DK162530B - Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk modifikation af flunisolid - Google Patents

Description

DK 162530 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en krystalform af flunisolid (i det følgende Form A), som angivet i krav l's indledning ved udkrystallisering af fluniso-lidet fra et opløsningsmiddel.

5

Flunisolid er det generiske navn for 6a-f1uor-llø,21-dihy-droxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion. Den klasse af forbindelser, hvortil flunisolid hører, og fremgangsmåder til fremstilling heraf er beskrevet i US patent-10 skrift nr. 3.126.375. Disse forbindelser udviser antiinflam-matorisk og antipyretisk virkning og anvendes først og fremmest ved behandlingen af topisk inflammation. Flunisolid kan også tilberedes med farmaceutisk acceptable aerosoldrivmidler og anvendes til behandlingen af åndedrætslidelser såsom astma, 15 allergisk rhinitis etc. hos pattedyr (se f.eks. belgisk pa tentskrift nr. 842.192). En særlig polymorf form (Form A, et hemihydrat) af flunisolid har vist sig at være særlig stabil i nærværelse af aerosoldrivmiddelformuleringer og foretrækkes derfor (se det førnævnte belgiske patentskrift nr. 842.192).

20 På grund af flunisolids evne til at danne forskellige poly- morfe former såvel som til at danne krystalkonstitutioner, som inkluderer noget af opløsningsmidlerne, hvoraf produktet er krystalliseret, skal der anvendes en fremgangsmåde, som reproducerbart giver den ønskede Form A af flunisolid.

25 I US patentskrift nr. 3.126.375 omfatter opløsningsmidler, som anvendes til krystallisation af den familie af steroider, hvortil flunisol hører, sådanne opløsningsmidler som f.eks. ethylacetat og methanol. Når disse opløsningsmidler imidlertid 30 anvendes til at omkrystallisere flunisolid, har det vist sig, at flunisolid almindeligvis danner et clathrat, solvat eller beslægtet opløsningsmiddel-inklusionskompleks med disse opløsningsmidler. Sådanne krystalformer af flunisolid er ikke acceptable på grund af det krav om ensartethed, der stilles til 35 en farmaceutisk acceptabel aerosolformulering.

I belgisk patentskrift nr. 842.192 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af Form A af flunisolid. Ved denne

DK 162530 B

2 særlige fremgangsmåde anvendes imidlertid halogenerede hydrocarboner, såsom methylenchlorid og såkaldte "Freon"-forbindel- ser. Det er kendt, at halogenerede hydrocarboner har mange uønskede egenskaber, som i høj grad begrænser deres anvendelse 5 og forårsager store sikkerhedsproblemer, når der er tale om produktion i stor målestok under anvendelse af store volumer opløsningsmidler. Som eksempel kan nævnes at "Freon" under høj varme kan dekomponere til skadelige materialer og i øvrigt anses for skadeligt for miljøet, idet det er knyttet til ozon-10 nedbrydningen i atmosfæren. Carbontetrachlorid er giftigt og er muligvis også carcinogent og methylenchlorid er narkotisk i høje koncentrationer. Håndteringen af halogenerede hydrocarboner, som anvendes i BE 842.192 giver derfor problemer af kommerciel betydning, da der må tages forholdsregler ved deres 15 anvendelse. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen undgås anvendelsen af disse halogenerede hydrocarboner og dermed de medfølgende sikkerhedsproblemer, idet der anvendes alkanol-opløsningsmidler, såsom f.eks. N-butanol.

20 Det har nu vist sig, at Form A af flunisol (et hemihydrat) reproducerbart kan opnås ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Fremgangsmåden angår krystallisation af fluniso-lid fra en vandig opløsning af en alkanol med 3 eller 4 car-bonatomer og er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende 25 del angivne. De på denne måde dannede krystaller udviser reproducerbart Form A, krystallinsk flunisolid. Dette er overraskende, specielt når henses til den kendsgerning, at hvis man omkrystalliserer flunisolid fra en vandig opløsning af methanol eller ethanol, opnår man ikke Form A.

30

Den krystalform af flunisolid, som fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er et hemihydrat, krystallinsk flunisolid, 6a-fluor-110,21-dihydroxy-16a,17a-isopropy-lidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion og benævnes heri som Form 35 a. Krystalstrukturen har et pulverrøntgendiffraktionsmønster som anført i den efterfølgende tabel A.

