DK168626B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd samt 4,5-dihydro-3-methylthiophen-2-carboxaldehyd, der er anvendeligt som mellemprodukt - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd samt 4,5-dihydro-3-methylthiophen-2-carboxaldehyd, der er anvendeligt som mellemprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- DK168626B1 DK168626B1 DK149891A DK149891A DK168626B1 DK 168626 B1 DK168626 B1 DK 168626B1 DK 149891 A DK149891 A DK 149891A DK 149891 A DK149891 A DK 149891A DK 168626 B1 DK168626 B1 DK 168626B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboxaldehyde
- methylthiophene
- reaction
- disulfide
- methyl vinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- IIDIKVVRJNPPOT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydrothiophene-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)SCC1 IIDIKVVRJNPPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=CSC=1C=O BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- -1 alkyl vinyl ether Chemical compound 0.000 claims abstract description 23
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 abstract description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetaldehyde Chemical compound SCC=O FLJWVVUJGVNXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- TXKOCTAIFQAAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxobutylsulfanyl)acetaldehyde Chemical compound CC(=O)CCSCC=O TXKOCTAIFQAAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 abstract description 2
- NRTGTHAHCFUWQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxobut-1-enylsulfanyl)acetaldehyde Chemical compound CC(=O)C=CSCC=O NRTGTHAHCFUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XRGPFNGLRSIPSA-UHFFFAOYSA-N butyn-2-one Chemical compound CC(=O)C#C XRGPFNGLRSIPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylthiophene Chemical compound CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 5
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHSVBZUCAFSNBR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanethiol Chemical compound COC(CS)OC NHSVBZUCAFSNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCZGPSSFFLSTNF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethoxyethylsulfanyl)butan-2-one Chemical compound COC(OC)CSCCC(C)=O LCZGPSSFFLSTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVXCGIPRXBJIRK-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CSC(C=O)=C1 HVXCGIPRXBJIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OORZKYIJCHLHHC-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-sulfanylhexanal Chemical compound CC(=O)CCC(S)C=O OORZKYIJCHLHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGWUNAGCQLIGIU-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethoxy-5-sulfanylhexan-2-one Chemical compound COC(OC)C(S)CCC(C)=O MGWUNAGCQLIGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N alpha-ketodiacetal Natural products O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QJFUMFCCMJJLIE-UHFFFAOYSA-N ethanethial Chemical compound CC=S QJFUMFCCMJJLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYZVSXWSCPMREE-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethylsulfanylmethylbenzene Chemical compound COC(C)(OC)SCC1=CC=CC=C1 GYZVSXWSCPMREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPMVPJSGNDRHL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butoxy-2-(2,2-dibutoxyethyldisulfanyl)ethoxy]butane Chemical compound CCCCOC(OCCCC)CSSCC(OCCCC)OCCCC PWPMVPJSGNDRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNIUVLZUBWEOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[(2-chloro-2-methoxyethyl)disulfanyl]-1-methoxyethane Chemical compound COC(Cl)CSSCC(Cl)OC WKNIUVLZUBWEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(=O)C(Cl)=C1Cl VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMIGOXMRACNKD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2H-thiophene-3-carbaldehyde Chemical compound CC1(CSC=C1)C=O FTMIGOXMRACNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDDXXUJWPBIQBY-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiolane-2-carbaldehyde Chemical class CC1CCSC1C=O PDDXXUJWPBIQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNHRMCHMFFKQJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxolan-2-ylmethylsulfanyl)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCSCC1OCCO1 PYNHRMCHMFFKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJODZUSLXOFNC-UHFFFAOYSA-N [S].[Cl] Chemical compound [S].[Cl] HYJODZUSLXOFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJRUQYZDSEMBD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;morpholine Chemical compound CC(O)=O.C1COCCN1 MIJRUQYZDSEMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005218 dimethyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTZDXILWKKQRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC=CC=1C UZTZDXILWKKQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZGZKRJVTIRPOK-UHFFFAOYSA-N ethyl thiophene-2-carboxylate Chemical class CCOC(=O)C1=CC=CS1 JZGZKRJVTIRPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMRUWRPTBYLRS-UHFFFAOYSA-N phenylmethanethiol;sodium Chemical compound [Na].SCC1=CC=CC=C1 OUMRUWRPTBYLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M potassium hydrosulfide Chemical compound [SH-].[K+] ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012063 pure reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-N sodium polysulfide Chemical compound [Na+].S HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i DK 168626 B1
Denne opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-methylthiophen-3-carboxaldehyd, som er et kendt mellemprodukt for synteser af anthelmintiske midler. Opfindelsen angår også forbindelsen 4,5-dihydro-5 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd, der er anvendelig som mellemprodukt ved fremgangsmåden.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen indgår i en hidtil ukendt reaktionsfølge, som omfatter "Michael-reaktion" af 10 en dialkylacetal af 2-mercaptoacetaldehyd eller selve 2-mercaptoacetaldehydet eller en ækvivalent forbindelse med methylvinylketon til dannelse af 3-oxobutylmercaptoace-taldehyd eller en dialkylacetal deraf, som derpå omdannes til 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd via passende trin 15 inkluderende behandling med syre, hvis der er dannet en dialkylacetal, efterfulgt af enaminkatalyseret ringslutning og et dehydrogeneringstrin.
Det særegne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er an-20 givet i krav 1's kendetegnende del.
I den nævnte reaktionsfølge indgår også en forbedret énpots- fremgangsmåde til fremstilling af dialkylacetaler af 2-mercaptoacetaldehyd, der er nyttige som mellemprodukter 25 for syntesen af en række forskellige værdifulde produkter, herunder forskellige thioethere og 3-methylthiophen- 2-carboxaldehyd.
Kendte fremgangsmåder til fremstilling af 3-methylthio-30 phen-2-carboxaldehyd fører til en blanding af denne forbindelse og det isomere 4-methylthiophen-2-carboxaldehyd og/eller ringe udbytter af den ønskede 3-isomer. Dannelsen af isomerblandingen nødvendiggør, til mange formål, en adskillelse af disse isomere. Dette fører naturligvis 35 til et reduceret udbytte af den ønskede 3-methyl-isomer samt til en forøgelse af omkostningerne derved.
DK 168626 B1 2
Direkte formylering af 3-methylthiophen under anvendelse af: (1) formaldehyd og ammoniumchlorid er rapporteret af Hartough, "Thiophene and Its Derivatives", Interscience Publishers Inc., 1952, side 510, hvilket gav et 11% ud-5 bytte af formyleringsproduktet, hvori det indbyrdes forhold mellem 3- og 4-methylthiophen-2-carboxaldehyd var 99:1; (2) Ν,Ν-dimethylformamid og phosphoroxychlorid er rapporteret af Campaigne et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 989-991 (1953), hvilket gav et 41% udbytte af formyle-10 ringsproduktet, hvori forholdet mellem 3-isomer og 4-iso-mer var 78:22.
Endvidere beskriver Kint et al., J. Org. Chem., 13, 635 (1948) fremstilling i 85% udbytte af formyleringsproduk-15 tet med et forhold mellem 3- og 4-methylthiophen-2-car-boxaldehyd på 78:22 ved direkte formylering af 3-methyl-thiophen under anvendelse af phosphoroxychlorid og N-methylformanilid. Direkte formylering af 2-alkylthiophen med et Ν,Ν-dialkylformamid i nærvær af phosphoroxychlorid 20 til dannelse af 5-alkylthiophen-2-carboxaldehyd er angivet i US patentskrift nr. 2 853 493 udstedt d. 23. september 1958. Det anføres også, at 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd kan fremstilles på tilsvarende måde ud fra 3-methylthiophen, men der anføres intet om udbyttet.
