DK165735B - Fremgangsmaade til desinfektion af bloede kontaktlinser ved behandling med en stabiliseret vandig hydrogenperoxidoploesning - Google Patents

Description

DK 165735B

/ i

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til desinfektion af en blød kontaktlinse ved ' behandling med en stabiliseret vandig hydrogenperoxidopløsning. Den stabiliserede 5 hydrogenperoxidopløsning indeholder fra 0,5 til 6 vægt-% hydrogenperoxid og fra 0,003 til 0,03 vægt-% diethylentri-aminpenta(methylenphosphonsyre) med formlen H2O3P-CH2 CH2-po3h2 CH2_p03H2 ^N-CH 2-CH2—N—CH 2—CH 2-}ζ h2o3p-ch2 όη2-ρο3η2 eller et fysiologisk forligeligt salt deraf.

10 Bløde kontaktlinser fremstilles sædvanligvis af hydrofile polymerer, såsom f.eks. hycroxyethylmethacrylatpolymerer (HEMA), tværbundet med et konventionelt tværbindings-middel, såsom ethyienglvcoldimethacrylat (EGDMA), eller mere komplekse copolymere systemer, inklusive ccpolymerer 15 af HEMA, EGDMA, methacrylsyre og/eller poly-N-vinylpyrrol-idon. Desuden anvendes sædvanlivis andre hydrofile monomerer i forskellige mængder til fremstilling af bløde kontaktlinser, såsom f.eks. N-vinylpyrrolidon, glycerylmeth-acrylat, diethylenglycolmonomethacrylat, triethylenglycol-20 monomethacrylat, allyl-2-hydroxyethylether, acrylsyre, acrylamid, Ν,Ν-dimethylacrylamid. Som eksempler på andre konventionelle tværbindingsmidler, der kan anvendes, kan nævnes diallylether, divinylbenzen, diethylenglycoldimeth-acrylat, triethylenglycoldimethacrylat, diallylsuccinat, 25 allylmethacrylat og glyceroltrimethacrylat. Derudover kan der anvendes forskellige mængder af relativt hydrofobe monomerenheder til fremstillingen af bløde kontaktlinsematerialer, når blot det endelige copolymernetværk har de 2

DK 165735B

ønskede hydrofile egenskaber. Som eksempler på typiske hydrofobe monomerer kan nævnes methylmethacrylat , gly-cidylmethacrylat, N-( 1, l-dimethyl-3-oxobutyl )acrylamid, 5 siloxanmethacrylater, perfluoralkylmethacrylater og perfluor alkoxyperf luoralkylmethacryl at er. I almindelighed viser sådanne linser udtalt hydrofile egenskaber, og når de er våde, absorberer de vand og er bløde og fleksible.

Selv om disse linser ikke ligefrem er perforerede, har de 10 en tilstrækkelig stor molekylær porøsitetsgrad til at tillade vand, oxygen og tårevæsker at gennemtrænge linsens struktur. For at desinfektionen af sådanne linser er effektiv, efter at de er blevet båret, er det vigtigt, at forurenende stoffer fjernes fra begge overflader og fra 15 det indre af linsen, i den udstrækning der findes forurenende stoffer deri. Det er kendt, at hydrogenperoxid i form af en fortyndet opløsning, f.eks. ca. 0,5 til 6 vægt-% i vand, er effektiv til brug ved kontaktlinser til at dræbe alle forurenende mikroorganismer.

20 Der er imidlertid den ulempe ved ustabiliserede fortyndede hydrogenperoxidopløsninger, at de vandige peroxidopløsnin-ger uden brug af en stabilisator eller en kombination af stabilisatorer sønderdeles i løbet af et givet tidsrum. Hastigheden, hvormed fortyndede hydrogenperoxidopløsninger 25 sønderdeles, afhænger selvfølgelig af faktorer som pH og forekomsten af spormængder af forskellige metalurenheder, såsom kobber eller chrom, som eventuelt kan virke katalytisk på sønderdelingen af opløsningen.

Desuden øges sønderdelingshastigheden af fortyndede van-30 dige hydrogenperoxidopløsninger meget ved moderat forhøjede temperaturer.