DK 162530 B

3

Tabel A

d I/I1 Θ Λ % deg 10,04 50 4,4 5 9.82 60 4,5 9.30 80 4,8 7,69 50 5,8 6,91 50 6,4 6.32 10 7,0 10 5,98 90 7,4 5,53 100 8,0 5.21 60 8,5 5,06 60 8,8 4,79 10 9,3 15 4,55 70 9,8 4.33 1 10,3 4.13 10 10,8 3,95 10 11,3 3,86 5, 11,5 20 3,70 5D 12,0 3.63 10 12,3 3,36 1 13,3 3.30 2 13,5 3.21 2 13,9 25 3,03 1 14,8 2.88 2 15,5 2,67 2. 16,8 2.63 1 17,0 2,60 1 17,3 30 2,56 1 17,5 2,40 3 18,8 2.31 1 19,5 2,28 1 19,8 2.13 1 21,3 35 2,10 1 21,5 1,97 1 23,0 1.88 2 24,3 b = bred linie på grund af manglende spaltning af to tætliggende linier.

40 En almen diskussion af teorien og definitionerne såvel som den almene fremgangsmåde for røntgenstrålediffraktionsmåling er angivet i monografien side 902-904 af National Formulary, XIII.

DK 162530 B

4

De ovennævnte røntgendiffraktionsmønstre blev opnået i overensstemmelse med den i belgisk patentskrift nr. 842.192 beskrevne metode.

Form A af flunisolid er yderligere kendetegnet ved nærværelsen 5 af 2,0+0,2 vægt% vand. På grund af, at den beregnede støkiometriske værdi af vægtprocenten af vand for et hemihydrat af flunisolid er 2,03%, fremgår det, at Form A er et hemihydrat.

Analyse af Form A vedrørende vandindhold sker ved hjælp af en hvilken som helst egnet analysemetode. Almindeligvis analy-10 seres under anvendelse af Karl Fischer reagens. Karl Fischer analyse for vand kan gennemføres i overensstemmelse med den oprindelige metode, der er angivet i Angewandte Chemie, 48, 394 (1935}. Analysen gennemføres imidlertid fortrinsvis under anvendelse af Photovolt Corporation's automatiske analyse-15 apparat, Aquatest IV. Aquatest IV er en kolometrisk titreringsmåde, som omfatter mikroprocessorstyring og er baseret på den specifikke og kvantitative reaktion af vand med Karl Fischer reagens. Instrumentet er særligt derved, at reagenset dannes elektronisk, hvilket fjerner behovet for standardise-20 ring eller justering. Instrumentets nøjagtighed er inden for + 10 mikrogram (mcg) eller 1%, alt efter hvilken værdi der er størst. Til bestemmelsen af vand i flunisolid Form A, hvor de til bestemmelserne valgte prøvestørrelser ligger mellem 35 mg og 75 mg og indeholder mellem 700 mcg og 1500 mcg vand, ligger 25 nøjagtigheden inden for + 0,03% af vandmængden bestemt i mcg.

Mikroprocessorstyringen tjener til at skelne mellem titreringen af vand, der findes i prøven, og enhver reaktion af Karl Fischer reagenset med andre enheder såsom aldehyder eller ketoner. Aquatesten IV gennemføres som beskrevet i instruk-30 tionsvejledningen, der er publiceret af Photovolt Corporation i juli 1978 og ved hjælp af K.A. Lindbloms Paper No. 260, som i februar 1978 blev fremlagt ved Pittsburg konferencen vedrørende Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy. Adressen på Photovolt Corporation er 1115 Broadway, New York, New 35 York 10010.

DK 162530 B

5

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det vigtigt, at det til krystallisationen af flunisolid anvendte udstyr er helt rent. Hvis der i kolben eller beholderen, hvori krystallisationen finder sted, findes en anden polymorf form af fluniso-5 lid, kan den ønskede Form A blive forurenet med en anden af faserne, som dannes samtidig, på grund af krystallisationen, som er styret af de eksisterende krystaller af flunisolid. Før gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det således klogt at vaske alt udstyr omhyggeligt med den alkanol, 10 der skal anvendes, f.eks. vandig n-butanol, for at sikre, at eventuelt uvedkommende flunisolid af en anden krystalform fjernes fuldstændigt fra udstyret.

