DK167209B1

DK167209B1 - Synergistisk aktivt praeparat til behandling af hypertension

Info

Publication number: DK167209B1
Application number: DK578887A
Authority: DK
Inventors: Richard C Dage
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1986-11-05
Filing date: 1987-11-04
Publication date: 1993-09-20
Also published as: JPS63132837A; EP0268146B1; EP0268146A1; ATE59781T1; KR880005934A; DK578887D0; IE872975L; JP2612175B2; DE3767287D1; KR950013758B1; IE59905B1; PH23818A; ZA878182B; GR3001375T3; ES2036560T3; DK578887A

Description

DK 167209 B1

Den foreliggende opfindelse angår et synergistisk præparat til forøgelse af virkningen af visse antihyperten-siva ved samtidig anvendelse af visse cardiotoniske midler.

Der opnås en forøgelse af den blodtrykssænkende virkning, 5 der opnås med a^-adrenoceptor-antagonisten prazosin ved samtidig indgivelse af cardiotoniske midler, der har evnen til specifikt at inhibere cyclisk AMP-phosphodiesterase.

Den synergistiske forøgelse af den antihypertensive virkning af prazosin opnås ved samtidig indgivelse af carlo diotoniske midler, som er specifikke inhibitorer af hjerte--højaffinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase. Disse inhibitorer er også kendte og betegnes F-III-PDE- eller type 4-PDE-inhibitorer.

Det synergistisk aktive præparat ifølge opfindelsen 15 til behandling af hypertension er således ejendommeligt ved, at det indeholder a^-adrenoceptor-antagonisten prazosin og en effektivt forstærkende mængde af det cardiotoniske middel piroximon eller amrinon, der er i stand til specifikt at inhibere hjerte-højaffinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase.

20 Opfindelsen angår også anvendelsen af det cardiotoni ske middel piroximon eller amrinon, der er i stand til specifikt at inhibere hjerte-højaffinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase, til fremstilling af et lægemiddel til synergistisk forøgelse af virkningen af a^-adrenoceptor-antagonisten 25 prazosin.

Fra US patent skrift nr. 4.601.897 er det kendt at kombinere prazosin med bronchodilatoren pirbuterol i et synergistisk præparat til dilation af bronchialt væv.

Prazosin, som er hydrochloridsaltet af l-(4-amino-30 —6,7 —dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-(2—furoyl) -piperazin, er den eneste forbindelse af sin type, der forhandles kommercielt. Dens nøjagtige virkningsmekanisme er ikke fuldstændig forstået, men det er velkendt, at den i modsætning til konventionelle α-blokkere forårsager en formindskelse af total 35 perifer modstand relateret til blokering af postsynaptiske a^-adrenoceptorer.

DK 167209 B1 2

De cardiotoniske midler, som synergistisk forøger den antihypertensive virkning af prazosin, er sådanne forbindelser, der normalt udøver deres positive ionotrope virkninger ved selektiv inhibering af den specifikke molekylære 5 form af hjerte-cyclisk AMP-phosphodiesterase. Generelt betegnes disse som hjerte-cyclisk-AMP-phosphodiesterase, højaffi-nitet-cyclisk AMP-, F-III- eller type 4-PDE-inhibitorer.

Selv om der ikke er enighed om den specifikke farmakofor, der er nødvendig for disse selektive inhibitorer af hjerte-10 cyclisk AMP-phosphodiesterase, udviser sådanne forbindelser i almindelighed (1) tilstedeværelse af en stærk dipol (carbonyl) ved en ende af molekylet, (2) en tilstødende sur proton, (3) et lipofilt område af methyl-størrelse, (4) en relativt flad samlet topografi og (5) et basisk eller hydro-15 genbindingsacceptorsted modsat dipolen. Disse generelle karakteristika er knyttet til de cardiotoniske midler, der har evne til selektivt at inhibere type 4-PDE og er generelt knyttet til farmakoforer, som udvises af piroximon og amri-non.