25 Imidlertid er denne fremgangsmåde fuldstændig parallel til den ovennævnte af Kint et al. Gronowitz et al., Arkiv for Kemi 17, nr. 13, 165-177 (1961) beskriver fremstilling af isomerfrit 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd ved bromering af 3-methylthiophen, dannelse af Grignard-30 reagenset deraf og omsætning af dette 3-methyl-2-thienyl-magnesiumbromid med Ν,Ν-dimethylformamid. Der er angivet et udbytte på 69% rent 3-methylthiopheh-2-carboxaldehyd; men normalt anses bromering, fremstilling af Grignard-reagens og videre omsætning af dette for en kompliceret 35 fremgangsmåde, der ikke egner sig til industriel udnyttelse. I GB patentskrift nr. 1 176 312 offentliggjort d.
1. januar 1970 beskrives fremstillingen af 3-methyl- DK 168626 B1 3 thiophen-2-carboxaldehyd indeholdende en lille andel af dens 4-isomere ved omsætning af 3-methylthiophen og dichlormethylmethylether i nærvær af en Friedel-Crafts-katalysator. Der er angivet et udbytte på 46% indeholden-5 de mindre end 8% af 4-isomeren. Imidlertid er der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnået over 80% af den rene 3-isomer; og samtidig må det tages i betragtning, at de ovennævnte kendte fremgangsmåder alle går ud fra 3-methylthiophen, mens fremgangsmåden ifølge opfindelsen 10 indgår i en fordelagtig reaktionsfølge ud fra simplere udgangsmaterialer.
Tilak et al., Tetrahedron Letters nr. 24, 1609-1612 (1964) rapporterer en almen fremgangsmåde til fremstil-15 ling af 2-carboethoxythiophener, som omfatter kondensation af ethylmercaptoacetat med en α,β-umættet keton til dannelse af 2-carboethoxy-3-hydroxy-3-methyltetrahydro-thiophen, som derpå dehydratiseres til en dihydrothiophen under anvendelse af polyphosphorsyre. Dehydrogenering af 20 denne dihydrothiophen ved hjælp af diphenyldisulfid eller chloranil fører til den tilsvarende 2-carboethoxy-3-me-thylthiophen. Hydrolyse og decarboxylering giver en 3-methylthiophen.
25 Anvendelsen af aktiveret mangandioxid som dehydrogene-ringsmiddel er gennemgået af Fatiadi i Synthesis, marts 1976, side 133-136. Minster et al., J. Org. Chem. 43, 1624-1626 (1978) og 44, 497-501 (1979) rapporterer om anvendelsen af nikkelperoxid som oxidationsmiddel for 30 delvis reducerede heterocycliske forbindelser.
Parham et al., J. Am. Chem. Soc., 75^ 2065-2069 (1953) rapporterer fremstillingen af dimethylmercaptoacetal.
35 Flere fremgangsmåder til fremstilling af 2-mercaptoacet-aldehyd-dimethylacetal (nedennævnte formel I, = CHg) er rapporteret af Parham et al., J. Am. Chem. Soc.
4 DK 168626 B1 75, 2065-2069 (1953). Disse fremgangsmåder involverer omsætning af 2-chloracetaldehyd-dimethylacetal med (I) benzylmercaptannatriumsalt til dannelse af benzyl-(1,1-dimethoxyethyl)sulfid, som derpå reduceres med natri-5 um/ammoniak til dannelse af det ønskede acetal; (2) natriumsulfid til dannelse af 1,1,1',1'-tetrarnethoxyethyl-disulfid efterfulgt af reduktion af dette disulfid under anvendelse af natrium/ammoniak eller lithiumaluminiumhy-drid; og (3) natriumpolysulfid til dannelse af en blan-10 ding af polysulfider, som blev reduceret med natrium/ammoniak. En fjerde fremgangsmåde beskrevet i denne litteraturreference omfatter indvirkning af kaliumhydrosulfid på diethyl- eller dimethylbromacetal til dannelse af den tilsvarende dialkylmercaptoacetal.
15 I modsætning til fremgangsmåderne ifølge den kendte teknik til fremstilling af 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd fører fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til det isomerisk rene reaktionsprodukt ved procedurer, 20 som er lette at udføre, og som giver tilfredsstillende udbytter af produktet.
Man har nemlig fundet, at der kan fremstilles isomerisk rent 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd ved de nedenfor be-25 skrevne reaktioner, hvor enten og R2 hver for sig betyder (C^-C^Jalkyl, eller R^ og R2 tilsammen betyder (C2-C3)alkylen, f.eks. ethylen eller propylen.
Substituenterne R1 og R2 kan være ens eller forskellige.
30 Men fra et praktisk og økonomisk synspunkt er R1 og R2 ens, når de tages hver for sig. Foretrukne værdier for R1 og R2, når de tages hver for sig, er methyl og ethyl. Foretrukne er også cycliske acetaler; dvs. de reaktanter (I), hvori R.^ og R2 tilsammen er (C2-C3)alkylen.
35
Den nævnte reaktionsfølge kan opsummeres som omfattende en omsætning af en mercaptoacetaldehyd-dialkylacetal DK 168626 B1 5 eller mercaptoacetaldehyd i almindelighed i nærvær af en base med methylvinylketon til dannelse af et Michael-addukt, 3-oxobutylmercaptoacetaldehyd eller dialkylace-talen deraf, som hydrolyseres til aldehydet under sure 5 betingelser, og aldehydet cycliseres ved hjælp af enamin-katalyse til 3-methyldihydrothiophen-2-carboxaldehyd, som derpå dehydrogeneres til 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd (MTA).
10 15 20 25 30 35 DK 168626 B1 6 OR, HS 1 (I) xor2 5 Λ 10 / o 15 «“) +
H
20
V
25 (III) 8^ 30 via .
enamin.
Ψ
C^»CH, __^CH
Λ -3 oxidationsmiddel r T\ 3 \ --- i \
^ (IV) S CHO NKVrfO
(V) DK 168626 B1 7
Det første trin skitseret ovenfor omfatter Michael-addi-tion af en di[(C^-C^)alkyl]acetal af 2-mercaptoacetalde-hyd (I) til methyl vinylketon i et reaktions inert opløsningsmiddel i nærvær af en base. Man kan alternativt an-5 vende et forud dannet alkalimetalsalt af en forbindelse med formlen (I), hvilket salt fremstilles ved de her beskrevne metoder. Egnede reaktionsinerte opløsningsmidler, dvs. opløsningsmidler, som ikke i mærkbar grad omsættes med reaktanter eller produkter, er vand, (C1-C4)alkoho-10 ler, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xy-len, cyclohexan og hexan, ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan, mono- og dimethylethere af ethylenglycol, samt blandinger deraf.
15 Repræsentative baser er forholdsvis svage baser, såsom tetramethylammoniumhydroxid, alkalimetalhydroxider, al-kalimetalcarbonater, tertiære aminer, såsom triethylamin, pyridin, piperidin, Ν,Ν-dimethylanilin og N-methylmorpho-lin. Valget af base bestemmes delvis af det anvendte op-20 løsningsmiddel. Når man anvender vand eller vandige opløsningsmiddelsystemer, foretrækkes alkalimetalcarbona-ter. Når man anvender et ikke-vandigt opløsningsmiddelsystem, foretrækker man i almindelighed en tertiær amin. Alkoholiske opløsningsmidler tillader brugen af alkalime-25 talhydroxider, eftersom sådanne baser er opløselige i disse opløsningsmidler.
Den anvendte mængde base er ikke kritisk. Man kan anvende basemængder på fra ca. 0,001 mol pr. mol acetal-reaktant 30 (I) op til ca. ækvimolære mængder. Foretrukne basemæng der, i denne beskrivelse betegnet som "katalytiske" mængder base, er i området fra ca. 0,001 mol til ca. 0,10 mol pr. mol acetal-reaktant.
