DK165937B - Vandig, oral oploesning indeholdende hydrogenperoxid - Google Patents

Description

DK 165937 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en vandig, oral opløsning og specielt en peroxidholdig vandig mundvaske- eller mundskyl leopløsning.

5 Det har længe være erkendt, åt hydrogenperoxid og andre per- oxygenholdige midler er effektive til helbredende og/eller forebyggende behandlinger med hensyn til caries, dentalplaque, gummebetændelse, rodhindebetændelse, mundlugt, tandpletter, tilbagevendende afteragtige sår, proteseirritationer, leesio-10 ner som følge af tandreguleringsindretninger, kirurgi efter tandudtrækning og rodbehandling, traumatiske orale læsioner og slimhindeinfektioner, herpes-stomatitis og lignende. Per-oxidholdige midler i mundhulen udøver en kemomekanisk indvirkning, der danner tusinder af ganske små oxygenbobler, 15 som produceres ved reaktion med væv og enzymer i spyttet.

Den hastige, hurtigt forbigående virkning af et mundskyllemiddel forøger denne iboende kemomekaniske påvirkning. En sådan virkning er blevet anbefalet til indføring af andre midler i inficerede gummespalter eller -sprækker. Peroxid-20 mundskyllemidler hindrer kolonidannelse og formering af an aerobe bakterier, der vides at stå i forbindelse med rodhinde-sygdom.

Det vides imidlertid også, at de fleste peroxyforbindelser, 25 såsom hydrogenperoxid, og metalperoxider, såsom magnesium- peroxid, i sådanne orale midler via reaktion med andre sædvanlige excipienser deri har tendens til at være ustabile under lagring, idet de kontinuerligt mister evnen til at frigøre aktivt eller nascerende oxygen i løbet af relativt korte 30 tidsrum, og har tendens til at formindske eller nedbryde den ønskede funktion af sådanne excipienser. Til sådanne excipienser hører aromastoffer og farvemidler, der er tilsat for at forøge mundskyllemidlets acceptabilitet hos dem, der har behov for en oral peroxiderende behandling. Talrige forslag 35 har været fremsat med henblik på løsning af de ovennævnte problemer omfattende indkapsling af peroxidforbindelsen

DK 165937B

2 og/eller den peroxidfølsomme excipiens, anvendelse af mere stabile, men dyrere peroxygenforbindelser, såsom organiske peroxider og peroxydiphosphatsalte (f.eks. tetrakaliumsal-tet), etc.

5

Den foreliggende opfindelse tager sigte på at angive en oral opløsning, der ikke vil være behæftet med en eller flere af de ovennævnte ulemper og mangler. Formålet med opfindelsen er tilvejebringelsen af et skummende oxygenerende mundskyllemid-del i en form, der er let at anvende, og med en behagelig aroma og/eller farve samt forbedret lagringsstabilitet, hvilket mundskyllemiddel indeholder det let tilgængelige, meget effektive og økonomiske hydrogenperoxid. Andre fordele vil fremgå af den efterfølgende beskrivelse.

15

Opnåelsen af dette formål muliggøres ifølge opfindelsen ved hjælp af en vandig, oral opløsning, der er ejendommelig ved, at den efter vægt indeholder: 20 A. 1-3% hydrogenperoxid, B. 3-15% af en polyvalent alkohol valgt 'blandt glycerol og sorbitol, C. 3-10% ethanol, D. 0,5-3% af et ikke-ionisk, vandopløseligt polyoxyethyle-25 neret polyoxypropylenpolyol-overfladeaktivt middel, E. 0,3-2% af en ikke-ionisk overfladeaktiv, vandopløselig polyoxyethyleneret monoester af sorbitol med C^q_1q- fedtsyre, F. en effektivt sødende mængde af en sødemiddelforbindelse, 30 og G. en effektiv aromatiserende mængde af et aromastof valgt blandt gi. vintergrønt—aroma indeholdende methylsalicylat og menthol i et vægtforhold fra ca. 3:1 til 5:1, og 3 5

DK 165937B

3 g2. kanelaroma i form af en propylenglycolopløsning indeholdende ca. 6 - ca. 9% menthol, 32-38% kanelaldehyd og 6-9% kryddernellikeolie.