20 I almindelighed anvendes de her omhandlede, specifikke cyclisk AMP-phosphodiesterase-inhibitorer (dvs. de ovenfor beskrevne cardiotoniske midler), når de indgives samtidig med prazosin for at udøve deres synergistiske aktivitet, i en dosis på omkring tærskeldosen til at udøve en blodtryks-25 sænkende virkning, dvs. den mindste dosis, der bevirker en statistisk signifikant nedsættelse af blodtrykket. Denne tærskeldosis bestemmes let ved standard-laboratoriemetoder.

F.eks. kan bestemmelserne til undersøgelser af blodtryksvirkninger, hvorved der anvendes spontant hypertensive rotter 30 eller anæstetiserede hunde, let anvendes til bestemmelse af tærskeldosen til nedsættelse af blodtrykket. Tærskeldosen kan også beregnes tilnærmelsesvis ud fra en in vitro-IC5o-værdi. Til dette formål er in vitro-IC50-værdien den mængde i /mol af forbindelsen, som er nødvendig for at bevirke en 35 50%'s inhibering af aktiviteten af cyclisk AMP-phosphodi esterase på en mængde substrat på 1 /mol. Denne IC50-værdi DK 167209 B1 3 giver ved multiplikation med en passende brøkdel til intravenøs og oral indgivelse det dosisområde, i mg/kg legemsvægt, der er nødvendigt for at forbindelsen udviser synergistisk virkning sammen med prazosin.

5 På basis af resultater med spontant hypertensive rotter er multiplikationsfaktoren 1/10 til 1 for intravenøs indgivelse og 1 til 10 for oral indgivelse. På basis af resultaterne med anæstetiserede hunde er multiplikationsfaktoren 1/100 til 1/3 for intravenøs indgivelse og 1/3 til 2 10 for oral indgivelse. På basis af de herudfra beregnede doser til mennesker er multiplikationsfaktoren også 1/100 til 1/3 for intravenøs indgivelse, men 1/20 til 1/2 for oral indgivelse. Når der f.eks. er tale om piroximon, er in vitro-ICsQ-værdien 26 μΜ. Dosisområdet for piroximon til opnåelse 15 af en synergistisk virkning sammen med prazosin ved SHR-bestemmelsen vil således være 2,6 til 26 mg/kg legemsvægt ved intravenøs indgivelse og 26-260 mg/kg ved oral indgivelse.

Resultaterne, som demonstrerer den synergistiske 20 virkning, er anført i tabel I og II.

Analoge beregninger kan udføres med resultater fra undersøgelser på hunde og de derudfra beregnede doser til mennesker. Tabel I viser de synergistiske resultater af piroximon og prazosin. I tabellen viser linie A resultaterne 25 af kontrollen, som er bærestoffet indgivet i en oral dosis på 5 ml/kg (idet der anvendes 28 dyr). Linie B viser resultaterne med piroximon, når det indgives i en oral dosis på 25 mg/kg (idet der anvendes 12 dyr). Linie C viser resultaterne med prazosin, når det indgives i en oral dosis på 30 0,1 mg/kg (idet der anvendes 24 dyr). Linie D viser resul taterne af en kombination af piroximon (25 mg/kg) og prazosin (0,1 mg/kg) indgivet oralt (idet der anvendes 24 dyr).

DK 167209 B1 4

TABEL I

Svnergistisk virkning af uiroximon på prazosin med hensyn til at sænke blodtrykket hos spontant hypertensive rotter 5 _

Kontrol Systolisk blodtryk (nun Hg, x ± SE) , ændring i forhold til kontrol efter 1 time 2 timer 3 timer 4 timer 10 _ A 222 ± 5 -15 +5 -9 ± 4 -13 ± 5 -13 ± 4 B 228 ± 5 -23 ±5 -17 ± 6 -18 ± 7 -20 ± 5 C 223 ± 4 -40 ± 4+ -40 ± 4+ -42 ± 4+ -35 ± 5+ D 228 ± 4 -81 ± 5*+° -73 ± 4*+0 -68 ± 4*+e -63 ± 3*+° 15 _ *) Signifikant synergistisk virkning, p < 0,05.