Der er blevet foreslået mange forskellige stabilisatorer til brug ved hydrogenperoxid til at deaktivere spormængder af katalytiske urenheder, såsom f.eks. stannosalte og 3

DK 165735B

ethylendiamintetraeddikesyre.

Fra eksempelvis US-patentskrift nr. 3.860.391 kendes blegemidler indeholdende hydrogenperoxid, og som stabilisa-5 tor, aminolavalkylenpolyphosphonater, inklusive diethylen-triaminpenta(methylenphosphonsyre) eller salte deraf, og/eller hydroxyalkanphosphater, med eller uden yderligere stabilisatorbestanddele, og indstillet på en pH-værdi mellem ca. 9,0 og 12,0 med f.eks. natriumhydroxid til 10 blegning af cellulosematerialer. Der er givet eksempler på midler med en pH-værdi på 12,0.

Desværre er sådanne stærkt basiske midler uønskede i kontaktlinsens omgivelser og især ved desinfektion af kontaktlinser.

15 Det er derfor tvingende nødvendigt, at de anvendte hydro-genperoxidopløsninger efter desinfektion af kontaktlinserne og sønderdeling af hydrecsnparcxidet er tilstrækkeligt forligelige med øjenomgivelserne, til at det ikke giver anledning til øjenirritation eller -skader, hvis den 20 desinficerede kontaktlinse indeholdende den af linsen opsugede restopløsning anbringes i øjet.

Ætsende midler kan f.eks. volde alvorlig øj enirritation og skade øjenvævet.

Opfindelsen har derfor til formål at tilvejebringe en 25 fremgangsmåde til at desinficere en blød kontaktlinse ved behandling med en stabiliseret vandig hydrogenperoxidop-løsning med en pH-værdi på fra 5,5 til 7,5, således at den dannede opløsning, der absorberes af og hæfter på linsen, efter desinfektion af kontaktlinsen og sønder-30 deling af resten af hydrogenperoxidet er fysiologisk tålelig i øjenomgivelserne.

Dette formål opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

4

DK 165735B

Det har overraskende vist sig, at man ved anvendelse af netop diethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre) som stabilisator i de vandige hydrogenperoxidopløsninger til 5 desinfektion af bløde kontaktlinser ved pH-værdier i området 5,5-7,5 opnår en uventet stor varmstabilitet i forhold til varmstabiliteten af tilsvarende hydrogenperoxidopløsninger med en høj pH-værdi på 10,5.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 10 opløsningen har en pH-værdi mellem 5,5 og 7,5, et hydro-genperoxidindhold mellem 0,5 og 6 vægt-% og indeholder mellem 0,003 og 0,03 vægt-% diethylentriaminpenta- (methylenphosphonsyre) eller et fysiologisk forligeligt salt deraf som stabilisator, således at opløsningen efter 15 sønderdeling af hydrogenperoxidet er fysiologisk acceptabel for øjenomgivelserne,

Som eksempler på fysiologisk forligelige salte af diethylentriaminpenta (methyl enphosphonsyre) ken nævnes vandopløselige salte med konventionelle farmaceutisk accep-20 table kationer, inklusive alkalimetal-, jordalkalimetal-, ammonium- og aminkationer. Som eksempler på egnede amin-salte kan nævnes salte med mono-, di- og trilavalkyl-aminer, såsom methylamin, ethylamin, diethylamin, tri-ethylamin, dimethylamin, trimethylamin, propylamin, og 25 mono-, di- og trilavhydroxyalkylaminer, såsom ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, glucamin og 2-hydroxy-propy1amin.

I forbindelse med en alkylgruppe forstås der ved "lav" en gruppe med højst 6 carbonatomer, fortrinsvis højst 4 car-30 bonatomer.

I den stabiliserede opløsning foretrækkes der en koncentration af hydrogenperoxid på fra 2 til 6 vægt-%, baseret på formuleringens vægt.

/ 5

DK 165735B

Det foretrækkes, at diethylentriaminpenta(methylphosphon-syre) eller et salt deraf i den stabiliserede opløsning udgør mellem 0,06 og 0,02 vægt-% af opløsningen, og helst 5 mellem 0,006 og 0,0120 vægt-% af opløsningen.