5 De ovennævnte komponent G-aromastoffer har overraskende vist sig at være tilfredsstillende stabile og forligelige i nærværelse af hydrogenperoxid i modsætning til andre aromastoffer, f.eks. frugtagtige aromastoffer, såsom appelsin, citron og lime, og endog andre mynteagtige aromastoffer end det oven-10 for nævnte gi-komponent vintergrønt-aromastof, såsom peber mynte og grøn mynte. De andre ovenfor nævnte komponenter er på lignende måde stabile og forligelige i modsætning til andre sædvanlige kendte excipienser. Den særlige kombination af de ovenfor nævnte komponenter A-G har vist sig at muliggøre 15 opnåelse af opfindelsens ovennævnte formål. Effektive aroma mængder er efter ønske, idet de typisk går fra ca. 0,05 til ca. 1,0%, fortrinsvis fra ca. 0,1 til ca. 0,5 vægt% af opløsningen.

Et farvemiddel er også ofte ønskeligt med henblik på forbed-20 ret udseende og acceptabilitet, men det skal udvælges omhygge ligt af hensyn til forligelighed med de øvrige angivne komponenter, især hydrogenperoxidet. Grøntfarvende midler har f.eks. vist sig generelt at være uacceptable i denne henseende. FD & C blåt nr. 1 og rødt nr.. 40 har vist sig at tilfredsstille 25 kravene ifølge opfindelsen, når de anvendes i effektivt farvende mængder som ønsket, typisk i koncentrationer fra ca. 0,0002 til ca. 0,004 vægt% af opløsningen.

Den foretrukne komponent F sødemiddelforbindelse er saccharin, 30 især natriumsaccharin, men andre kendte oralt acceptable sø dende forbindelser kan anvendes, typisk i koncentrationer fra ca. 0,01 til ca. 5 vægt%, såsom xylitol, natriumcyclamat, perillartin, D-tryptophan, aspartam, dihydrochalconer og lignende.

Det ikke-ioniske overfladeaktive middel i komponent D er vel- 35

DK 165937 B

4 kendt, idet det er en blokpolymer, der er let at opnå under "Pluronic" varemærket. Disse overfladeaktive midler er lige-kædede polymere indeholdende en hydrofob (vanduopløselig) polyoxypropylenmolekyldel, der i begge ender er polyoxyethy-5 leneret med tilstrækkeligt med vandsolubiliserende oxyethy- lengrupper til opnåelse af den ønskede vandopløselighed, HLB {hydrofil/lipofil balance) samt dispergerende overfladeaktiv virkning. Den faste F-række af "Pluronics" foretrækkes, hvori polyoxypropylenmolekyldelens molekylvægt ligger i interval-10 let fra ca. 950-4000 og udgør ca. 20-30% af molekylet (dvs.

80-70% polyoxyethylen i molekylet). Især foretrækkes "Pluronic" F 108, hvori den nævnte hydrofobe molekyldel har en molekylvægt på ca. 3250 og udgør ca. 20% af molekylet. Dette overfladeaktive middel har en molekylvægt på ca. 14.000 15 til 16.000 og en HLB på ca. 28.

Det ikke-ioniske overfladeaktive middel i komponent E er også velkendt under den generiske betegnelse "polysorbate", idet det er let at få under "Tween"-varemærket og andre varemær-20 ker. Disse overfladeaktive midler er blandinger af C^Q_^g-fedt- syreestere af sorbitol (og sorbitolanhydrider) bestående hovedsagelig af monoesteren, der er kondenseret med ca. 10-30 mol ethylenoxid, fortrinsvis ca. 20 mol ethylenoxid. Fedtsyren (alifatisk hydrocarbonmonocarboxylsyre) kan være mæt-25 tet eller umættet, f.eks. laurinsyre, palmatinsyre, stearin syre eller oleinsyre. "Polysorbate" 20 (f.eks."Tween" 20) er særlig foretrukken, idet den sædvanligvis omtales som polyoxyethylen (20) sorbitan-monolaurat.

30 De overfladeaktive midler tjener som sol ubi 1 i serende, disper gerende, emulgerende, befugtende og viskositetsstyrende midler i kombination, hvilke midler er særlig effektive til solubili-sering af aromastoffet.

35 Sorbitol foretrækkes som komponent B-polyvalent alkohol, idet selvom glycerol er tilstrækkelig forligelig med de andre kom-

DK 165937B

5 ponenter, især hydrogenperoxidet, forstyrrer den mindst én almindelig metode til analyse af peroxidindholdet. Komponent B tjener som befugtningsmiddel, bærer (sammen med ethanolen) og viskositetsstyrende middel.

