DK166655B1 - System til indgift af uoploeseligt materiale i et levende legeme - Google Patents

Description

i DK 166655 B1

Den foreliggende opfindelse angår et system til indgivelse af en kontrolleret mængde af fast, uopløseligt partikel formet materiale indeholdende radioaktive isotoper og en forudbestemt strålingsdosis i et levende pattedyrs legeme, og hvilket sy-5 stem omfatter et antal små medicinflasker indeholdende en kendt mængde partikler og en forudbestemt strålingsdosis, en væskekilde hvorfra væske kan indgives i legemet, organer til indføring i et indre område i legemet, et første organ indrettet til at lede væske fra kilden til de små medicinflasker, 10 et andet organ til at lede væske fra de små medicinflasker til indføringsorganerne og pumpeorganer til levering af væske fra væskekilden via de små medicinflasker og til indføringsorganerne med en strømningshastighed, der er tilstrækkelig til at skylle det partikelformede materiale fra de små medicinflasker 15 til pattedyrets legeme.

Man har i nogen tid benyttet stråling som et hjælpemiddel til selektivt at ødelægge maligne celler. I tilfælde med lokal ondartethed er der et antal fordele ved at lokalisere strå-20 1 ingsindgiften til stedet for ondartetheden. En måde til lo kalt at indgive radioaktivitetsdoser består i at implantere radioaktiv materiale i legemet, således at det forbliver ved stedet for ondartetheden. Et sådant materiale kan tilvejebringes i form af mikrokugler eller piller, der indeholder en ra-25 dioaktiv isotop. Denne fremgangsmåde har den yderligere fordel, at strålingen tilføres vævet kontinuert.

Det er f.eks. kendt at indgive mikrokugler, såsom glas-mikrokugler, der indeholder en radioaktiv isotop i glasset. 30 Radioaktive giasmikrokugler med diametre mellem ca. 15 og 50 mikron er særlige nyttige ved behandling af maligne leversvulster. Mikrokuglerne indføres sammen med et legemskompati-belt bærefluidum i leverarterien, hvorpå mikrokuglerne vandrer hen til og lejrer sig i leverkapillærerne og -svulsterne. Lev-35 eren modtager ca. 20% af sin blodtilførsel gennem leverarterien og de resterende 80% fra portåren, der fører fra fordøjelsesorganerne. Leversvulster har på den anden side set tendens DK 166655 B1 2 til at trække hele deres blodforsyning fra leverarterien. Radioaktive mikrokugler indført i leverarterien lokaliseres således selektivt i de til leversvulsterne hørende kapillærer.

5 Hidtil er radioaktive Mikrokugler ganske enkelt blevet ind sprøjtet i blodstrømmen via et kateter, almindeligvis med en sprøjte, der havde et akavet skjold for at beskytte lægen mod stråling. Foruden afskærmningsproblemerne, er mange uopløselige radioaktive materialer vanskelige at indgive i kontrolle-10 rede doser. De radioaktive isotoper, der almindeligvis er indfattet i radioaktive mikrokugler eller piller for lokaliseret strålebehandling, har korte halveringstider. Der er således et meget signifikant, skønt fuldstændigt forudsigeligt radioaktivitetstab (henfald) fra det tidspunkt materialet af-15 sendes fra fremsti 11ingsstedet til det indgives en patient.

Den materialemængde, der skal indgives, er følgelig en funktion af mængden af målt radioaktivitet pr. materialemasse og af tidsintervallet mellem måledatoen og indgivningsdatoen.

20 Hidtil er uopløseligt radioaktivt materiale tilvejebragt i små medicinflasker sammen med et rumfang bærevæske. Materialets radioaktivitet måles ved et givet tidspunkt, der noteres på flasken og lægen har tabeller angående ønsket dosering i forhold til brugsdato. Umiddelbart før brug rystes flasken, ind-25 til det uopløselige materiale antageligvis er homogent fordelt i hele bærevæsken, og et passende rumfang suges ud ved hjælp af sprøjten.

Levering af en ønsket dosering ved sprøjteudtrækningsmåling 30 hviler på den antagelse, at det uopløselige materiale er homogent fordelt i hele bærerfluidet. Dette er imidlertid en meget tvivlsom antagelse, især ved mere vægtfyldige materialer. Selv forsøg på at opretholde omrøring, f.eks. ved kontinuerlig omrøring, medens man suger det uopløselige materiale og bærer-35 væsken op, behøver ikke at sikre en opsugning af uopløselige partikler proportionalt med det opsugede rumfang. Glasmikro-kugler har typisk en massefylde på ca. 3,1 g/cm^, medens iso- DK 166655 B1 3 tonisk natriumchloridopløsning, eller enhver anden egnet bæresal topløsning har en massefylde, der er kun lidt større end én. Indgift af en ønsket dosering af vægtfyldigt uopløseligt materiale baseret på suspensionsrumfang er naturligt upå-5 lideligt.

Indsprøjtning ved hjælp af en sprøjte indfører yderligere usikkerhed ved doseringen. På grund af f.eks. mekanisk indfangning eller elektrostatisk tiltrækning mellem overflader 10 har en potentielt signifikant portion af det uopløselige radioaktive materiale en tendens til at forblive i sprøjten.