Som tidligere påpeget angår fremgangsmåden ifølge opfindelsen 15 krystallisation af flunisolid fra en vandig opløsning af en alkanol med 3 eller 4 carbonatomer. Alkanoler med 3 eller 4 carbonatomer er isopropylalkohol, n-propanol, n-butanol, iso-butylalkohol, sek.-butyl al kohol og tert.-butylalkohol. n-butanol foretrækkes. Alkanolen er vandig og indeholder 0,2-5 vo-20 lumen% vand, fortrinsvis 1-4 volumen* vand. n-butanolen indeholder især ca. 2,3 volumen* vand.

Man kan få flunisolidopløsningen på forskellige måder. Enhver polymorf form af flunisolid kan sættes til alkanolen, eller 25 alkanolen kan sættes til krystal formen af flunisolid og omrøres, indtil flunisolidet er opløst fuldstændigt. Derefter kan den ønskede vandmængde tilsættes. Til fremstillingen af opløsningen kan der imidlertid også anvendes vandig alkanol. For at . fremskynde opløsningsprocessen kan alkanolen opvarmes til en 30 temperatur på 75*C eller mere indtil dens kogepunkt (f.eks; 117eC for n-butanol). Alkanolen kan alternativt sættes til en eksisterende opløsning af flunisolid i et andet opløsningsmiddel med et lavere kogepunkt end alkanolen. n-butanol kan f.eks. sættes til en opløsning af flunisolid i methylenchlo-35 rid, og methylenchloridet afdesti1 leres, medens n-butanol bliver opløsningsmidlet for flunisolid. Dette sker ved substitutionsdestillation. Det er naturligvis vigtigt at anvende

DK 162530 B

6 tilstrækkeligt alkanol til at holde flunisolidet i opløsning. Derefter tilsættes vand. Koncentrationen af flunisolid vil variere med den anvendte alkanol. Det har vist sig, at ca. 50 g flunisolid ved 80°C vil opløses i 250 ml n-butanol indehol-5 dende 2% volumen/volurnen vand og krystallisere fra opløsningen ved ca. 35eC og give krystalform A.

Når først opløsningen af flunisolid i alkanolen er opnået, bevirkes krystallisationen af krystalform A af flunisolidet 10 fortrinsvis ved en temperatur på under ca. 75eC. Dette kan f.eks. ske ved at lade en n-butanolopløsning afkøle langsomt, f.eks. med en hastighed på 1° for hver 30 sekunder til ca. 10 minutter. Den vandige alkonolopløsnings begyndelsestemperatur kan ligge hvor som helst mellem ca. 30°C til omkring alkano-15 lens kogepunkt.

Selv om den ønskede Form A af flunisolid opnås ved at tillade krystallisation ved afkøling alene, er en sådan fremgangsmåde ikke altid økonomisk fordelagtig på grund af den store mængde 20 flunisolid, som forbliver i opløsning. I en lille målestok kan et egnet alkanopløsningsmiddel (hvori flunisolid har ringe opløselighed) sættes til alkanolopløsningen for at tvinge flunisolidet ud af opløsningen. Alkanopløsningsmidlet er fortrinsvis n-hexan eller n-heptan. Det n-hexan- eller n-heptan-25 volumen, som almindeligvis tilsættes, er ca. 2 til ca. 5 gange volumenet af alkanolopløsningen og tilsættes langsomt til alkanolopløsningen indeholdende ca. 50 g flunisolid i løbet af en længere periode, f.eks. ca. 10 minutter til 4 timer eller mere, afhængig af de involverede volumener af opløsningsmid-30 lerne. Der kan f.eks. sættes 750 ml n-hexan til ca. 250 ml af en vandig n-butanolflunisolidopløsning i løbet af en time. Alkanopløsningsmidlet kan have den samme temperatur som n-bu-tanolopløsningen eller en lavere temperatur, men har fortrinsvis stuetemperatur, d.v.s. ca. 20-25°C, for at fremme krystal-35 lisationen.

Når steroidkrystallerne er opnået, tørres de på kendt måde, såsom ved vakuumtørring til fjernelse af eventuelt opløsnings-

DK 162530 B

7 middel. Dette kan ske i en periode på 2 timer til adskillige dage.

Den enestående krystalstruktur af flunisolid med det i tabel A 5 viste røntgenstrålediffraktionsmønster kan skelnes fra andre polymorfe former af flunisolid under anvendelse af blandt andet analyse ved røntgenstrålepulverdiffraktion, differential skanningskalometri, polariseret lysmikroskopi, vandanalyse og varmstadiummikroskopi.