35 Det første trin gennemføres ved temperaturer fra 0 “C til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddelsystem. Af nemhedsgrunde foretrækkes i almindelig- 8 DK 168626 B1 hed omgivelsernes temperatur. Reaktionstiden er, selvfølgelig i nogen grad afhængig af reaktionstemperaturen. Ved omgivelsernes temperatur er reaktionstider på fra 3 til 5 timer tilstrækkelige til at opnå stort set fuldstændig 5 omsætning. Ved lavere temperaturer, f.eks. 0-15 °C er reaktionstider på 5-20 timer normalt påkrævet, medens der ved højere temperaturer, f.eks. fra 30 °C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur i almindelighed kræves 2-4 timer.
10
Omdannelsen af forbindelser med formlen II til forbindelser med formlen III gennemføres ved hydrolyse med vandige syrer, såsom uorganiske syrer, f.eks. HC1, l^SO^ eller HBr, og organiske syrer, f.eks. trifluoreddikesyre eller 15 trichloreddikesyre. Om ønsket kan der anvendes et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel som co-solvent ved denne omdannelse. Repræsentative eksempler på sådanne opløsningsmidler er acetone, tetrahydrofuran, dioxan og 2-propanol.
20
Denne hydrolytiske omdannelse gennemføres ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 60 °C. Reaktionstiden afhænger naturligvis af reaktionstemperaturen og af den anvendte syrekoncentration.
25
Koncentrationen af den anvendte vandige syre er ikke kritisk, skønt den har betydelig virkning på den til hydrolysen krævede tid. Jo mere koncentreret syren er, desto kortere er reaktionstiden. Ved syrekoncentrationer på 1 30 molær og ved den øvre del af den ovenfor beskrevne temperaturskala er en reaktionstid på ca. 10 minutter tilstrækkelig lang til opnåelse af fuldstændig hydrolyse. Under tilsvarende betingelser nødvendiggør anvendelsen af 0,1 molær syre ca. 4 timer til fuldstændig hydrolyse. Man 35 kan anvende syrekoncentrationer større end 1 molær, men dette medfører ingen fordele.
DK 168626 B1 9
Keto-aldehyd-hydrolysereaktionsproduktet kan isoleres fra hydrolyse-reaktionsblandingen, eller man kan gennemføre den enamin-katalyserede cyclisering i den vandige opløsning ved pH 4-7 under anvendelse af sekundær amin-kataly-5 se.
Keto-aldehyd-hydrolysereaktionsproduktet (III) isoleres, dersom dette ønskes, fra reaktionsblandingen ved ekstraktion med et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel så-10 som methylacetat, methylenchlorid, chloroform, benzen el ler toluen. Fjernelse af opløsningsmidlet fører til keto-aldehydet (III) i form af en olie. Keto-aldehydet behøver imidlertid ikke at blive udvundet fra ekstrakten. Det er i de fleste tilfælde mere bekvemt og økonomisk at anvende 15 det keto-aldehydholdige ekstrakt direkte i cycliserings- trinnet. Cycliseringen til dihydrothiophenaldehydet (IV) gennemføres ved enamin-katalyse i et ved omsætningen inert opløsningsmiddel. Opløsningsmidler, der er inerte ved reaktionen, til anvendelse ved cycliseringsreaktionen 20 inkluderer sådanne, der ovenfor er beskrevet som ekstraktionsmidler for III, samt tetrahydrofuran, dioxan, 1,1,1-trichlorethan, vand og blandinger deraf.
Biproduktet vand kan effektivt fjernes fra reaktionsblan-25 dingen ved anvendelse af et opløsningsmiddel eller flere opløsningsmidler, der danner en azeotrop blanding med vandet, hvorved dette kan fjernes ved afdestillation. Når man anvender et reaktionsinert opløsningsmiddel, som danner en azeotrop blanding med vand, gennemføres reaktionen 30 ved den azeotrope blandings kogepunkt. Reaktionstemperaturen kan i almindelighed strække sig fra ca. 25 til ca.
150 °C. Man kan naturligvis anvende højere temperaturer, især hvis man anvender et opløsningsmiddel, som danner en azeotrop med højere kogepunkt. Ved temperaturer under 25 35 °C er reaktionen langsom.
Tørringsmidler såsom magnesiumsulfat, magnesiumoxid og DK 168626 Bl 10 aluminiumoxid tjener ligeledes til på effektiv måde at fjerne biproduktet vand.
Ud over de ovennævnte opløsningsmidler kan man anvende 5 acetone, decalin og tetralin, især når der anvendes mole-kylarsigter til fjernelse af vandet.
Hvis man anvender vandige opløsningsmidler ved pH 4-7 med amin-katalyse, gennemføres ekstraktionen af den dannede 10 dihydrothiophen fra det vandige lag let med et hvilket som helst af de ovennævnte med vand ublandbare opløsningsmidler.
Enamin-katalyse opnås ved medvirken af en sekundær amin, 15 såsom pyrrolidin, morpholin, piperidin, dimethylamin eller di isopropyl amin. Man kan også anvende sekundære amin-anionbytterharpikser, såsom polystyrenharpiks med sekundære amin-funktionelle grupper, på hvilke et repræsentativt eksempel er "Amberlite IRA-45"® som kan skaffes fra 20 Rohm & Haas Co.). Reaktionen katalyseres med syrer, som har en pK-værdi på 2-6. Repræsentative eksempler på sådanne syrer er lavere alkansyrer og substituerede lavere alkansyrer, såsom eddikesyre, propionsyre og trifluor-eddikesyre.
25
Molforholdet mellem ketoaldehyd og sekundær amin er ikke kritisk, men kan variere bredt fra ca. 1:1 til 1:0,01.
Når der anvendes en syrekatalysator, kan det molære forhold mellem syre og sekundær amin variere fra ca. 1:1 til 30 0,05:1.
3-methyldihydrothiophen-2-carboxaldehydet (IV) isoleres om ønsket fra reaktionsblandingen ved kendte fremgangsmåder, såsom vaskning af reaktionsblandingen med vand til 35 fjernelse af katalysatoren og afdampning af opløsnings midlet fra reaktionsblandingen. Dihydrothiophenaldehydet (IV) oxideres derpå til (V). Alternativt, og fortrinsvis, 11 DK 168626 B1 sættes oxidationsmidlet direkte til reaktionsblandingen indeholdende (IV).
De anvendte oxidationsmidler er chloranil, mangandioxid, 5 N-bromacetamid, N-bromsuccinimid, N-chlorsuccinimid, di-phenyldisulfid, 2,3-dichlor-5,6-dicyanbenzoquinon, svovl og nikkelperoxid. Man anvender i almindelighed fra ca. 1 til ca. 8 ækvivalenter oxidationsmiddel. Fra et praktisk synspunkt foretrækkes ca. 1 ækvivalent oxidationsmiddel.
10 Når det drejer sig om nikkelperoxid og mangandioxid er imidlertid 4-8 ækvivalenter nødvendige til fuldstændig reaktion. Mangandioxid er et særlig foretrukket oxidationsmiddel på grund af den lethed, hvormed det fjernes fra reaktionsblandingen, og på grund af de tilfredsstil-15 lende omdannelser, som det fører til.
Denne oxidationsreaktion gennemføres ved temperaturer på fra omgivelsernes temperatur til 215 °C i tidsrum på fra ca. 2 til ca. 10 timer. Temperaturer på fra ca. 40 til 20 ca. 100 °C foretrækkes, eftersom man herved opnår en afbalancering mellem reaktionstider, udbytter og energiforbrug.
Som repræsentative opløsningsmidler til brug ved oxida-25 tionen kan nævnes acetone, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen og chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform og methylenchlorid.
Dialkylacetalerne af 2-mercaptoacetaldehyd (I), som udgør 30 udgangsmaterialerne, fremstilles især under anvendelse af den i det følgende beskrevne forbedrede reaktionsfølge.