Fra US patentskrift nr. 4.364.376 er det kendt at injicere en bolus af radioaktivt materiale ind i et legeme. Bolusen er in-15 deholdt i et kammer, hvis forreste ende er forbundet med en kanyle, og hvis bageste ende er forbundet med en skylle-sprøjte, der kan drive bolusen ind i legemet via kanylen. Formålet med opfindelsen er at angive et system, der er i stand til at levere uopløselige materialer til et dyrelegeme 20 eller et menneskeligt legeme med mere nøjagtig regulering af doseringen end ved den kendte teknik og, hvis det uopløselige materiale er radioaktivt, tillige at opnå mulighed for bedre at kunne afskærme materialet fra lægen.

25 Systemet ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommeligt ved, at mindst én af de små medicinflasker er forsynet med et indløbsorgan placeret til at have en åbning, hvorigennem væsken kan passere ind i flasken tæt ved flaskens nederste område, hvor det partikelformede materiale har tendens til at 30 samle sig under tyngdekraftens påvirkning og et udløbsorgan placeret til at have en åbning hvorigennem væsken, der fører det partikel formede materiale med sig, kan passere ind i udløbsorganet over indløbsorganets åbning.

35 Uopløseligt materiale, såsom radioaktive glasmikrokugler, anbringes i et sæt af små medicinflasker, der hver indeholder en kendt mængde uopløseligt materiale. Mængden i hver flaske er 4 DK 166655 B1 en brøkdel af en totalmængde i sættets flasker. En ønsket speciel dosering kan tilvejebringes ved at indgive hele indholdet af en eller flere valgte flasker med kendt indhold, hvorved man eliminerer behovet for at udsuge en brøkdel af indholdet i 5 en af flaskerne. For at levere et valgt antal flaskers hele indhold bringes flaskernes indløbsorganer samtidigt eller successivt i forbindelse med en fluidumbeholdning og flaskernes udløbsorganer sættes i forbindelse med et organ til at indføre materiale i et område af legemet. Fluidum pumpes fra en væ-10 skekilde gennem hver valgt flaske med en tilstrækkelig mængde og hastighed til at medføre det uopløselige materiale i den valgte flaske og skylle det uopløselige faste materiale ind i legemet. Oer pumpes tilstrækkelig fluidum gennem hver valgt flaske til at skylle i det væsentlige hele indholdet af uoplø-15 selig fast materiale fra den valgte flaske ind i legemet.

For at alt materialet kan fjernes fra den lille medicinflaske er en foretrukken flaske i det væsentlige fri for kanter eller hjørner der, hvor de faste materialer kan befinde 20 sig. En bundflade af flasken skråner glat og kontinuert til et nederste område, hvor vægtfyldigt uopløseligt materiale har en tendens til at akkumuleres. Væskeindløbsorganet, såsom en hul nål, er i forbindelse med flaskens indre og forløber indtil umiddelbar nærhed af det nederste område. Væske, der under 25 tryk indføres gennem indløbsorganet, løsriver materialet fra det nederste område og fordeler det i bærevæsken, der derpå udledes gennem udløbsorganet.

Små medicinflasker med indhold af radioaktivt uopløseligt ma-30 teriale kan for forsendelse omsluttes af et mod radioaktivitet afskærmende materiale og beholdes i det mod radioaktivitet afskærmende materiale under indgiften i et levende legeme. Regulering af væskeleveringen gennem flaskerne og ind i legemet gennemføres fjernt fra de afskærmede flasker.

En udførelsesform for opfindelsen beskrives nærmere nedenfor under henvisning til tegningen, hvorpå 35 DK 166655 B1 5 fig. 1 viser skematisk et system eller et apparat til at levere uopløseligt materiale ind i et dyrs legeme, og fig. 2 et tværsnit gennem en lille medicinflaske indbefattende 5 en selvtætnende væg og et par hule nåle, der forløber gennem væggen til~'flaskens indre.

I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse er et uopløseligt fast materiale 10 (fig. 2), især et radioaktivt mate-10 riale, tilvejebragt til indgift i et levende dyrs legeme eller et menneskelegeme i et antal små medicinflasker 12. Det er tilsigtet, at hele indholdet af uopløseligt materiale af hver valgt flaske leveres til legemet som et middel til at regulere eller styre doseringen. En forsyningskilde eller en beholder 15 14 (fig. 1) med en væske, der er kompatibel til intern indgift er tilvejebragt for at transportere det uopløselige materiale via et indføringsorgan, såsom en kanyle 16, til forbindelse med et indre område af et levende legeme. Der er tilvejebragt organer, såsom ledninger 18, til at lede væsken fra beholderen 20 14 til et indløbsorgan, såsom en hul nål 20, der forløber ind i den valgte flaske eller de valgte flasker, og organer, såsom yderligere rør eller ledninger 19, er tilvejebragt til at lede væsken fra flaskens udløbsorgan, såsom en anden hul nål 22, til indføringsorganet 16, der er i forbindelse med legemet. 25 Organer, såsom en sprøjte 24, er tilvejebragt til at pumpe væske fra beholderen 14 gennem hver valgt flaske 12 og ind i legemet med en tilstrækkelig strømhastighed for den pumpede væske til at medføre det uopløselige materiale og med tilstrækkelig væske pumpet gennem flasken til at skylle i det væ-30 sentlige alt det uopløselige materiale fra denne ind i legemet.