10

De følgende eksempler 1-4 og 9 illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen, mens eksemplerne 5-8 er sammenlig-n i ngseksempler.

15 Eksempel 1 50 g fugtig flunisolid (indeholdende ca. 1 vægt% vand) anbringes i en 1 liter Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrøring, og 250 ml n-butanol indeholdende ca. 0,1 volumen* vand 20 tilsættes. Blandingen opvarmes til 70*C, indtil der er opnået fuldstændig opløsning, og derpå henstår opløsningen til langsom afkøling med ca. 1° pr. minut. Ved ca. 35eC bliver krystallisationen synlig, og ved 30eC tilsmttes n-heptan langsomt i løbet af en periode på ca. 1 time, indtil blandingens samle-25 de volumen er 1 liter. Efter omrøring i endnu en time ved omgivelsernes temperatur filtreres produktet og vaskes adskillige gange med n-heptan og lufttørres. Stoffet tørres så i en vakuumovn ved 50°C i 3 dage til opnåelse af 45 g flunisolid med et pulverrøntgenstrålediffraktionsmønster som angivet i 30 tabel A.

Analyse af krystallerne under anvendelse af Karl Fischer reagens i Photovolt's Aquatest IV giver 1,93% vand.

35 ♦

DK 162530 B

8

Eksempel 2 100 g flunisolid anbringes i en 500 ml Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrøring, og 196 ml n-butanol af analytisk kvalitet og 4 ml destilleret vand tilsættes. Blandingen opvarmes under omrøring til 95°C, indtil der er opnået fuldstæn-5 dig opløsning, og afkøles derpå under omrøring. Ved ca. 70°C bliver krystallisationen synlig. Den resulterende opslæmning afkøles til stuetemperatur og omrøres natten over. Produktet filtreres så og lufttørres, hvilket giver 85 g flunisolid med det i tabel A anførte pulverrøntgenstrålediffraktionsmønter.

10 Analyse af de resulterende krystaller under anvendelse af Karl Fischer reagens i Photovolt's Aquatest giver 1,93 vægt€-vand.

Eksempel 3 10 g flunisolid anbringes i en 50 ml Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrøring, og 15 ml n-propanol plus 0,6 ml destil-15 leret vand tilsættes. Blandingen opvarmes under omrøring til 90°C, indtil der er opnået fuldstændig opløsning, og afkøles derpå under omrøring. Krystallisation viser sig ved ca. 60°C, og den resulterende opslæmning afkøles under omrøring til stuetemperatur. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur fil-20 treres produktet og lufttørres, hvilket giver 8,6 g flunisolid med det i tabel A anførte pulverrøntgenstrålediffraktionsmøn-ster.

Analyse af krystallerne under anvendelse af Karl Fischer reagens i Photovolt's Aquatest IV giver 2,08 vægt% vand.

25 Eksempel 4 10 g flunisolid anbringes i en 50 ml Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrøring, og 20 ml isopropylalkohol og 1 ml destilleret vand tilsættes. Blandingen opvarmes til ca. 70°C, indtil der opnås en klar opløsning. Derpå afkøles under

DK 162530 B

9 omrøring. Krystallisationen bliver synlig ved 50-60°C. Den resulterende opslæmning afkøles ved stuetemperatur og omrøres natten over. Efter henstand i 6 dage ved stuetemperatur, filtrering, lufttørring og tørring i vakuum ved stuetemperatur i 5 24 timer opnås 8,5 g flunisolid med det i tabel A anførte pul- verrøntgenstrålediffraktionsmønster.

Analyse af krystallerne under anvendelse af Karl Fischer reagens i Photovolt's Aquatest IV giver 2,18% vand.

Eksempel 5 10 2 g flunisolid med det i tabel A anførte røntgenstrålediffrak tionsmønster sættes til en kolbe indeholdende 10 ml 95% ethanol ved stuetemperatur. Blandingen opvarmes under omrøring, indtil alt materiale er blevet fuldstændig opløst. Den resulterende opløsning får derpå lov til at afkøle til stuetemperatur, 15 medens kolbens sider gnides med en glasstav til frembringelse af krystallisation. De opnåede krystaller blev analyseret under anvendelse af polariseret lysmikroskopi og viste sig at være forskellige fra det oprindeligt anvendte flunisolid.