Der kan eventuelt anvendes yderligere konventionelle stabilisatorer sammen med diethylentriaminpenta(methylenphos-phonsyren) eller et fysiologisk forligeligt salt deraf.

Som eksempler på egnede konventionelle stabilisatorer kan 10 der nævnes vandopløselige stannater, såsom alkalimetal-eller aminiumstannater, f.eks. natriumstannat, alene eller sammen med et vandopløseligt phosphat-, polyphosphat-eller metaphosphatsalt, såsom et alkalimetal- eller ammoniumsalt deraf, eller et aminopolycarboxylsyre-15 chelateringsmiddel, såsom ethylendiamintetraeddikesyre, nitrilotrieddikesyre eller et vandopløseligt salt deraf, såsom et alkalimetal- eller ammoniumsalt, især natriumsaltet, eller blandinger deraf. Når der anvendes yderligere stabilisatorer, anvendes de generelt i en fysic-20 logisk tålelig mængde, f.eks. i en mængde fra ca. 0,002 til ca. 0,1 vægt-%.

Tilstedeværelsen af yderligere stabilisatorer er dog på ingen måde nødvendig. I modsætning til den kendte teknik, hvor diethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre), når den 25 anvendes som stabilisator i hydrogenperoxidopløsninger, som i US-patentskrifterne nr. 4.294.575, 4.525.291 eller 4.614.646, i reglen anvendes i kombination med andre stabilisatorer, foretrækkes det at begrænse tilstedeværelsen af yderligere stabilisatorer i fremgangsmåden ifølge op-30 findelsen.

En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som beskrevet i det foregående er derfor en sådan, hvori diethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre) eller et fysiologisk forligeligt salt deraf er den over- 6

DK 165735B

vejende effektive stabilisator. Ved en anden mere fore-trukken udførelsesform anvendes overhovedet ikke stabiliserende alkalimetalpolyphosphater eller polyalkylenpoly-5 carboxylsyrer. En endnu mere foretrukken udførelsesform angår fremgangsmåder som beskrevet i det foregående, hvori diethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre) eller et fysiologisk forligeligt salt deraf er den eneste effektive stabilisator.

10 Den stabiliserende opløsnings pH-værdi er, som anført ovenfor mellem 5,5 og 7,5. Det foretrækkes, at den stabiliserede hydrogenperoxidopløsnings pH-værdi er mellem 6 og 7, helst mellem 6,2 og 6,8. pH-værdien kan reguleres som ønsket ved tilsætning af passende mængder syre eller base 15 af en fysiologisk acceptabel natur i de anvendte mængder.

I den stabiliserede hydrogenperoxidopløsning, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan der også være et eller flere konventionelle, i det væsentlige indifferente, fysiologisk acceptable tonicitetsforøgende midler.

20 Som eksempler på sådanne egnede midler kan nævnes alkali-metalhalogenider, phosphater, hydrogenphosphater og borater. Der foretrækkes natriumchlorid, mcnobasisk natrium-phosphat og dibasisk natriumphosphat. De tonicitetsforøgende midler har til formål, at opløsningen føles mere 25 behagelig i brugerens øje, efter at hydrogenperoxidet er blevet sønderdelt under eller efter desinfektion af kontaktlinsen.

Det foretrækkes, at der findes tilstrækkelige tonicitetsforøgende midler i opløsningen, til at den dannede opløs-30 ning efter sønderdeling af hydrogenperoxidet deri stort set er isotonisk, f.eks. i det væsentlige svarende til en 0,9 vægt-% vandig natriumchloridopløsning.

Ved anvendelse fjernes den kontaktlinse, der skal renses, fra brugerens øje og anbringes i en opløsning af stabili- 7

DK 165735B

seret hydrogenperoxid til desinfektion af linsen. Efter desinfektion sønderdeles hydrogenperoxidet, f.eks. ved brug af en konventionel katalysator, såsom en platinka-5 talysator på en bærer, eller katalase, eller ved brug af et fysiologisk acceptabelt hydrogenperoxidsønderdelings-middel, såsom et fysiologisk acceptabelt reduktionsmiddel, inklusive pyrodruesyre eller egnede salte deraf, f.eks. natriumsaltet. Linsen kan derefter opbevares i den 10 dannede opløsning, indtil den genindsættes i øjet.