35 12 DK 168626 B1 r . 3, 5
(b) CH3OH
r 10 CE3°\ (<=) /^CH3°n y^\sHa «- ( ws)
CH.d \ch,c/ J
2 15 Der er her anvendt dimethylacetalderivatet udelukkende til belysning af processen. Erstatning af methylvinyl-etheren med en (C2-C4)alkylvinylether (C2~C4)alkyl (OCH=CH2) og/eller methanol med en (C^-C^)alkanol eller med en (C2-Cg)alkylenglycol fører til dialkylacetaler med 20 formlen (I), hvori og R2, når de tages individuelt, er ens eller forskellige, og når de tages sammen, betegner (C2-C3)alkylen.
Denne reaktionsfølge gør det muligt at anvende en "én-25 pot"-procedure, hvorved man undgår behovet for at isolere slutprodukterne fra de forskellige trin, før man går videre til det næste trin. Dette fører til effektiv og mere økonomisk fremstilling af dialkylacetalerne med formlen (I), især af 2-mercaptoacetaldehyddimethylacetal.
30
Dialkylacetal-reaktionsprodukterne fra trin (c) har tilstrækkelig høj renhed til at blive anvendt direkte i de yderligere synteser uden isolering. Ved denne dannelse in situ af de nævnte dialkylacetalreaktionsprodukter undgås 35 lugtproblemer, som i almindelighed er knyttet til anvendelsen af disse produkter, og tab af produkt i forbindelse med isoleringen af disse reaktionsprodukter.
DK 168626 B1 13 I trin (a) af den ovennævnte reaktionsfølge omsættes me-thylvinylether og chlorsvovl sammen i ren tilstand eller i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom carbontetra-chlorid eller methylenchlorid, ved en temperatur på fra 5 ca. -40 til ca. 10 °C. Når reaktionen gennemføres i ren tilstand, dvs. i fravær af et reaktionsinert opløsningsmiddel, kondenseres methylvinyletheren, der normalt er en gas, til en væske, og reaktionen gennemføres ved fra ca.
-40 til ca. -20 °C. Når man anvender et reaktionsinert 10 opløsningsmiddel, er det foretrukne temperaturområde fra ca. -10 til ca. 10 °C. Ud over carbontetrachlorid er egnede opløsningsmidler chloroform, methylenchlorid, di-ethylether, carbondisulfid, dioxan, tetrahydrofuran og benzen.
15
Methylvinyletheren og svovlchloridet omsættes i molære forhold på fra ca. 2:1 til ca. 3:1. Der kræves reaktionstider på fra ca. 1 til ca. 4 timer, naturligvis afhængigt af temperaturen.
20 Når reaktionen gennemføres i ren tilstand udvindes produktet, om ønsket, ved at temperaturen får lov at stige til 10 °C for at fjerne ikke-omsat methylvinylether. Når man anvender et reaktionsinert opløsningsmiddel, fjernes 25 opløsningsmidlet under reduceret tryk. I begge tilfælde opnår man bis-(2-chlormethoxyethyl)disulfid. Dette disulfid omsættes derpå med methanol eller en anden alkanol i nærvær af en base, f.eks. natriummethoxid eller et andet natriumalkoxid eller natriumcarbonat til dannelse af det 30 tilsvarende 1,1,1',1'-tetraalkoxydiethyldisulfid [bis- (2,2-dialkoxyethyl)disulfid].
Man reducerer derpå dialkylacetal-disulfidet [reaktionsproduktet i trin (b)] ved hjælp af natriumborhydrid til 35 dannelse af den tilsvarende 2-mercaptoacetaldehyddialkyl-acetal i form af natriumsaltet. Reduktionen gennemføres bekvemt ved omgivelsernes temperatur i methanol eller i DK 168626 B1 14 en anden alkanol, fortrinsvis en alkanol hvis alkylgruppe svarer til en alkylgruppe i acetaldelen. Man kan anvende højere temperaturer eller lavere temperaturer, f.eks. fra ca. 10 til ca. 50 °C, men dette frembyder ingen fordele.
5
Alternativt gennemføres reduktionen let under anvendelse af alkalimetal/ammoniak, f.eks. natrium/ammoniak ved fra ca. -40 til ca. -20 °C. Afdampning af ammoniakken giver natriumsaltet af 2-mercaptoacetaldehyddialkylacetalen.
10
De ved de ovenfor beskrevne reduktioner opnåede natriumsalte kan, om ønsket, omdannes til mercaptanerne ved neutralisation med en uorganisk eller organisk syre. Til de her beskrevne formål er natriumsaltet imidlertid den 15 ønskede reaktant. Af praktiske grunde kan reaktionsblandingen indeholdende sådanne natriumsalte anvendes direkte. Denne in situ dannelse af natriumsaltet fører til en værdifuld "én-pot"-fremgangsmåde hvad angår de indledende reaktioner, der er beskrevet ovenfor.
20 I de her beskrevne reaktioner kan natriumsaltene erstattes af de tilsvarende kaliumsalte, idet disse kaliumsalte dannes ved anvendelse af kalium, kaliumhydroxid eller et andet kaliumsalt i stedet for det tilsvarende natriumsalt 25 i de nævnte reaktioner.
Reduktionen kan også gennemføres elektrolytisk. En effektiv procedure omfatter elektrolyse i methanol-0,5M natriumacetat-puffer i en potentiostat af fabrikatet "Parr" 30 model 373 (markedsføres af firmaet Parr Instrument Co.) under anvendelse af en carbon-referenceelektrode og en platinelektrode som modelektrode. Disulfidet anbringes i det centrale kammer i potentiostaten, og der anbringes lige store rumfang af methanol-0,5M natriumacetatpuffer i 35 hver af dennes kamre. Der pålægges en spænding på 2,5 volt, og elektrolysen standses, når strømstyrken falder til nul. Det reducerede produkt udvindes om ønsket ved at 15 DK 168626 B1 forene opløsningerne fra samtlige kamre og inddampe til tørhed. Det er imidlertid fra et praktisk synspunkt bekvemt at omdanne reaktionsproduktet til 3-oxobutylmercap-toacetaldehyddimethylacetal ved at regulere de forenede 5 opløsningers pH-værdi til 7,0, tilsætte methylvinylketon (fra 1 til 3 mol pr. mol reduktionsprodukt) og koncentrere blandingen til ca. halvt rumfang. Derpå sættes natri-umchlorid til koncentratet, og det ønskede produkt eks-traheres med ethylacetat, hvorpå ekstrakten tørres og 10 inddampes til opnåelse af 3-oxobutylderivatet.
Når man anvender mercaptoacetaldehyd-dimeren som reaktionskomponent, gennemføres reaktionen i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom vand, en (C^-C^)alkohol, 15 methylenchlorid eller blandinger deraf. I almindelighed varierer molforholdet mellem dimer og methylvinylketon fra ca. 1:2 til ca. 1:1. Man anvender somme tider en base som katalysator for at fremme dannelsen af thio-anionen. Anvendelsen af en base er imidlertid ikke nødvendig, og 20 reaktionen forløber, som belyst i det følgende, tilfredsstillende i fravær af en base.
Som repræsentative eksempler på baser, der kan anvendes, om ønsket, kan nævnes tertiære aminer, såsom pyridin, 25 triethylamin og morpholin. Reaktionstemperaturerne strækker sig fra ca. -20 °C til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Reaktionstiderne afhænger selvfølgelig af temperaturen, og området er fra ca. 5 timer ved de lavere temperaturer til 1 time eller 30 mindre i det øvre temperaturområde. Reaktionsblandingen indeholdende mellemproduktet formylmethyl-thioderivatet gøres derpå sur med en uorganisk syre og opvarmes til mellem 50 °C og tilbagesvalingstemperaturen for at frembringe cyclisering til det ønskede thiophenderivat. 1 35 de efterfølgende eksempler belyses opfindelsen nærmere.
