 personer blev I

10 anvendt til bedømmelse af formuleringerne uden nogen beskyttelsesskærm an- I

bragt over teststederne. De testede formuleringer var: I

Formulering ifølge eksempel 1 plus: I

115 1. 1% hydrocortison I

2. 0,5% hydrocortison I

3. 0,05% betamethason-dipropionat I

4. 0,1% triamainolon-acetonid , 20 Kommercielle cremeformuleringer 5. Aristocort 0,1% 6. Kenalog 0,1% 7. Hyton 1,0% 25 8. Hyton 0,5%

Den anvendte 4-punkts skala er: 30 Ingen “blanching" = 0

Mild "blanching" = 1

Moderat "blanching" = 2

Intens "blanching" = 3 I DK 175653 B1

Personens testscore for hver formulering blev lagt sammen og gav en samlet score I

for den pågældende formulering.

II En sammenligning af resultaterne for hver formulering viste, at formuleringerne 1, H 5 2, 3 og 4 i alle tilfælde gav i det væsentlige den samme hudpenetrering af det ak- H tive lægemiddelstof med og uden beskyttelsesskærm. For formulering 5 og 6 var ' de samlede scorer endvidere under halvdelen for personer uden beskyttelses- H skærm end for dem med beskyttelsesskærm. For formulering 7 og 8 var de H samlede scorer med og uden beskyttelsesskærm omtrent lige store, men også

H 10 omtrent lig med formulering 1 og 2 uden beskyttelsesskærm. I

Disse resultater viste, at in s/tu-filmene, som indeholdt de aktive bestanddele (eksempel 1-4), var persistente og kunne modstå forskydning ved afskrabning, H gnidning, etc. natten over, og at de aktive lægemiddelstoffer deri effektivt blev 15 overført til det underliggende væv.

EKSEMPEL 8 I 20 Evnen hos de filmdannende præparater ifølge eksempel 1 til at bære og effektivt afgive antibiotika blev påvist ved inkorporering af 1% neomycin deri. Denne formu- I lering blev sammenlignet med en kommerciel 1% neomycincreme ved påføring af formuleringerne på huden på hårløse mus (10 gentagelser) og på agarplader (4 I gentagelser), der var inokuleret med Staphylococcus aureus. Radius for inhibe- I 25 ringer (mm) for hver gentagelse blev lagt sammen og gav en samlet score for hver I formulering. Resultaterne var:

Plade Musehud Agar 30 Filmdannende præparat ifølge I eksempel 1 plus 1,0% neomycin 11 49 I Kommerciel 1% neomycincreme 7 47 I 35

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af in s/tu-filmdannende præparater til topisk I 15 behandling af trauma på legemsvæv, bakterie- og svampeinfektioner, I kendetegnet ved, at følgende indholdsstoffer blandes: I (a) hydroxypropylcellulose; I 10 (b) et esterificeringsmiddel, som er valgt blandt svage organiske syrer, som I reagerer med hydroxypropylcellulosen til dannelse af et reaktionsprodukt, I der er opløseligt i opløsningsmidlet (c), men uopløseiigt i legemsvæsker ved I legemstemperatur, samt at esterificeringsmidlet eventuelt også indeholder I borsyre; og I (c) et ikke-toksisk, flygtigt opløsningsmiddel for hydroxypropylcellulosen og I reaktionsproduktet; samt eventuelt I (d) en særskilt lægemiddelbestanddel. I

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I kendetegnet ved, at der som esterificeringsmiddel anvendes salicylsyre, I garvesyre eller en blanding deraf. I