I almindelighed er de stabiliserede hydrogenperoxidop-løsninger iølge opfindelsen kendetegnet ved deres usædvanlige stabilitet, selv under mere ekstreme forhold, f.eks. ved opvarmning af opløsningerne til 100eC i 2 15 timer. De omhandlede opløsninger er desuden kendetegnet ved at være fysiologisk acceptable efter hydrogenper-oxidsønderdelingen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler. Alle dele er på vægtbasis, 20 medmindre andet er angivet.

Eksempel 1

Til 80 ml destilleret deioniseret vand sættes under omrøring 0,8655 g natriumchlorid, 0,0622 g dibasisk natrium-phosphat (vandfrit), 0,0072 g monobasisk natriumphosphat 25 (monohydrat) og 0,006 g diethylentriaminpenta(methylen-phosphonsyre).

Til den dannede opløsning sættes 10 ml 31%'s vandig hydrogenperoxid, og der tilsættes så meget destilleret deioniseret vand, at man får et totalvolumen på 100 ml. Dernæst 30 reguleres pH-værdien til 6,5 ved dråbevis tilsætning af fortyndet saltsyre eller natriumhydroxidopløsning.

8

DK 165735B

Den dannede stabiliserede 3% hydrogenperoxidopløsning opvarmes derpå til 100eC i 24 timer. Opløsningen har en "varmstabilitet" på over 95%, dvs. mængden af hydrogen-5 peroxid, der findes i prøven efter opvarmning i forhold til før opvarmningen, er mere end 95%.

Eksempel 2

Der anvendes den samme fremgangsmåde som i eksempel 1, med den undtagelse, at der anvendes almindeligt deioniseret 10 vand. Det viser sig atter, at den dannede stabiliserede hydrogenperoxidopløsnings varmstabilitet er over 95%.

Eksempel 3

Der anvendes den samme fremgangsmåde som i eksempel 1, med den undtagelse, at der anvendes konventionelt blødt led-15 ningsvand. Det viser sig atter, at den dannede stabiliserede hydrogenperoxidopløsnings varmstabilitet er over 95%.

S ammenligningseksempe1

De i det følgende anvendte prøver nr. 1-11 har en sammen-20 sætning, som fremgår af nedenstående tabeller. Desuden indeholder de alle H2O2 i en begyndelseskoncentration på 3%. Prøverne nr. 1-5 opvarmes hver for sig i 90 minutter til 100CC, og prøverne 7-11 opvarmes i 24 timer til 100°C.

Derpå foretages der bestemmelse af den tilbageblevne hydr-25 ogenperoxidmængde i hver enkelt opløsning. Stabiliteten mod indvirkning af varme, den såkaldte varmstabilitet, angives som den procentvise mængde hydrogenperoxid, som findes i opløsningen efter varmebehandlingen, beregnet på begyndelseskoncentrationen på 3%.

30 Opløsningerne nr. 1-6 indeholder 1 ppm jern og 0,25 ppm kobber. Deres øvrige sammensætning er følgende: 9

DK 165735B

Tabel I

Prøve "Deguest 2060"® NaCl Na2HP04 NaH2P04 pH-Værdi- varmstabi- · ^___vandfri -1 H2°__litet % 1 2 g/1 - 10,5 55, 51 2 2 g/1 8,655 g/1 0,622 g/I 0,072 g/1 10,5 30, 31 3 2 g/1 8,655 g/1 0,622 g/1 0,072 g/1 6,5 95, 97 4 0,12 g/1 - - 10,5 28, 29 5 0,12 g/1 8,655 g/1 0,622 g/1 0,072 g/1 10,5 27, 29 6 0,12 g/1 8,655 g/I 0,622 g/1 0,072 g/1 6,5 90, 80 "Dequest 2060"® er et diethylentriamin-penta(methylenphos-5 phonsyre)-holdigt stabiliseringsmiddel.

1. Prøve nr. 1 og 4 viser, at stabiliteten af hydrogenper-oxid er uacceptabelt lav ved indhold af "Dequest 2060"® på 0,12-2 g/1 og ved en pH-værdi på 10,5, da de tilsvarende værdier for varmstabiliteten ligger ved henholdsvis 10 51-55% og 28-29%.

2. Prøverne nr. 2 og 5 viser, at resultaterne bliver endnu dårligere, når der tilsættes natriumchlorid, natriumdi-hydrogenphosphat og dinatriumhydrogenphosphat. I disse tilfælde ligger varmstabiliteten på 31% eller derunder.

15 3. Prøverne 3 og 6 viser, at man ved ændring af pH-værdien i prøverne fra 10,5 til 6,5 og ved ellers identisk sammensætning som ved prøverne nr. 2 og 5 opnår en stabilitetsforøgelse på fra 80% (0,12 g/i "Dequest 2060"®

DK 165735 B

10 til på end 95% (ved 2 g/1 "Dequest 2060"®.

Prøveopløsningerne nr. 7-11 er 3%'s hydrogenperoxidopløs-ninger, som alle indeholder 0,12 g/1 "Dequest 2060"®. End-5 videre indeholder de enkelte prøver samme mængder natrium-chlorid, natriumdihydrogenphosphat og dinatriumhydrogen-phosphat som prøverne 2, 3, 5 og 6. Prøverne har imidlertid forskellige pH-værdier, i nedenstående tabel anføres prøvenummeret samt prøvens pH-værdi og den opnåede varm-10 stabliltet.

Tabel II

Prøve pH-værdi Varmstabilitet nr. % 7 5,5 90,7 89,8 8 6,0 96,5 96,1 9 6,5 97,1 97,7 10 7,0 94,3 11 _7,5 · , 94.4 95,2_

Det fremgår af de opnåede resultater, at man i pH-området fra 5,0 til 7,5 opnår en stabilisering af hydrogenperoxid 15 med "Dequest 2060"® af størrelsesordenen 90-98%, hvor den maksimale stabilisering opnås ved pH-værdien 6,5.

Claims (11)

1. Fremgangsmåde til desinfektion af en blød kon taktlinse ved behandling med en stabiliseret vandig hydro- 5 genperoxidopløsning, kendetegnet ved, at opløsningen har en pH-værdi mellem 5,5 og 7,5, et hydrogenperoxidindhold mellem 0,5 og 6 vægt-% og indeholder mellem 0,003 og 0,03 vægt-% diethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre) eller et fysiologisk forligeligt salt deraf som stabilisator, 10 således at opløsningen efter sønderdeling af hydrogen- peroxidet er fysiologisk acceptabel for øj enomgivelserne.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen har et hydrogenperoxidindhold mellem 2 og 6 vægt-%, baseret på opløsningens vægt.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pH-værdien er mellem 5 og 7.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pH-værdien er mellem 6,2 og 6,8.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 koncentrationen af diethylentriaminpenta(methylenphos- phonsyre) er mellem 0,006 og 0,02 vægt-%, baseret på opløsningens vægt.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen efter sønderdeling af hydrogenperoxidet deri 25 er praktisk taget isotonisk.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at opløsningen efter sønderdeling af hydrogenperoxidet deri er praktisk taget isotonisk.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 hydrogenperoxidet i opløsningen efter desinfektion af DK 165735B linsen sønderdeles ved anvendelse af en virksom mængde hydrogenperoxidsønderdelingskatalysator eller -middel.

9. Fremgangsmåde ifølge, krav 8, kendetegnet ved, at 5 opløsningen efter sønderdeling af hydrogenperoxid er praktisk taget isotonisk.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen yderligere indeholder mellem 0,002 og 0,1% af et vandopløseligt stannat- eller aminopolycarboxylsyre- 10 chelateringsmiddel.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen ikke indeholder alkalimetalpolyphosphater eller polyalkylenpolycarboxylsyrer som yderligere stabilisator. 15 12. ‘ Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at diethylentriaminpenta(methylenphosphonsyre) eller et fysiologisk forligeligt salt deraf er den eneste effektive stabilisator i opløsningen.