+) Signifikant virkning af forbindelse i forhold til bærestof kontrol, p < 0,05.

°) Signifikant forskel fra virkningen af hvert middel alene.

20

Tabel II viser de synergistiske resultater af amrinon og prazosin. I tabellen viser linie A resultaterne af kontrollen, som er bærestoffet indgivet i en oral dosis på 5 ml/kg (idet der anvendes 12 dyr). Linie B viser resultaterne 25 af amrinon, når det indgives i en oral dosis på 55 mg/kg (idet der anvendes 12 dyr). Linie C viser resultaterne med prazosin, når det indgives i en oral dosis på 0,1 mg/kg (idet der anvendes 12 dyr). Linie D viser resultaterne af kombinationen af amrinon (55 mg/kg) og prazosin (0,1 mg/kg) 30 indgivet oralt (idet der anvendes 12 dyr).

DK 167209 ΒΊ 5

TABEL II

Svnergistisk virkning af amrinon på prazosin med hensyn til at nedsætte blodtrykket hos spontant hypertensive rotter 5 _

Kontrol Systolisk blodtryk (mm Hg, x ± SE), ændring i forhold til kontrol efter 1 time 2 timer 3 timer 4 timer 10 A 220 ±5 -1 ± 8 -4 ± 6 -7 ± 7 -19 ± 6 B 291 ± 7 -26 ± 6+ -23 ± 5+ -21 ± 8 -23 ± 7 C 220 ± 7 -32 ± 3+ -31 ± 4+ -32 ± 4+ -31 ± 4 D 216 ± 7 -82 ± 8*+° -72 ± 8*+° -70 ± 9*+° -58 ± *+<* 15 _ *) Signifikant synergistisk virkning, p < 0,065.

+) Signifikant virkning i sammenligning med bærestof kontrol, p < 0,05.

e) Signifikant forskel i forhold til virkningen af hvert 20 middel alene, p < 0,05.

Det foretrækkes at indgive den laveste mængde cyclisk AMP-phosphodiesterase-inhibitor i kombination med den normalt antihypertensive dosis af prazosin. En yderligere forøgelse 25 af den antihypertensive virkning af prazosin kan opnås ved at forøge mængden af inhibitor af cyclisk AMP-PDE.

Ved anvendelsen af de selektive type IV-PDE-inhibitorer til at forøge den antihyptertensive virkning af det a^-adrenoceptor-blokerende middel foretrækkes det at indgive 30 de to midler sammen, men der opnås en forøget virkning, så længe de indgives til patienten, medens det a^^-adrenoceptor--blokerende middel er biologisk tilgængeligt, således at det kan udøve sin antihypertensive virkning. Den synergistiske virkning vil muliggøre en nedsættelse af dosen af 35 prazosin, således at der undgås uheldige bivirkninger og/-eller muliggøres en mere effektiv blodtrykssænkende virkning, dvs. den vil hjælpe til med at stabilisere patientens blodtryk i det normale område. Desuden vil kombinationen forbedre hjertefunktionen hos patienter med kongestiv hjertesygdom, 40 især patienter, der lider af hypertension.

Claims

1. Synergistisk aktivt præparat til behandling af hypertension, kendetegnet ved, at det indeholder a^-adrenoceptor-antagonisten prazosin og en effektivt for- 5 stærkende mængde af det cardiotoniske middel piroximon eller amrinon, der er i stand til specifikt at inhibere hjerte-høj -affinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det cardiotoniske middel er amrinon.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det cardiotoniske middel er piroximon.

4. Anvendelse af det cardiotoniske middel piroximon eller amrinon, der er i stand til specifikt at inhibere hjerte-højaffinitet-cyclisk AMP-phosphodiesterase, til frem-15 stilling af et lægemiddel til synergistisk forøgelse af virkningen af a^-adrenoceptor-antagonisten prazosin.