DK 168626 B1 16 EKSEMPEL 1
Bis-(2,2-dimethoxyethyl)disulfid 5 Metode A:
Til en omrørt opløsning af 20,0 g (0,33 mol) S2C12 ^5 ml CC14 ved 0 °C (et bad af isvand) blev sat gasformig methylvinylether 20,0 g (0,33 mol) med en sådan hastig-10 hed, at temperaturen holdtes under 5 °C. Efter fuldførelse af tilsætningen blev reaktionsblandingen inddampet til en olie omfattende 38 g (100%) bis-(2-chlor-2-methoxy-ethyl)disulfid) 1H-NMR (CDClg) δ 3,20 (d, 2, J = 5,8 Hz), 3,37 (s, 6H), 5,56 (t, 1, J = 5,84 Hz). Til olien blev 15 sat 50 ml methanol efterfulgt af 20,0 g (0,37 mol) natri-ummethoxid i 50 ml methanol, idet reaktionstemperaturen blev holdt under 30 °C ved afkøling (isbad). Reaktionsblandingen blev inddampet til en olie, der tilsattes 100 ml ether, etheropløsningen blev vasket med 100 ml vand, 20 tørret over MgSO^, tørringsmidlet blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, hvilket gav 32,0 g (88%) af den i overskriften nævnte forbindelse, der viste sig at være homogen ved glpc-ana-lyse. 1H-NMR (CDClg) δ 2,82 (d, 2, J = 5,0 Hz), 3,25 (s, 25 6) 4,46 (t, 1, J 5,0 Hz). Forbindelsen var med hensyn til spektrale og fysiske karakteristika identisk med autentisk materiale fremstillet ved fremgangsmåden ifølge japansk patentskrift nr. 5328, 1955.
30 Metode B: 200 ml (2,68 mol) methylvinylether blev kondenseret i en trehalset rundbundet kolbe udstyret med tilbagesvaler, mekanisk omrører, et nitrogensystem og et kølebad med 35 tøris og acetone. Etheren blev omrørt kraftigt og holdt ved -40 °C, medens der i løbet af 30 minutter tilsattes 93,4 ml (1,16 mol) S2CI2. Reaktionsblandingen fik lov til 17 DK 168626 B1 at opvarmes til -10 °C og blev derpå overført til en anden tilsvarende udstyret kolbe indeholdende en omrørt opslæmning af 246 g (2,32 mol) Na2C03 i 500 ml methanol med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen i den anden 5 kolbe blev holdt under 25 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer ved 25 °C, der tilsattes 300 ml CH2C12, og saltene blev fjernet derfra ved filtrering. Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum gav 236 g (84%) af det olieagtige disulfid-reaktionsprodukt: molekylær destilla-10 tion 120 °C (0,4 mm Hg); ^H-NMR (CDC13) δ 2,90 (d, 2, J = 5,4 Hz), 3,29 (s, 6) 4,54 (t, 1, J = 5,4 Hz).
EKSEMPEL 2 15 Bis-(2,2-di-n-butoxyethyl)disulfid
Til en 25 ml rundbundet kolbe, hvori der i forvejen var anbragt 5,0 g (50 mmol) n-butylvinylether, og som var blevet afkølet til 0 °C, blev der dråbevis tilsat 3,36 g 20 (25 mmol) S2C12 i løbet af 30 minutter. Efter fuldførelse af tilsætningen blev der tilsat 10,0 ml n-butanol, og opløsningen blev omrørt natten over ved 25 °C, hvorpå reaktionen blev udslukt ved tilsætning af et overskud af mættet NaHCOg-opløsning og ether. Etherlaget blev vasket med 25 vand, tørret over MgSO., filtreret og inddampet under va- ^ 1 kuum, hvilket gav 7,6 g (73%) produkt: H-NMR (CDClg), 6 0,91 (t, 6), 2,40 (m, 8), 2,92 (d, 2H), 3,45 (m, 4), 4,41 (t, 1).
30 EKSEMPEL 3 3-0xobutylmercaptoacetaldehyddimethylacetal
Metode A:
Til en omrørt opløsning af 75,0 g (0,61 mol) 2-mercapto-acetaldehyddimethylacetal i 200 ml vand og under en ni- 35 DK 168626 B1 18 trogenatmosfære blev sat 0,5 g vandfrit ^COg efterfulgt af dråbevis tilsætning af 50,0 g (0,71 mol) methyl vinylketon. Reaktionsblandingen blev omrørt 3 timer ved omgivelsernes temperatur, hvorpå der blev tilsat 150 g NaCl, 5 og opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 200 ml). Det organiske lag blev tørret over vandfrit MgSO^ og inddampet til en olie omfattende 115 g (98%), der viste sig homogen ved tyndtlagschromatografi og NMR-analyse (Si02, ether-hexan, 1:1); kogepunkt 90-91 °C (0,45 mmHg); 10 ^H-NMR (CDClo) 2,17 (s, 3): 2,70 (cm, 6), 3,33 (s, 6), ^ _i 4,45 (t, 1); IR (film) cm 1707 (s), massespektrum (70 eV) m/e 192,0873 (beregnet for CgH^OgS: 192,0968).
Grundstof analyse beregnet for CgH^OgS: C: 49,97; H: 8,38 15 Fundet: C: 49,91; H: 8,11.
Metode B:
En omrørt opløsning af 0,97 g (4,0 mmol) bis-(2,2-di-20 methoxyethyl)disulfid, 0,32 g (8 mmol) natriumhydroxid og 0,08 g (2,0 mmol) natriumborhydrid i opløsning i 8 ml methanol og 8 ml vand, blev opvarmet til 75 °C under en nitrogenatmosfære i 2 timer, afkølet til 25 °C og tilsat først 1,0 g (12 mmol) natriumhydrogencarbonat og derpå 25 0,97 ml (12,0 mmol) methylvinylketon. Reaktionsblandingen blev omrørt i 15 minutter og oparbejdet ifølge proceduren fra metode A ovenfor, hvilket gav 1,50 g (98%) keto-ace-tal, der blev vist at være 91% ren ved glpc-analyse (5' x 1/8" 0V-210 på "Chrom.HP" ved 140 °C) og identisk med det 30 ovenfor beskrevne materiale (metode A).
Metode C:
En opløsning af 9,7 g (40 mmol) thioacetaldehyddisulfid 35 (1), 8,66 g (80 mmol) formamidinsulfinsyre og 9,92 (80 mmol) Na2C02 i 150 ml vand blev opvarmet i 3 timer ved 65 °C under en nitrogenatmosfære, afkølet til 25 °C og derpå DK 168626 B1 19 tilsat 8,4 g (120 mmol) methylvinylketon i en portion. Efter 5 minutters forløb tilsattes 50 g NaCl, reaktionsblandingen blev ekstraheret med ether (3 x 100 ml), og etherlaget blev tørret over MgSO^. Filtrering og fjernel-5 se af opløsningsmidlet under vakuum gav 13,2 g (86%) produkt i form af en vandhvid olie.
Metode D: 10 En opdelt elektrokemisk celle udstyret med referenceelektrode, kviksølvkatode og Pt°-anode blev fyldt med 0,5M natriumacetatbuffer, og 0,485 g (2,0 mmol) thioacetalde-hyddimethylacetaldisulfid i 26 ml methanol blev sat til kammeret indeholdende kviksølvkatoden. Opløsningen blev 15 holdt i bevægelse ved gennembobling af nitrogen, medens en spænding på 2,5 V blev lagt hen over cellen under anvendelse af en potentiostat af mærket "Parr" model 373, indtil strømstyrken var faldet til nul (2 timer), hvorefter cellens indhold blev reguleret til pH 7 med eddike-20 syre, og der tilsattes 0,400 (5,7 mmol) methylvinylketon.
Oparbejdning ifølge proceduren fra metode C gav 0,760 g (100%) af en olie, som ved H-NMR-analyse blev vist at være den i overskriften nævnte forbindelse.