5

Opløsningerne ifølge opfindelsen kan indeholde andre funktionelle midler, såsom anticaries-midler og lignende. Fluor-tilvejebringende anticaries-forbindelser, der eventuelt er til stede i disse opløsninger, kan være helt eller delvis 10 vandopløselige. De er karakteriseret ved deres evne til at frigøre fluorholdige ioner i vand og ved betydelig frihed for omsætning med andre forbindelser i det orale præparat.

Til disse materialer hører uorganiske fluoridsalte, såsom opløselige alkalimetal-, jordalkalimetal- og tungmetalsalte, 15 f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammoniumfluorid, calci umfluorid, et kobberfluorid, såsom cuprofluorid, zinkfluorid, et tinfluorid, såsom stannifluorid eller stannochlorfluorid, bariumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirkonat, natriummonofluorphosphat, aluminium-20 mono- og difluorphosphat, samt fluoreret natriumcalciumpyro- phosphat. Alkalimetal- og tinfluorider, såsom natrium- og stannofluorid, natriummonofluorphosphat (MFP) og blandinger deraf, foretrækkes.

25 Mængden af den fluortilvejebringende forbindelse afhænger i nogen grad af forbindelsestypen, dens opløselighed samt typen af oralt præparat, men den skal være en ikke-toksisk.

En mængde af en sådan forbindelse, der frigør maksimalt ca.

1 vægt% fluoridion, regnet i forhold til præparatet, anses 30 for tilfredsstillende. Enhver passende minimumsmængde af en sådan forbindelse kan anvendes, men det foretrækkes at anvende en tilstrækkelig mængde forbindelse til frigørelse af ca. 0,005 til ca. 1% og fortrinsvis ca. 0,1% fluoridion. Typisk og især i tilfælde af MFP, alkalimetalfluorider og stanno-35 fluorid er denne komponent om ønsket til stede i disse opløs ninger i en mængde på ca. 0,01 til ca. 2 vægt%, fortrinsvis ca.

DK 165937 B

6 0,05 til ca. 1 vægt% og især ca. 0,76 vægt%.

pH-værdien i opløsningerne ifølge opfindelsen ligger generelt i området fra ca. 4 til 6 og er fortrinsvis ca. 5. Andre al-5 mindeligt i mundskyllemidler benyttede excipienser kan være inkorporeret i disse opløsninger, såsom fortykkelsesmidler, præserveringsmidler og lignende. Opløsningerne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hensigtsmæssig blanding af de forskellige komponenter med henblik på passende solubilisering 10 i ethanol/polyvalent alkohol/vand-bærermediet, idet farvende middel og hydrogenperoxid i den anførte orden fortrinsvis tilsættes efter de øvrige komponenter.

De efterfølgende eksempler på foretrukne udførelsesformer 15 for opfindelsen er kun illustrative. Alle mængder og forhold, der er anført heri og i de efterfølgende krav, er henholdsvis vægtmængder og vægtforhold, med mindre andet er anført. Til fremstilling af disse eksemplificerede præparater sættes aromastoffet typisk først til ethanolen under omrøring. De over-20 fladeaktive midler i komponent D og E istænkes derpå lang somt under konstant omrøring, hvorpå en tilstrækkelig mængde vand langsomt tilsættes under omrøring i ca. 10 min. eller indtil hele mængden af de overfladeaktive midler er opløst, og opløsningen er klar. Den polyvalente alkohol i komponent 25 B tilsættes derpå langsomt under omrøring efterfulgt af tilsæt ning af komponent F-sødemidlet, fortrinsvis forinden solubi-liseret i en smule vand. Farvende middel, hydrogenperoxid (i form af en 35% vandig opløsning) samt resten af vandet tilsættes derpå i rækkefølge.

30 35

DK 165937 B

7 TABEL·

Eksempler (% væqt/vol.) 5 1 2 3 4 5 6

Ethanol1 4,75 4,75 4,75 4,75 4,75 4,75 . 2

Vintergrønt aromastof 0,22 0,22 0,22 0,22 3

Kanelaroma 0,15 0,15 10 "Pluronic" F 108 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 "Polysorbate" 201 2 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6

Sorbitol3 10,5 1,05 10,5 25 Glycerol 5,0 5,0 5,0

Natriumsaccharin 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 FD & C blåt nr. I4 0,0004 0,0004 FD & C rødt nr. 404 0,002 0,002 20 Hydrogenperoxid5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5

Renset vand (USP-deioniseret) indtil 100 v.

