DK165250B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-6-chlorpurin - Google Patents

Description

i

DK 165250 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-6-chlorpurin, der er nyttig som mellemprodukt ved fremstilling af farmaceutiske forbindelser.

5 Forbindelsen 2-amino-6-chlorpurin med formlen I

^N—\n^\nh H 2 er et nyttigt mellemprodukt ved fremstilling af guanin-nucleosidanaloge, fx som beskrevet i EP-A-141927.

10 Fremstillingen af forbindelsen med formlen I ved direkte chlorering af guaninen med formlen II

¢6., H *· har været beskrevet som værende uden succes (jfr. J.H.

15 Lister, Purines s. 138, Wiley - Interscience (1971) og W.A. Nasutavicus et al. J. Het. Chem. li, 1974, s. 77).

En række alternative fremstillinger af forbindelsen med formlen I har været foreslået, men alle disse involverer omdannelse af forbindelsen med formlen II til 6-thioguanin-20 derivatet med formlen III

DK 165250B

2

ccX

H N NH2 som omdannes til forbindelsen med formlen I i ét eller to efterfølgende trin.

5 Forbindelsen med formlen III er kendt for at være mutagen, og eftersom adskillige af de af forbindelsen med formlen I afledte guaninnucleosidanaloge anvendes eller er potentielt anvendelige som antivirale midler i mennesker, er anvendelse af en sådan forbindelse ved syntetisering af sådanne 10 midler klart uønsket.

Der er nu blevet opdaget en højtydende 1-trinsproces til fremstilling af forbindelsen med formlen I, ved hvilken man undgår anvendelse af mellemproduktet med formlen III.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en frem-15 gangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I som defineret ovenfor, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelsen med formlen II som defineret ovenfor omsættes med phosphoroxychlorid i nærværelse af et tetrasubstitueret ammoniumchlorid som faseoverføringskata-20 lysåtor.

Reaktionen udføres fortrinsvis i et polært inert organisk opløsningsmiddel såsom acetonitril, tetrahydrofuran, diox-an, nitromethan, diglyme eller dimethoxyethan. Acetonitril foretrækkes især.

25 Eksempler på ammoniumsubstituenter i de tetrasubstituerede ammoniumchlorider omfatter c2_12-alkyl, sædvanligvis C2_4~

DK 165250 B

3 alkyl, eller phenyl eller benzyl. Faseoverføringskatalysatoren er fortrinsvis tetraethylammoniumchlorid.

Faseoverføringskatalysatoren er fortrinsvis til stede i en mængde på fra 1 til 3 ækvivalenter af forbindelsen med 5 formlen II, fortrinsvis fra 1 til 2 ækvivalenter.

Phosphoroxychloridet er fortrinsvis til stede i en mængde på fra 2 til 10, fortrinsvis fra 3 til 6 molækvivalenter af forbindelsen med formlen II.

Reaktionen kan udføres i nærværelse af en svag base såsom 10 en tertiær amin, fx Ν,Ν-dimethylanilin eller -diethylani-lin. Basen er sædvanligvis til stede i en omtrent molær ækvivalent mængde med hensyn til forbindelsen med formlen II. Alternativt kan der til reaktionsblandingen sættes en katalytisk mængde vand. Hvis acetonitril er opløsningsmid-15 let, er tilsætning af base ikke nødvendig.

Reaktionen udføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur på fra 30°C til 100°C, fortrinsvis under tilbagesvaling og/el-ler under ultralydbehandling ved 60-70°c.

Reaktionen tillades fortrinsvis at forløbe i et tidsrum på 20 over 1/2 time, sædvanligvis under 30 timer.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde har den fordel, at den er egnet til produktion i stor målestok af forbindelsen med formlen I.

Opfindelsen illustreres ved følgende eksempler.

DK 165250 B

4 EKSEMPEL 1 2-Amino-6-chlorpurin (metode A)

En blanding af 4,5 g guanin (30 mmol), 7,46 g tetraethyl-ammoniumchlorid (45 mmol monohydrat, fortørret), 16,5 ml 5 phosphoroxychlorid og 60 ml acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i 70 minutter og fik lov at afkøle. Det faste materiale blev filtreret fra og suspenderet i vand.

Den vandige blanding blev bragt til alkalisk pH ved hjælp af vandig natriumhydroxid' og tilbage til pH 7 ved hjælp af 10 fortyndet saltsyre. Kontinuerlig ekstraktion (24 timer) med ethylacetat gav 2,12 g 2-amino-6-chlorpurin som et hvidt fast stof (42%).

EKSEMPEL 2 2-Amino-6-chlorpurin (metode B) 15 En blanding af 4,5 g guanin (30 mmol), 30 mmol tetraethyl-ammoniumchlorid, 16,5 ml phosphoroxychlorid og 60 ml acetonitril blev anbragt i en kolbe i et ultralydbad ved 60°C i 2 timer. Blandingen blev derefter opvarmet under tilbagesvaling i 90 minutter og fik lov at afkøle. Det faste 20 materiale blev filtreret fra og suspenderet i vand. Den vandige blanding blev bragt til alkalisk pH ved hjælp af vandigt natriumhydroxid og tilbage til pH 7 ved hjælp af fortyndet saltsyre. Kontinuerlig ekstraktion med ethylacetat gav 1,55 g 2-amino-6-chlorpurin som et hvidt fast stof 25 (30%).

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-6-chlorpurin cCx H 2 5 kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II <xx H a2 omsættes med phosphoroxychlorid i nærværelse af et tetra-substitueret ammoniumchlorid som faseoverføringskatalysa-10 tor.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at phosphoroxychloridet er til stede i en mængde på 3-6 molækvivalenter af forbindelsen med formlen II.

3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at det tetrasubstituerede ammoniumchlorid er et tetra-C2_4-alkylanunoniumchlorid. DK 165250B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at tetra-C2_4-alkylammonium-chloridet er tetraethylammoniumchlorid.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 5 1-4, kendetegnet ved, at faseoverføringskatalysatoren er til stede i en mængde på 1-2 ækvivalenter.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, 10 kendetegnet ved, at omsætningen af forbindelsen med formlen II udføres i acetonitril som opløsningsmiddel.