25 EKSEMPEL 4 3-methyl-4,5-dihydrothiophen-2-carboxaldehyd
En opløsning af 20,0 g (0,104 mol) (3-oxobutyl)-mercapto-30 acetaldehyddimethylacetal i 100 ml 1,0N HC1 blev klaret ved tilsætning af 20 ml acetone og blev omrørt i 15 minutter, hvorpå der blev tilsat 25 g NaCl, og den vandige opløsning af keto-aldehydet blev ekstraheret over i ethylacetat (3 x 100 ml). Ethylacetatopløsningen blev 35 tørret over MgSO., filtreret og inddampet, hvilket gav
4 1 15,0 g (100%) (3-oxobutyl)mercaptoacetaldehyd; H-NMR
(CDClg) 6 2,14 (s, 3), 2,70 (m, 4), 3,23 (d, 2, J = 3,4 DK 168626 B1 20
Hz), 9,51 (t, 1, J = 3,4 Hz); IR (film) cm-1 1710 (s). Ketoaldehydet blev anbragt i 50 ml CHClg sammen med 5,0 g MgSO^, og der tilsattes en blanding af 0,17 ml (2,0 mmol) pyrrol idin i 0,21 ml (3,5 nunol) eddikesyre. Reaktions-5 blandingen blev omrørt i 2 timer ved omgivelsernes temperatur, indtil et enkelt nyt produkt blev iagttaget ved i H-NMR. Reaktionsblandingen blev filtreret, og CHCl^-opløsningen blev vasket med IN HC1 (50 ml), vand (50 ml) og mættet NaHCO^-opløsning (50 ml) og tørret over vandfrit 10 MgSO^. Filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet under vakuum gav 10,2 g (80%) af en olie, der viste sig at være homogen ved TLC (S1O2, ethylacetat/hexan, 3:2). Et forsøg på destillation gav en blanding af 3-methyl-4,5-dihydro-thiophen-2-carboxaldehyd, 3-methylthiophen-2-carboxalde-15 hyd, og det fuldt mættede 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-thiophen-2-carboxaldehyd som en blanding af epimere. Chromatografi over silicagel under anvendelse af ether/-hexan 1:1 som elueringsmiddel gav en prøve af det i overskriften nævnte produkt til analysebrug: Smeltepunkt 20 33,5-34 °C, 1H-NMR (CDClg) δ 2,20 (S, 3), 3,13 (m, 4), 10,0 (s, IH); IR (KBr) cm ^ 1662 (s), 1607 (s); massespektrum (70 eV) m/e 128,0304 (molecularion og base, beregnet for CgHgOS; 128,0354), 99,0288 (p-CHO, beregnet for CgH?S; 99,0276), 83,0077 (C^S).
25
Gentagelse af denne fremgangsmåde, men under anvendelse af morfolin eller piperidin i stedet for pyrrolidin, gav lignende resultater.
30 EKSEMPEL 5 3-methyl-4,5-dihydrothiophen-2-carboxaldehyd
En opløsning af 35,0 g (182 mmol) med (3-oxobutyl)-mer-35 captoacetaldehyddimethylacetal i 350 ml 0,5 N og 20 ml acetone blev omrørt i 30 minutter ved omgivelsernes temperatur, hvorpå acetonen blev fjernet ved lavt tryk 21 DK 168626 B1 (100 mmHg) i løbet af 18 minutter. Efter tilsætning af 50 g NaCl blev opløsningen ekstraheret med CHClg (4 x 100 ml), CHClg-laget blev tørret over MgSO^, og tørringsmidlet blev fjernet ved filtrering. Den tørrede opløsning af 5 (3-oxobutyl)-mercaptoacetaldehyd i CHClg fik lov til at perkolere igennem en 15 x 150 mm søjle af ionbytterhar-piks "IRA-45" (handelsnavn fra firmaet Rohm & Haas) (acetatformen) med en strømningshastighed på 2 ml/minut. NMR-analyse indikerede, at eluatet indeholdt 3-methyl-4,5-di-10 hydrothiophen-2-carboxaldehyd, der var mere end 95% rent. Søjlen blev vasket med noget CHClg, og det kombinerede eluat blev koncentreret under vakuum, hvilket gav 19,9 g af en rå olie (86%), som ved NMR-analyse at være 71% rent 3-methyl-4,5-dihydrothiophen-2-carboxaldehyd (67% total-15 udbytte ud fra keto-acetal-reaktanten).
EKSEMPEL 6 3-methyl-2-thiophencarboxaldehyd 20
Metode A:
En opslæmning af 1,28 g (10 mmol) 3-methyl-4,5-dihydro-thiophen-2-carboxaldehyd og 3,70 g (15 mmol) o-chloranil 25 i 10 ml dioxan blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer, indtil udgangsmaterialet var blevet forbrugt som påvist ved TLC-analyse over SiO^ under anvendelse af ethyl-acetat/hexan i forholdet 1:2 som elueringsmiddel. Reaktionsblandingen blev efter afkøling filtreret gennem 30 silicagel, silicagelen blev vasket med CHClg, og CHClg blev fjernet under vakuum til dannelse af 0,90 g (72%) 3-methyl-2-thiophencarboxaldehyd.
Metode B:
Til en omrørt suspension af 67 g (0,77 mol) aktiveret Mn02 i benzen under nitrogenatmosfære blev i én portion 35 DK 168626 B1 22 sat 20,0 g (0,156 mol) 3-methyl-4,5-dihydrothiophen-2-carboxaldehyd. Da den oprindelige exotherme reaktion havde lagt sig, blev reaktionsblandingen holdt under tilbagesvaling i 3 timer, hvorpå der blev tilsat yderligere 20 5 g (0,23 mol) Efter 1 1/2 times tilbagesvaling blev reaktionsblandingen afkølet, og Mn02 fjernet ved filtrering gennem et leje af diatomé jord. Kagen med MnOg blev vasket med 100 ml ether, og de kombinerede vaskevæsker blev inddampet til en olie, som udgjorde 20,2 g (100%).
10 Destillation gav 11,5 g 3-methyl-2-thiophencarboxaldehyd (kogepunkt 94-96 °C, 20 mmHg).
Den ovenfor beskrevne oxidation blev gentaget i et omfang på 0,602 mol med 3,68 mol Mn02 under anvendelse af toluen 15 som opløsningsmiddel. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 80 °C i 3 timer, afkølet, og produktet blev isoleret som ovenfor, hvilket gav 60,0 g (80%) 3-methyl-2-thio-phencarboxaldehyd.
20 Det aktiverede Mn02 blev fremstillet på følgende måde: man satte portionsvis 100 g Mn02-hydrat (Chemetal Corp.
Type M) til en mekanisk omrørt opløsning af 50 ml koncentreret ΗΝΟ^ i 200 ml vand ved 70 °C. Efter afslutning af tilsætningen blev temperaturen forhøjet til 100 °C, og 25 opslæmningen blev omrørt i 30 minutter. Efter afkøling blev MnC>2 isoleret ved filtrering, vasket med 1,5 1 ^O, 0,5 1 1% vandig NaHCOg-opløsning, 1,5 1 H20 plus acetone (3 x 300 ml) og tørret under vakuum i 12 timer ved 50 °C.
Det tørrede faste stof udgjorde 81,0 g (82%).
30
Metode C:
Til en omrørt opløsning af 128 ml (1,0 mmol) 3-methyl- 4,5-dihydrothiophen-2-carboxaldehyd i 2 ml acetone blev 35 sat 1,38 mg (1,0 mmol) N-bromacetamid. Efter omrøring i 3 timer ved omgivelsernes temperatur indikerede analyse ved glpc (5’ x 1/8", 3% OV-210 på Chrom HP ved 110 °C) af DK 168626 B1 23 reaktionsblandingen i forhold til den interne standard (p-cresolmethylether) tilstedeværelsen af 3-methyl-2-thiophencarboxaldehyd i et udbytte på 27%.