1. I form af en 95% opløsning 25 2. 80% methylsalicylat, 20% menthol 7,5% menthol, 35% kanelaldehyd, 7,5% kryddernellikeolie i propylenglycolopløsning 2 "Tween" 20 - polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurat 3 30 · 5. i form af en 70% opløsning 4 i form af en 1% opløsning 5 i form af en 35% opløsning.

35 Alle de ovenfor eksemplificerede præparater repræsenterer tilfredsstillende, behagelige, acceptable og effektive skum-

Claims (11)

1. Vandig, oral opløsning, kendetegnet ved, at den 10 efter vægt indeholder: A. 1-3% hydrogenperoxid, B. 3-15% af en polyvalent alkohol valgt blandt glycerol og sorbitol, 15 c. 3-10% ethanol, D. 0,5-3% af et ikke-ionisk, vandopløseligt polyoxyethylene-ret polyoxypropylenpolyol-overfladeaktivt middel, E. 0,3-2% af en ikke-ionisk, overfladeaktiv vandopløselig polyoxyethyleneret monoester af sorbitol med C^Q_^g-fedt- 20 syre, F. en effektiv sødende mængde af en sødemiddelforbindelse, og G. en effektiv aromatiserende mængde af et aromastof valgt blandt: 25 gi. vintergrønt aroma indeholdende methylsalicylat og men thol i et vægtforhold fra ca. 3:1 til 5:1, og g2. kanelaroma i form af en propylenglycolopløsning indeholdende ca. 6-9% menthol, 32-38% kanelaldehyd og 6-9% krydderneilikeolie. 30

2. Opløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polyoxypropylenmolekyldelen i D har en molekylvægt på ca. 3250 og udgør ca. 20% af det overfladeaktive polyolmolekyle.

3. Opløsning ifølge krav 2, kendetegnet ved, at komponent E er polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurat. DK 165937 B

4. Opløsning ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den indeholder vintergrønt aromastof gi.

5 F. en effektiv sødende mængde natriumsaccharin, og G. en effektiv aromatiserende mængde kanelaroma i form af en propylenglycolopløsning indeholdende ca. 7,5% menthol, 35% kanelaldehyd og 7,5% krydderneliikeolie.

5. Opløsning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at 5. komponent B er sorbitol.

5 DK 165937 B mende oxygenerende mundskyllemidler med tilfredsstillende lagringsstabilitet med hensyn til aroma, farve, udseende, smag, peroxygenindhold og lignende. Patentkrav.

6. Opløsning ifølge krav 5, kendetegnet ved, at komponent F er natriumsaccharin, og at opløsningen indeholder en effektiv farvende mængde FD & C blåt nr. 1. 10

7. Vandig, oral opløsning, kendetegnet ved, at den efter vægt indeholder ca.: A. 1,5% hydrogenperoxid,

15 B. 10,5% sorbitol, C. 4,75% ethanol, D. 1% af et ikke-ionisk, vandopløseligt polyoxyethyleneret polyoxypropylenpolyol-overfladeaktivt middel, hvori polyoxy-propylenmolekyldelen har en molekylvægt på ca. 3250 og 20 udgør ca. 20% af molekylet, E. 0,6 % polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurat, F. en effektiv sødende mængde natriumsaccharin, og G. en effektiv aromatiserende mængde vintergrøntaroma indeholdende methylsalicylat og menthol i vægtforholdet ca. 25 4:1.

8. Opløsning ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den yderligere indeholder en effektiv farvende mængde FD & C blåt nr. 1. 30

9. Vandig, oral opløsning, kendetegnet ved, at den efter vægt indeholder ca.: A. 1,5% hydrogenperoxid,

35 B. 10,5% sorbitol, C. 4,75% ethanol, D. 1% af et ikke-ionisk, vandopløseligt polyoxyethyleneret DK 165937 B polyoxypropylenpolyol-overfladeaktivt middel, hvori poly-oxypropylenmolekyldelen har en molekylvægt.på ca. 3250 og udgør ca. 20% af molekylet, E. 0,6% polyoxyethylen (20) sorbitanmonolaurat,

10. Opløsning ifølge krav 9 , kendetegnet ved, at den yderligere indeholder en effektiv farvende mængde FD & C rødt nr. 40.

11. Opløsning ifølge ethvert af de foregående krav, k e n -15 detegnet ved, at den yderligere indeholder ca. 0,01-2% af en fluoridtilvejebringende anticariesforbindelse. 20 25 30 35