Eksempel 6 20 Fremgangsmåden fra eksempel 5 blev gentaget, bortset fra at krystallisationen blev fremkaldt ved at pode med en ringe mængde flunisolid med det i tabel A anførte røntgenstrålediffraktionsmønster. De således opnåede resulterende krystaller blev analyseret under anvendelse af polariseret lysmikroskopi og 25 viste sig at være forskellige fra flunisolidet, der blev anvendt som podekrystaller.

Eksempel 7 50 g flunisolid blev sat til 600 ml methanol og opvarmet til opløsning af hele flunisolidmængden. Derpå tillodes afkøling.

30 Volumenet af den resulterende opløsning blev reduceret til halvdelen på et roterende inddampningsapparat, og den resulterende

DK 162530 B

10 opslæmning blev derpå filtreret og krystallinsk flunisolid isoleret. Filtratet blev igen inddampet til et volumen på ca.

60 ml og så filtreret igen som ovenfor. Det resulterende stof blev lufttørret, hvilket giver 26 g flunisolid, som (ana-5 lyseret via røntgenstrålediffraktometri, differential skannings-kalometri, visuel varmeanalyse og vægttab ved opvarmning på 2,6%) var forskellig fra det, som havde det i tabel A anførte røntgenstrålediffraktionsmønster.

Eksempel 8 10 100 mg flunisolid blev opløst i 20 ml absolut ethanol ved ca.

70°C. Den resulterende opløsning blev afkølet til stuetemperatur og fik lov til at fordampe i løbet af en 3-dages periode.

Det resulterende krystallinske flunisolid blev opsamlet, analyseret ved hjælp af røntgenstrålediffraktometri, differential 15 skanningkalometri, visuel varmeanalyse og vægttab ved opvarmning (4,5, 4,9%). Det resulterende krystallinske flunisolid viste sig at være forskelligt fra det krystallinske flunisolid, som udviser det i tabel A anførte røntgenstrålediffraktionsmønster.

•

Eksempel 9 20 10 g flunisolid anbringes i en 50 ml Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrøring, og 20 ml t-butylalkohol og 1 ml destilleret vand tilsættes. Blandingen opvarmes, indtil der opnås en klar opløsning, afkøles derpå under omrøring, indtil krystallisationen bliver synlig. Den resulterende opslæmning afkøles 25 til stuetemperatur og omrøres natten over. Den resulterende blanding filtreres, lufttørres og tørres i vakuum ved stuetemperatur i 24 timer til opnåelse af flunisolid med det i tabel A anførte pulverrøntgenstrålediffraktionsmønster.

Analyse af krystallerne under anvendelse af Karl Fischer reagens i Photovolt's Aqua test IV giver ca. 2 vægt% vand.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en krystallinsk form af flunisolid, som indeholder 2,0 + 0,2 vægt% vand og udviser et røntgenstrålediffraktionsmønster som anført i tabel A Tabel A

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte opløsning indeholder 1-4 volumen% vand.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg- 10 net ved, at alkanolen er n-butanol.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at alkanolen er isopropylalkohol eller n-propyl-alkohol. 15

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg net ved, at nævnte alkanolopløsning får lov til at afkøle fra en temperatur over 75°C til en temperatur under 75°C, ved hvilken krystallisation finder sted. 20

5. I/J^ Θ Å . % deg. 10,04 50 4,4 9,82 60 4,5 9.30 80 4,8 10 7,69 50 5,8 6,91 50 6,4 6.32 10 7,0 5,98 90 7,4 5,53 100 8,0 15 5,21 60 8,5 5,06 60 8,8 4,79 10 9,3 4.55 70 9,8 4.33 1 10,3 20 4,13 10 10,8 3,95 10 11,3 3,86 5, 11,5 3,70 5 12,0 3.63 10 12,3 25 3,36 1 13,3 3.30 2 13,5 3,21 2 13,9 3,03 1 14,8 2,88 2 15,5 30 2,67 2. 16,8 2.63 1 17,0 2,60 1 17,3 2.56 1 17,5 2,40 3 18,8 35 2,31 1 19,5 2,28 1 19,8 2,13 1 21,3 2,10 1 21,5 1,97 1 23,0 40 1,88 2 24,3 DK T6253OB ved udkrystallisering af flunisolidet fra et opløsningsmiddel, kendetegnet ved, at man som opløsningsmiddel anvender en flydende alkanol med 3 eller 4 carbonatomer indeholdende 0,2-5 volumen% vand. 5

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at nævnte opløsning afkøles til en temperatur under 30°C. 25 30 35