5 Metode D:
Til en omrørt opløsning af 128 mg (1 mmol) 3-methyl-4,5-dihydrothiophen-2-carboxaldehyd i 3 ml CHClg blev sat 134 mg (1 mmol) N-chlorsuccinimid. Reaktionsblandingen blev 10 omrørt ved omgivelsernes temperatur i 1,5 timer. ^H-NMR-prøvning i forhold til en intern standard af diphenyl-methan viste tilstedeværelsen af 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd i 27% udbytte.
15 EKSEMPEL 7 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd
En suspension af 84,0 g (0,437 mol) (3-oxobutyl)mercapto-20 acetaldehyddimethylacetal i 840 ml i 0,5N H2S04 °9 40 ml acetone ved 25 °C under en nitrogenatmosfære blev omrørt i 30 minutter, anbragt under vakuum (ca. 100 mmHg) i 15 minutter og til sidst ekstraheret med CHCl^ (4 x 250 ml). CHC13-laget blev anbragt i en trehalset rundbundet kolbe 25 udstyret med mekanisk omrører, tilbagesvaler og nitrogen system, som forinden var blevet påfyldt 42 g MgSO^ og 19,6 g (133 mmol) morpholinacetat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 45 minutter indtil dannelsen af dihydro-thiophen var fuldstændig som påvist ved ^H-NMR-analyse, 30 og derpå tilsattes 180 g (2,1 mol) aktiveret Μη03, og reaktionsblandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 12 timer, indtil ^H-NMR-analyse viste fuldstændig omdannelse til 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd.
35 Reaktionsblandingen blev filtreret i varm tilstand gennem diatoméjord, og Mn03 blev vasket med 500 ml varmt CHCl^.
Det forenede filtrat og vaskevæske udgjorde 700 ml og DK 168626 B1 24 blev ved gplc-prøvning (5' x 1/8” 3% 0V-210 ved 120°) vist at indeholde produkt i et samlet udbytte på 69%. En aliquot omfattende 330 ml af den totale CHCl^-opløsning blev ekstraheret med IN H2S04 ^ x ^50 ml), den vandige 5 vaskevæske blev tilbageekstraheret med 100 ml CHClg, og de kombinerede organiske lag blev tørret over MgSO^. Filtrering efterfulgt af isolering under vakuum gav en olie, som blev destilleret [kogepunkt 52 °C (0,03 mm Hg)], hvilket gav 15,2 g produkt med en renhed på 99,2% påvist 10 ved hplc-analyse (0DS-2 under anvendelse af ^O/CH^CN, 80:20 som elueringsmiddel ved 17,9 MPa og 3,0 ml/min) og i alle henseender identisk med en autentisk prøve.
EKSEMPEL 8 15 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd
Methylvinylether (1,15 mol) blev kondenseret og omrørt ved -40 °C, medens der langsomt tilsattes S2CI2 (0,5 mol) 20 i løbet af 30 minutter, idet beholderens temperatur blev holdt under -20 °C. Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til 0 °C, og opløsningen blev derpå langsomt sat til en suspension af Na2C0g (106 g, 1,0 mol) i 0,43 liter methanol, idet beholderens temperatur blev holdt under 25 25 °C. Blandingen blev omrørt i 3 timer, filtreret og ind dampet til en olie. Udbyttet af bis-(2,2-dimethoxyethyl)-disulfid var 100% baseret på S2CI2·
Til det rå disulfid i olieform (1 mol) blev sat 0,624 30 liter vand og 0,136 liter NaBH^ (stabiliseret i vandig opløsning: 4,4M NaBH^ i 15M NaOH; 0,583 mol NaBH^, 1,988M NaOH). Den tofasede blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 4-5 timer, hvorpå der skete fuldstændig opløsning af disulfidet. Reaktionsblandingen blev afkølet til 35 25 °C, og der tilsattes 102 ml eddikesyre (2,0 mol). Re aktionen, (som nu indeholdt fri thiol) blev udslukt ved hurtig tilsætning af methylvinylketon (2,2 mol). Efter 15 DK 168626 B1 25 minutters forløb adskiltes reaktionsblandingen i to lag. Lagene blev adskilt fra hinanden, og det vandige lag blev ekstraheret en gang med CH2C12. Kombination af de organiske lag, tørring over MgS04 og fjernelse af opløsnings-5 middel under vakuum gav 3-oxobutylmercaptoacetaldehyd-dimethylacetal som en olie. Det samlede udbytte baseret på S2C12 var 85-90%.
Til 1,9 liter 0,5N H2S04 og 0,190 liter acetone blev sat 10 192 (molekylvægt 192, 1 mol) af dimethylacetalen. Reak tionsblandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter og ekstraheret med CHClg (3 x 1,33 1). Til CHClg-ekstraktet blev sat 50 g MgS04 samt en blanding af 40 ml (0,67 mol) eddikesyre og 33 mol (0,38 mol) morpho-15 lin. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter ved omgivelsernes temperatur, og man tilsatte 522 g aktiveret Mn02. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt under tilbagesvaling i 4-6 timer, Mn02 blev frafiltreret, og CHClg blev fjernet under vakuum, hvilket gav råt 3-methylthio-20 phen-2-carboxaldehyd, der var forurenet med Mn02-rester, eddikesyre og morpholin. Det samlede udbytte baseret på keto-acetalen var 70-88%. Produktet blev renset ved vask-ning af CHClg-opløsningen med IN H2S04, tørring over MgS04, filtrering og destillation ved reduceret tryk 25 (kogepunkt 52 °C, 0,03 mmHg), hvilket gav 38,5 g produkt (ca. 90% genvinding i oprensningstrinnet).
EKSEMPEL 9 30 3-0xobutylmercaptoacetaldehydethylenacetal 60 ml (0,80 mol) methylvinylether blev kondenseret i en trehalset rund kolbe udstyret med tøris/acetone-tilbage-svaler, mekanisk omrører og nitrogentilførsel. Etheren 35 blev omrørt og holdt ved -20 + 5 °C, medens der i løbet af 25 minutter dråbevis tilsattes 20 ml svovlmonochlorid (0,25 mol). Den resulterende klare gule opløsning blev 26 DK 168626 B1 opvarmet til 0 “C, og derpå tilsattes i løbet af 10 minutter 77,0 g ethylenglycol (1,20 mol). Den heterogene blanding blev kraftigt omrørt, opvarmet til og holdt ved 25 °C i 45 minutter. Flygtige bestanddele blev af dampet 5 fra den dybt purpurrøde reaktionsblanding ved reduceret tryk (5-20 mmHg) under opvarmning til 50 °C. 1H-NMR-analyse (CCl^) af det rå produkt viste, at det overvejende produkt var bis-[2-(l,3-dioxolanyl)methyl]disulfid [6 2,85 (d, J = 5,4 Hz), 3,80 (m, 4), 4,90 (t, J = 5,4 Hz)].
10
Det rå disulfid blev sat til 313 ml demineraliseret vand, og der tilsattes langsomt 72 ml NaBH^-opløsning (4,4 M NaBH4 og 15 M NaOH). Efter at den indledende gasudvikling var ophørt, blev den heterogene blanding opvarmet til 15 tilbagesvaling (100 - 104 °C) og holdt under tilbagesvaling i 4 timer, hvilket gav en klar gul opløsning. Efter afkøling til stuetemperatur udskiltes en olie, og opløsningen blev mørkere. Når man tilsatte 51 ml iseddike (0,89 mol), skete der en kraftig gasudvikling. Man satte 20 methyl vinylketon (77,9 g 110 mmol) til den omrørte opløs ning. Omrøringen blev fortsat i 30 minutter og derpå standset, således at lagene kunne adskilles. Det vandige lag blev ekstraheret med (2 x 100 ml), og derpå blev ekstrakterne sat til det oprindelige organiske lag.