Den foreliggende opfindelse ti 1vejebringer en meget større nøjagtighed for levering af en dosis af uopløselige matrialer 35 10, især uopløselige materialer, der af en eller anden årsag, f.eks. stor massefylde, ikke danner en stabil homogen suspension i en bærevæske, der er kompatibel med intern indgift.

DK 166655 B1 6

Hele indholdet af en eller flere flasker 12, hver med en forudbestemt doseringsmængde, medføres i bærevæsken og indgives derved legemet. Der er således ikke nogen bekymringer i forbindelse med homogeniteten for suspensionen af uopløseligt 5 materiale.

Til at levere doseringer af et opløseligt materiale, hvor doseringen pr. materialevægt er konstant, er det tilstrækkeligt at tilvejebringe materialet i en flaske, der indeholder hele 10 den til en enkel behandling nødvendige mængde. I sådanne tilfælde, kan flasker med forskellige standarddoseringer leveres, således at hele indholdet af en vilkårlig flaske kan leveres ved enhver indgift.

15 Hvor doseringen pr. materialevægt imidlertid varierer i løbet af tiden, således som det er tilfældet med radioaktive isotoper indbygget i uopløseligt materiale vil en enkelt flaske med en given mængde ikke tilvejebringe en konstant dosering.

20 For at tilvejebringe fleksibilitet ved levering af ønskede doseringer af ustabilt eller henfaldende materiale tilvejebringes et sæt af flasker, der hver indeholder kendte mængder af materialet. Hver flaske tilvejebringer ved indgifttidspunktet enten hele doseringen eller en partiel dosis, hvorved enhver 25 ønsket dosis kan indgives ved at levere hele indholdet af en eller flere flaske(r), idet doseringen er summen af doserne i de valgte flasker.

Medens flerflaskesystemet forventes at give væsentlige forbed-30 ringer roed hensyn til nøjagtighed i forhold til opsugning med sprøjte af suspenderede uopløselige stoffer er en umiddelbart iøjnefaldende mangel ved flerf laskesystemet nødvendigheden af at håndtere de yderligere flasker. Antallet af nødvendige flasker kan imidlertid reduceres til et minimum ved et pas-35 sende valg af flaskeindholdet. Der kunne tilvejebringes flere flasker, der hver indeholder den samme mængde af uopløseligt materiale. Det foretrækkes imidlertid at tilvejebringe et sy- DK 166655 B1 7 stem, hvori en første flaske indeholder én materialemængde og andre flasker har forskellige hele multipla af materialemængden i den første flaske. F.eks. fra et fire-flaske system, hvor de pågældende flasker indeholder 1, 2, 3 og 4 gange en 5 given materialemængde, der kan på passende måde vælges til at tilvejebringe doseringsspring (i hele tal) fra IX til 10X. Hvis man i et sådant tilfælde ønsker en 8X dosering indgives de kombinerede indhold af flaskerne, der indeholder IX, 3X og 4X.

10

Et foretrukket og særdeles effektivt doseringssystem ifølge opfindelsen indbefatter en første flaske med en mindste materialemængde og successive flasker med 2n gange denne mængde, hvor n er efter hinanden følgende positive hele tal fra 1 til 15 2. I et sådant system vil enhver brøk med en heltalstæller 1 til 2(22)-1 og en heltalsnævner 2(22)—1 kunne indgives ved at lede hele indholdet af valgte flasker ind i legemet. Et system, hvor z er 3, dvs. hvor flaskerne indeholder IX, 2X, 4X og 8X kan mængder kombineres i 1, 2, 3 eller 4 f 1 askearrange-20 menter for at tilvejebringe spring i hele tal fra IX til 15X. F.eks. får man en 11X dosering (11/15 af hele den rådige dosering) ved at vælge flaskerne med IX, 2X og 8X-doseringerne. Med undtagelse af det tilfælde, hvor der kræves en 15X dosering af materiale, behøves tre eller færre flasker til at 25 komme tæt op ad enhver ønsket dosering.

Når man benytter radioaktive materialer, skal hver flaskes radioaktivitet kendes. Almindeligvis er alle flaskerne i et sæt fyldt med materiale, såsom glasmikrokugler fra den samme pro-30 duktionsbatch, i hvilket tilfælde radioaktiviteten for flaske sættet som et hele eller for enhver individuel flaske er et mål for radioaktiviteten i hver flaske i forhold til hver flaskes vægtmæssige indhold. Mikrokuglerne er fordelt blandt de fire flasker, der indeholder IX, 2X, 4X og 8X mikrokugle-35 mængder.

Flaskerne kan etiketteres A, B, C og D. De fire flaskers totale radioaktivitet måles på en given dato. Ud fra denne mål- DK 166655 B1 8 ing og ud fra isotopens naturlige halve levetid kan man for enhver fremtidig dato beregne doseringen, der tilvejebringes af summen af indholdet af enhver flaskekombination. For at gøre det lettere for lægen, er beregningerne foretaget af pro-5 ducenten, f.eks. ganske enkelt ved hjælp af en computer og der er tilvejebragt en tavle for hver flaskesæt, der viser afhængigheden mellem enhver ønsket dosering med datoen og med det specielle valg af 1 til 4 etiketterede flasker, der ligger nærmest ved den forudskrevne dosering. Tabellen kan f.eks. 10 stilles op som et skema, hvor lægen læser på tværs for en

valgt dosering og ned for den gældende dato og bliver instrueret til at indgive valgte flasker, f.eks. "B" plus "C". Flaskesættet skal selvfølgeligt benyttes før hele sættets radioaktivitet falder under doseringsbehovet. Almindeligvis er 15 sættet benyttet før radioaktiviteten er faldet så meget. I

praksis kan antallet af springvise doseringstrin til rådighed fra et sæt på en given dato være mindre end femten, men dog tilvejebringe mere end tilstrækkelig fleksibilitet for, at lægen kan indgive sådanne mikrokugler.

20

Det i fig. 1 viste leveringsapparat eller -system og flasken 12 vist med flere enkeltheder i fig. 2 angiver en for øjeblikket foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse. Det må imidlertid indses, at der er mange variationer, 25 der kan benyttes i et sådant sytem og at visse af komponenterne kan erstattes af andre eller endog elimineres og visse andre muligheder anføres nedenfor.

Flasken 12 med indehold af radioaktive glasmikrokugler 12 er 30 som vist i fig. 1 anbragt i en firkantet beholder 30, der repræsenterer en afskærmning over for radioaktivitet. Typisk forsendes hele sættet af flasker 12a, 12b, 12c og 12d i en sådan afskærmet beholder. Almindeligvis omfatter partikler såsom glasmikrokugler en isotop, der udelukkende udstråler β-35 stråling, der nemt afskærmes med en tilstrækkelig materialemængde og derfor kan emballeringskassen fremstilles af plast. Flaskerne 12a holdes på plads under indgift ved tæt passende flaskebrønde (ikke vist) i plastafskærmningen.

DK 166655 B1 9

Hver flaske 12 vælges, så den har en indre geometri, der er utilbøjelig til at fastholde glasmikrokuglerne. Som vist i fig. 2 vælges til dette formål en flaske med et indre område, der er frit for kanter eller hjørner, hvor glasmikrokuglerne 5 kunne have en tendens til at falde til ro. Den illustrerede flaske har en glat lodret indre sidevæg 34 og en konkav indre bundflade 36, der har form som en omvendt konus, og som skråner glat og kontinuerligt til et nederste punkt eller område 38, ved hvilket mikrokuglerne har en tendens til at ophobes 10 ved tyngdekraftens virkning. Da glasmikrokuglerne har en større vægtfylde end enhver egnet bæreopløsning, opsamles mikrokuglerne langs den skrånende bundflade 36, selv når flasken er fyldt med væske.

15 En øvre åbning 40 af flasken 12 er forseglet med en selvfor-seglende væg 42, såsom en væg dannet af blødt gummi, efter at mikrokuglerne er blevet anbragt i flasken og gjort steril. En metalholdering 44 fastgør væggen 42 hen over åbningen 40 af flasken, der er beregnet til aldrig at blive åbnet. Hen over 20 flaskens øvre ende er der i stiplet streg vist en beskyttelseshætte 46, der fjernes før brug.

Adgang til flaskens indre område 48 sker udelukkende gennem væggen 42, der punkteres med to hule nåle, se fig. 2. Indløbs-25 nålen 20 forløber gennem væggen 42 og i det væsentlige til flaskens nederste område 38, og udløbsnålen 22 åbner ved en stilling noget højere oppe i flaskens indre område.

Mikrokuglerne 10 optager almindeligvis kun en meget lille del 30 af flaskens rumfang. Der benyttes typisk flasker, der hver har en kapacitet på ca, en ml og det af mikrokuglerne optagne rumfang i den fuldeste flaske er mindre end 1/10 af rumfanget. Det foretrækkes, at mikrokuglerne er emballeret tørre. Flaskerne kunne imidlertid være forudfyldt med bæreopløsningen 35 for at reducere tiden for luftudtømning.

Væskekilden eller -beholderen 14 ses i fig. 1 som en plastpose fyldt med en steril, legemskompatibel væske, såsom isotonisk DK 166655 B1 10 saltvandsopløsning, lactatholdigt Ringers opløsning, balanceret saltopløsning osv. Sådanne væskefyldte poser benyttes almindeligt i hospitaler til at levere saltopløsninger, næringsmidler og medicin til en patient. Posen er gennem en væske-5 transporterende rørledning 18 forbundet med flaskeindløbsnålen 20. Rørsektioner er typisk dannet af sterilt plast. Luerfittings forbinder rørsektionerne med hinanden og med de tilhørende apparatdele.

10 I det illustrerede system tilvejebringer en manuelt betjent sprøjte 24 organet til at pumpe væske fra fluidumbeholderen 14 gennem flasken 12a og ind i legemet. Pumpesprøjten 24 er forbundet til en trevejsventil 50, der kan åbnes, så ledningssegmentet 18a fra fluidumbeholderen 14 forbindes med sprøjten 24 15 og alternativt kan åbnes, så sprøjten forbindes med ledningssegmentet 18b, der fører til indløbsnålen. Med ventilen 50 åben mellem fluidumbeholderen 14 og sprøjten 24, trækkes sprøjtens stempel 56 udad i kammeret 58 og fører væske fra beholderen ind i kammeret. Med ventilen åben mellem sprøjten 24 20 og flasken 12a tvinger stemplets indtrykning i kammeret væsken gennem flasken og i nedstrømsretning derfra.

Når man benytter en manuelt betjent sprøjte 24 til at pumpe væske gennem systemet, bør kammeret 58 hverken være for stort 25 eller for lille. Hvis kammerets indre diameter er for lille, er det muligt at trykke stemplet 56 for hurtigt ned, hvorved der opbygges et for stort tryk i flasken 12, og hvorved væggen 42 vil bule ud eller endog briste. En for stor kammerdiameter vil på den anden side gør det vanskeligt at trykke på kammeret med 30 tilstrækkelig kraft til at skylle partiklerne fra flasken 12 og ind i legemet. Man har fundet, at når man benytter en 5 cm3 sprøjte, er en kammerdiameter på ca. 1 cm passende.

Indløbs- og udløbsnålene 20, 22 tilligemed nålen 16 til ind-35 sprøjtning i legemet skal være tilstrækkelig store til at optage en væskestrøm med tilstrækkelig hastighed til at medføre de vægtfyldige uopløselige mikrokugler 10 og også nemt sikre DK 166655 B1 11 mikrokuglernes gennemstrømning. Typiske diameterområder for glasmikrokugler er 15 til 30 mikron og 30 til 50 mikron. Partikler inden for dette størrelsesområde er tilstrækkelig små til at blive revet med i større veners og arteriers blodstrøm, 5 men er større end erytrocytter (ca. 7 mikron ved deres største diameter) og lejres i den først mødte gruppe af kapillærer. Nålen og alle rørledninger skal selvfølgelig være større end de største mikrokugler og det anses, at gennemstrømningsvejen indbefattende nålene og rørene skal være mindst to gange de 10 største partiklers diameter og fortrinsvis mindst ti gange de største partiklers diameter. Med mellem 15 og 50 mikron store mikrokugler er 20 gauge nåle passende.

Udløbsledningen 19 er tilsluttet til udløbsnålen 22 for at 15 lede væske fra flasken 12 til nålen 16 for indsprøjtning i legemet. 1 det enkleste system kunne forbindelsen mel len udløbsnålen 22 og indføringsnålen 16 være direkte gennem en enkelt rørledningslængde. I det illustrerede system er et udløbsledningsrørsegment 19a imidlertid forbundet med en anden 20 trevejsventil 60, der forbinder et rørsegment 19b, der kommer fra udløbsnålen 22, med legemsindføringsnålen 16 og alternativt med en udluftningsledning 62.

Det er nødvendigt at udtømme luft fra systemet før mikrokug-25 lerne 10 og bærevæsken indgives patienten. Den efter valg anbragte udluftningsledning 62 hjælper til at sikre, at radioaktive mikrokugler, der utilsigtet fremføres under luftudtømning, bevares. Udluftningsledningen 62 fører til en affaldsflaske 64. Affaldsflasken 64 er forseglet med en væg 65, hvor-30 igennem en hul nål 66 for enden af udløbsledningen indføres. En nål 68 er ligeledes indført gennem væggen 68 og ind i affaldsflasken 64 for at lade atmosfærisk luft blæse ud og derved undgå en trykopbygning. Udluftningsnålen 68 bærer fortrinsvis en hætte med et filter 70, der lader fluidum, f.eks. 35 atmosfærisk luft og væske,undvige for at undgå trykopbygning, men holder alle partikler inden for de radioaktive mikrokug-lers størrelsesområde tilbage.

DK 166655 B1 12

Legemsindføringsnålen 16 er vist indført i en fordelerpumpe 741 s omløbsport 72. En sådan pumpe sælges under varemærket Xnfusaid. Sådanne pumper 74 implanteres almindeligvis i en cancerpatients legeme og benyttes til at levere en langsom re-5 guleret dosering af kemoterapeutiske midler til det syge organ. Til brug ved behandling af en leversvulst fører et kateter 76 fra pumpen ind i leverarterien. Pumpen er ikke en indbygget del af indgiftsystemet ifølge opfindelsen og ved at indføre nålen gennem omløbsporten 72 bæres mikrokuglerne 10 10 direkte gennem kateteret 76 og det syge organ uden at passere gennem den egentlige pumpemekanisme. Hvis en sådan pumpe 74 imidlertid allerede er implanteret, giver omløbsporten 72 den mest hensigtsmæssige adgang til det syge organ. Hvis der ikke allerede er implanteret en pumpe eller en tilsvarende adgangs-15 port, kræves der kirurgiske indgreb for adgang til det kor rekte organ, f.eks. ved at implantere et kateter i en arterie eller i en vene, der fører til dette organ.

Systemets eller apparatets drift er som følger. Sterile rør-20 ledninger og steriliserede komponenter forbindes med hinanden, fortrinsvis med Luer-fittings, og alle forbundne fittings kontrolleres for tæthed for at sikre et lækagefrit system. Rørledninger på 0,79 mm i diameter og en 5 cm3 pumpesprøjte 24 kan benyttes i systemet.

25

Den første trevejsventi 1 50 åbnes mellem beholderen 14 og pumpesprøjten 24, og stemplet 56 trækkes ud for at suge 5 cm3 væske ind i sprøjtens kammer 58.

30 Den beskyttende forsegling 46 fjernes fra en valgt flaske 12a og frilægger væggen 42, der derefter aftørres med desinficerende middel, såsom alkohol. Indløbs- eller skyl lenålen 20 indføres omhygeligt gennem væggens midte og skubbes, så den ligger tæt nabostillet til det nederste område 38 ved flasken 35 12a's bundflade 36. Udløbsnålen 22 trykkes ligeledes omhygge ligt gennem væggen, men kun til den er ca. 3,17 mm under væggen. Man drager omsorg for at sikre, at udløbsnålen 22 er DK 166655 B1 13 ført igennem væggen 42. Ellers kan flasken 12 komme under tryk og tvinge de radioaktive kugler 10 tilbage ind i indløbsledningen 18.

5 Efter at alle komponenterne er forbundet, åbnes den anden trevejsventil 60 for at etablere forbindelse mellem flasken 12a og affaldsflasken 64. Den første ventil 50 omskiftes til at forbinde pumpesprøjten 24 og flasken 12. Stemplet 56 trykkes indad, og tvinger væske gennem indløbsledningen 18 ind i 10 flasken 12. Stemplet trykkes meget langsomt indad for at reducere forstyrrelse af mikrokuglerne 10 til et minimum og derved undgå, at mikrokuglerne føres med ind i udløbsledningen 19. Stemplet 24 tømmes langsomt indtil flasken 12 og ledningerne 18, 19a, 62 gr fyldt med væske, som angivet ved væske, 15 der strømmer ud fra nålen 66.

Ved dette tidspunkt skubbes udløbsnålen 22 længere ind i den flaske, der rummer mikrokuglerne, f.eks. yderligere ca. 3,17 mm for at sikre, at udløbsnålen 22's spids 73 er under vando-20 verfladen 75 og derved forhindrer atmosfærisk luft, der er fanget i flasken 12's øvre ende,fra at blive ført med væskestrømmen, der strømmer til legemet.

Derefter aktiveres den anden trevejsventil 60 for at forbinde 25 flasken 12a med legemsindføringsnålen 16. Et lille tomt rum fang forbliver i rørsegmentet 19b, der fører til denne nål og i selve nålen,og væske pumpes meget langsomt indtil en første dråbe udtømmes fra legemsindføringsnålen 16. Derpå indføres legemsindføringsnålen i forbindelse med et indre område af le-30 gemet, f.eks. i forbindelse med leverarterien via den implanterede pumpe 74’s omløbsport 72.

Fremgangsmåden til at skylle mikrokuglerne fra deres flaske 12 er i det væsentlige den samme som fremgangsmåden for luftud-35 tømning med undtagelse af, at væsken pumpes gennem systemet ved en hastighed, der er tilstrækkelig til at føre mikrokuglerne med. Som ved luftudtømning åbnes den første trevejsven- DK 166655 B1 14 til 50 for at forbinde fluidumbeholdningen 14 med sprøjten. Stemplet trækkes op, trevejsventilen indstilles til at forbinde sprøjten med flasken 12 og stemplet trykkes indad, denne gang ved en meget større hastighed. Ved brug af nåle på 20 5 gauge og 0,79 mm rørledninger, er en nedtrykning af en 5 cm3 sprøjtes stempel over en periode på 5 sek. tilstrækkelig til at medføre mikrokuglerne i den væske, der strømmer gennem udløbsledningen 19.

10 Når væsken pumpes gennem systemet med en tilstrækkelig hastighed, danner indføring af væske gennem indløbsnålen 20's spids 83 en turbulens i flasken 12's væske tilstrækkelig til at danne en ustabil suspension af mikrokugler i væsken i flasken, og væsken, der forlader flasken, transporterer de medførte mi-15 krokugler i nedstrømsretning. Med giasmikrokugler, der har en massefylde lige over 3 g/cm3 og diametre op til 50 mikron i diameter, er der ikke nogen vanskelighed med at skylle i det væsentlige alle mirkokugler fra flasken ind i legemet. Hvis der benyttes mikrokugler med større massefylde, f.eks. mikro-20 kugler dannet af metaller indeholdende radioaktive isotoper, kan det være nødvendigt at benytte mikrokugler med en størrelse hen imod den nedre ende af det tilladelige størrelsesområde, f.eks. 15-30 mikron, og/eller at forøge strømhastigheden gennem systemet.

25

Under anvendelse af en flaske med et rumfang på 0,9 cm3 og to skylninger, der hver leveres ved udtømninger på 5 cm3 pr. 5 sek. skylles 93% af mikrokugler med en diameter på 30-50 mikron fra flasken. Tre skylninger leverer 96% af mikrokuglerne, 30 4 skylninger 98% og 5 skylninger 99%. Oisse procentsatser blev målt ved forsøg ved at bestemme vægten af mikrokugler, der var skyllet ud af kateteret 76. Disse procenter kan forventes at ændres noget med specielt udstyr. Da det almindeligvis vil være upraktisk at måle flaskernes restaktivitet i hospitalsom-35 givelser, vil producenten normalt anvise, at et givet væske-rumfang udtømmes gennem flasken for at sikre at i det væsentlige alle, f.eks. over 95% mikrokugler udtømmes.

DK 166655 B1 15 Når der er behov for en eller flere flasker for at levere den forudskrevne dosering, gentages fremgangsmåderne, idet man først udtrækker indløbs- og udløbsnålene fra den tømte flaske og indfører dem i en ny flaske. Luftudtømningen gentages, og 5 mikrokuglerne skylles gennem systemet som ovenfor.

Efter at indholdet af sættets valgte flasker er skyllet ind i patienten, trækkes den til patienten forbundne nål 16 ud. Derpå udskiftes flasken 12 med en flaske, der indeholder vand, og 10 et lille rumfang vand skylles gennem udløbet og udluftnings-ledningerne til affaldsflasken for at reducere enhver radioaktivitet, der kunne forblive i apparatet.

Ligeledes kan et lille rumfang saltvandsopløsning særskilt 15 indsprøjtes i patienten for at skylle enhver restaktivitet i pumpen 74’s omløbsport 72 og/eller katetersystemet 76 ud.

Betjening af det oven for beskrevne system er fuldstændigt manuelt. Det kan imidlertid være ønskeligt at installere mere 20 komplekse komponenter i et indgiftssystem. Et mekanisk apparat kan f.eks. benyttes til at betjene sprøjten for at tilvejebringe en bedre styring af væskestrømhastighederne, langsomt først til udtømning af atmosfærisk luft fra systemet og derefter med tilstrækkelig hastighed til at skylle mikrokugler 25 gennem systemet. For at undgå nødvendigheden af kontinuerligt at betjene en trevejsventil hørende til sprøjten, kan man benytte sprøjter med envejs-ventilsystemer, såsom de der benyttes ved automatiske pipetteringssystemer. Behovet for en sprøjte kan undgås fuldstændigt ved brug af mekaniske pumper, 30 såsom peristalikpumper med regulerbare strømhastigheder.

En hovedfordel ved den foreliggende opfindelses system er at der tilvejebringes en nøjagtig kontrol af doseringsindgift for uopløselige partikler, såsom radioaktive mikrokugler. Nøjag-35 tighed sikres ved et system, der stoler på levering af hele det uopløselige indhold fra en flaske. Ved at undgå nødvendigheden af at stole på en partikelsuspensions homogenitet, så- DK 166655 B1 16 ledes som det er tilfældet med de kendte systemer, hvori et rumfang af suspenderede partikler suges op ved hjælp af en sprøjte,sikres doseringsafmålingens pålidelighed. Flerflaskesystemet er særlig vigtigt til at indgive en specifik dosis af 5 radioaktive materiale, hvor radioaktiviteten er kontinuerligt aftagende, således at hver flaskes radioaktive indhold kun er meningsfyldt som en funktion af tiden ud fra enhver speciel direkte radioaktivitetsmåling.

10 En anden vigtig fordel ved opfindelsen er den beskyttelse,som den yder lægen mod stråling. Flaskerne 12, der indeholder det radioaktive materiale, kan emballeres i afskærmende materiale og indgives direkte fra flaskerne i den afskærmende emballage til patienten. Det er ikke nødvendigt, at lægen holder en 15 sprøjte fuld af radioaktivt materiale og langsomt indgiver dette til en patient. Betjening af sprøjten 24 eller andre pumpeorganer, ved hvilke lægen skyller materialet ind i patienten, er fuldstændigt fjernet fra selve flasken, og lægen kan være fuldt afskærmet mod radioaktive udstrålinger fra ma-20 terialet i flaskerne. Enkelte eller alle dele af rørledningssystemet kan være afskærmet fra lægen. F.eks. kan en klar plastskærm (ikke vist) anbringes mellem lægen og indgiftsystemet, idet kun pumpesprøjten 24 forløber gennem en port i skærmen. I tilfælde af β-stråling, kan afskærmning tilveje-25 bringes ved hjælp af mange forskellige materialer, indbefattende plast.

Skønt man er noget udsat for stråling, når nålene indføres i flaskerne, tager denne handling kun meget lidt tid, og man er 30 kun udsat for en minimal stråling. Da dette ikke er nogen særlig vanskelig handling, er det endvidere lettere at tilvejebringe passende afskærmning for indføring af nålene i en flaske end det er at tilvejebringe en passende afskærmning for en sprøjte, som en læge skal håndtere omhyggeligt.

35

Det ovenfor beskrevne system har fordele ved, at det benytter enkle komponenter, der er meget enkle at samle. Det overvejes,

Claims (11)

1. 25 Patentkrav.
2. 1. System til indgivelse af en kontrolleret mængde af fast, uopløseligt partikel formet materiale indeholdende radioaktive 30 isotoper og en forudbestemt strålingsdosis i et levende pattedyrs legeme, og hvilket system omfatter et antal små medicinflasker (12) indeholdende en kendt mængde partikler og en forudbestemt strålingsdosis, en væskekilde (14) hvorfra væske kan indgives i legemet, organer til indføring (16) i et indre om-35 råde i legemet, et første organ (18) indrettet til at lede væske fra kilden (14) til de små medicinflasker (12), et andet organ (19) til at lede væske fra de små medicinflasker (12) DK 166655 B1 18 til indføringsorganerne (16) og pumpeorganer (24) til levering af væske fra væskekilden (14) via de små medicinflasker (12) og til indføringsorganerne (16) med en strømningshastighed, der er tilstrækkelig til at skylle det partikelformede mate-5 riale (10) fra de små medicinflasker (12) til pattedyrets legeme, kendetegnet ved, at mindst én af de små medicinflasker (12) er forsynet med et indløbsorgan (20) placeret til at have en åbning, hvorigennem væsken kan passere ind i flasken (12) tæt ved flaskens (12) nederste område, hvor det 10 partikel formede materiale (10) har tendens til at samle sig under tyngdekraftens påvirkning og et udløbsorgan (22) placeret til at have en åbning hvorigennem væsken, der fører det partikelformede materiale (10) med sig, kan passere ind i udløbsorganet (22) over indløbsorganets (20) åbning. 15
3. 2. System ifølge krav 1, og omfattende flere små medicinflasker (12), kendetegnet ved, at det første organ (18) samtidigt eller efterfølgende er i stand til at lede væske fra væskekilden (14) til et forudbestemt antal af de små 20 medicinflasker (12), og at det andet organ (19) er i stand til at lede væske fra det forudbestemte antal af de små medicinflasker (12) til indføringsorganerne (16), og at pumpeorganet (24) er i stand til at levere væske fra væskekilden (14) via det forudbestemte antal små medicinflasker (12) til indfø-25 ringsorganerne (16) med en strømningshastighed, som er tilstrækkelig til at skylle det partikelformede materiale (10) fra det forudbestemte antal små medicinflasker (12) til pattedyrets legeme.
4. 3. System ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter organer (62), der er udformet til at udlufte atmosfærisk luft før væske med medført partikelformet materiale (10) pumpes ind i legemet.
5. 4. System ifølge ethvert af kravene 1-3, kendeteg ne t ved, at flaskens (12) eller flaskernes indre er i det væsentlige fri for kanter eller hjørner, hvori uopløseligt 19 DK 166655 Bl partikelformet materiale (10) kunne forblive, og har en bundflade (36), der skråner glat og kontinuerligt til et nederste område (38), ved hvilket det partikel formede materiale (10) har en tendens til at opsamles under tyngdekraftens virkning. 5
6. 5. System ifølge ethvert af kravne 1-4, kendetegnet ved, at det partikel formede materiales (10) massefylde i forhold til massefylden for den væske, der er kompatibel med indre indgift i et menneskes legeme ligger mellem 1,5 og 3,5. 10
7. 6. System ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det for udskylning af partikelformet materiale (10) fra hver flaske (12) er udformet til at et væskerumfang på mellem 50 og 400 gange det partikelformede materiales (10) 15 rumfang i flasken (12) før udskylning bevæger mindst 75% af det partikel formede materiale (10) fra flasken (12) ind i menneskets legeme.
8. 7. System ifølge ethvert af kravene 1 -6, kendeteg- 20 net ved, at forholdet mellem det partikelformede materia les (10) rumfang i hver flaske (12) og flaskens rumfang er mindre end 0,2. 1 2 System ifølge ethvert af kravene 1 -7, kendeteg- 25 net ved, at hver flaske (12) er forseglet med en selvtæt- nende væg (42), og at en flaskes (12) indløbsorgan og udløbsorgan for væskegennemstrømning er hule nåle (20, 22), der er indført gennem flaskens (12) væg (43), og at pumpeorganet omfatter en sprøjte (16) med et kammer og et stempel, der kan 30 forskydes i kammeret, samt venti 1 organer til at styre væske strømmen fra væskebeholdningen (14) ind i kammeret, når stemplet trækkes tilbage i kammeret, og til at styre væskestrømmen fra kammeret gennem det første væskeledende organ til flasken (12) eller flaskerne, når stemplet trykkes ned i kammeret. 35 2 System ifølge ethvert af kravene 2-8, kendetegne t ved, at antallet af flasker (12) er 2+1, hvor z er DK 166655 B1 20 mindst 1, og hvor forud for udskylning af partikelformet materiale (10) fra en vilkårlig af flaskerne (12) i det mindste en af flaskerne indeholder en første mængde af partikelformet materiale og alle flaskerne indeholder et helt multiplum af 5 den første mængde af partikelformet materiale.
9. 10. System ifølge krav 9, kendetegnet ved, at hver af flaskerne (12) forud for udskylning af partikelformet materiale fra en vilkårlig af flaskerne indeholder en forskellig 10 mængde partikelformet materiale og indeholder en mængde af partikel formet materiale, der er 2n gange den første mængde af partikelformet materiale, hvor n er et helt tal mellem 0 og z, begge inklusive.
10. 11. Et system ifølge krav 10, kendetegnet ved, at z er 3.
11. 12. System ifølge ethvert af kravene 1 - il, kendetegnet ved, at strålingsafskærmningsmateriale er anbragt i af-20 skærmende forhold til flasken (12) eller flaskerne. 25 30 35