25 De kombinerede organiske faser blev tørret over vandfrit MgSO^, filtreret og derpå destilleret under reduceret tryk, hvilket gav 66,0 g (70% udbytte ud fra S2CI2) af det i overskriften nævnte produkt: kogepunkt 80 - 90 °C ved 0,03 mmHg; 1H-NMR (CDC13) δ 2,10 (s, 3), 2,60 (d, 2), 30 2,71 (m, 4), 3,83 (m, 4), 4,90 (t, 1).
35
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-methylthiophen-2-5 carboxaldehyd, kendetegnet ved, at man de- hydrogenerer 4,5-dihydro-3-methylthiophen-2-carboxaldehyd i nærvær af et oxidationsmiddel valgt blandt chloranil, mangandioxid, N-bromacetamid, N-bromsuccinimid, N-chlor-succinimid, diphenyldisulfid, 2,3-dichlor-5,6-dicyan-10 benzoquinon, svovl og nikkelperoxid.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at dehydrogeneringen gennemføres i nærvær af mangandioxid i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved en tempe- 15 ratur på 50-175 °C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som reaktionsinert opløsningsmiddel anvendes chloroform. 20 4.
4,5-Dihydro-3-methylthiophen-2-carboxaldehyd med formlen 25 cx \sX^CH0 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38159682 | 1982-05-24 | ||
| US06/381,596 US4471139A (en) | 1982-05-24 | 1982-05-24 | Processes for making 3-methylthiophene-2-carboxaldehyde and intermediates therefor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK149891A DK149891A (da) | 1991-08-23 |
| DK149891D0 DK149891D0 (da) | 1991-08-23 |
| DK168626B1 true DK168626B1 (da) | 1994-05-09 |
Family
ID=23505634
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198302266A DK173998B1 (da) | 1982-05-24 | 1983-05-20 | 3-Oxobutylmercaptoacetaldehyd-forbindelser |
| DK149891A DK168626B1 (da) | 1982-05-24 | 1991-08-23 | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd samt 4,5-dihydro-3-methylthiophen-2-carboxaldehyd, der er anvendeligt som mellemprodukt |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198302266A DK173998B1 (da) | 1982-05-24 | 1983-05-20 | 3-Oxobutylmercaptoacetaldehyd-forbindelser |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4471139A (da) |
| EP (1) | EP0095340B1 (da) |
| JP (3) | JPS58213750A (da) |
| AT (1) | ATE21395T1 (da) |
| DE (1) | DE3365276D1 (da) |
| DK (2) | DK173998B1 (da) |
| ES (1) | ES8406466A1 (da) |
| GR (1) | GR79273B (da) |
| IE (1) | IE55116B1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW237454B (da) * | 1992-10-29 | 1995-01-01 | Sumitomo Chemical Co | |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2741622A (en) * | 1951-12-03 | 1956-04-10 | Monsanto Chemicals | Preparation of thiophene-2-aldehydes |
| GB1176312A (en) * | 1968-01-16 | 1970-01-01 | Pfizer & Co C | Improved process for making 3-Methyl-2-Thiophene Carbaldehyde |
| US3742063A (en) * | 1970-12-24 | 1973-06-26 | Eastman Kodak Co | Dihydroxybutanones |
| JPS5832436B2 (ja) * | 1976-06-23 | 1983-07-13 | 工業技術院長 | 通路パタ−ン認識装置における走査誤差較正方式 |
| DE3021516A1 (de) * | 1980-06-07 | 1981-12-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-substituierte 3,3-dimethyl-butan-2-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte |
-
1982
- 1982-05-24 US US06/381,596 patent/US4471139A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-19 GR GR71406A patent/GR79273B/el unknown
- 1983-05-20 AT AT83302890T patent/ATE21395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 EP EP83302890A patent/EP0095340B1/en not_active Expired
- 1983-05-20 DK DK198302266A patent/DK173998B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 DE DE8383302890T patent/DE3365276D1/de not_active Expired
- 1983-05-23 ES ES522636A patent/ES8406466A1/es not_active Expired
- 1983-05-23 IE IE1201/83A patent/IE55116B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-24 JP JP58091408A patent/JPS58213750A/ja active Granted
-
1988
- 1988-03-07 JP JP63053420A patent/JPS63233970A/ja active Granted
- 1988-10-04 JP JP63250724A patent/JPH01125377A/ja active Granted
-
1991
- 1991-08-23 DK DK149891A patent/DK168626B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK173998B1 (da) | 2002-04-02 |
| DK226683D0 (da) | 1983-05-20 |
| US4471139A (en) | 1984-09-11 |
| EP0095340B1 (en) | 1986-08-13 |
| JPS58213750A (ja) | 1983-12-12 |
| ATE21395T1 (de) | 1986-08-15 |
| JPH0123468B2 (da) | 1989-05-02 |
| DK149891A (da) | 1991-08-23 |
| DE3365276D1 (en) | 1986-09-18 |
| JPH0149715B2 (da) | 1989-10-25 |
| IE55116B1 (en) | 1990-06-06 |
| DK149891D0 (da) | 1991-08-23 |
| EP0095340A1 (en) | 1983-11-30 |
| JPH0417949B2 (da) | 1992-03-26 |
| JPH01125377A (ja) | 1989-05-17 |
| ES522636A0 (es) | 1984-08-01 |
| GR79273B (da) | 1984-10-22 |
| DK226683A (da) | 1983-11-25 |
| JPS63233970A (ja) | 1988-09-29 |
| ES8406466A1 (es) | 1984-08-01 |
| IE831201L (en) | 1983-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100381484B1 (ko) | 4-트리플루오로메틸니코틴산의제조방법 | |
| NO844043L (no) | Benzo(b)tiofener | |
| US4503240A (en) | Process for preparing 8,12-epoxy-13,14,15,16-tetranorlabdane | |
| DK168626B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-methylthiophen-2-carboxaldehyd samt 4,5-dihydro-3-methylthiophen-2-carboxaldehyd, der er anvendeligt som mellemprodukt | |
| US5169961A (en) | Process for the production of 2-acetylbenzo [β]thiophenes | |
| FI61310C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| US4342697A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
| US4476312A (en) | Processes for making 3-methylthiophene-2-carboxaldehyde and intermediates therefor | |
| US4075209A (en) | Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate | |
| Shafiee et al. | Synthesis of 3‐formylbenzo [b] furan and 1‐methyl‐3, 4‐dihydrobenzo [b]‐furo [2, 3‐c] pyridine | |
| US3264319A (en) | 1-oxa-4-hydroxyethylazaspiro (4. 4), 6, 7, 8, 9-tetrachloro-nona-6, 9-diene and its synthesis | |
| US4266067A (en) | Process for preparing thiophene derivatives | |
| US4390709A (en) | Preparation of gamma-pyrones | |
| US5470991A (en) | Process for the manufacture of furan derivatives | |
| US7291742B2 (en) | Process for the preparation of benzo [d] isoxazol-3-yl-methanesulfonic acid and the intermediates thereof | |
| US2545433A (en) | 3-nitro-4-hydroxy-thiophanes | |
| DK148020B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-alkoxy-2h-pyran-3(6h)-on-forbindelser | |
| Payne et al. | Reaction of Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide with Ferrous Sulfate and Dimethyl Maleate | |
| Fujinami et al. | FORMATION OF 1, 1-DITHIODICARBOXYLIC ACID ESTERS FROM CYCLIC KETONES, CARBON DISULFIDE, AND LITHIUM METHOXIDE | |
| IE42790B1 (en) | 2-ethyl-6-alkoxy-2,3-dihydro-6h-pyran-3-ones | |
| Shafiee et al. | Long-acting contraceptive agents: cyclopropyl and cyclobutyl esters of norethisterone | |
| US3962281A (en) | Method of preparing aldehydes | |
| US5703248A (en) | Process for the selective trihalogenation of ketones useful as intermediates in the synthesis of thiophenes | |
| CA1089865A (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF .beta. PYRONES | |
| SU794012A1 (ru) | Способ получени бета-1,1- диОКСОТиОлАНТиОлОВ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |