DK162051B - Allopurinol prodrugs - Google Patents

Description

DK 162051B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte transiente prodrugformer af allopurinol, der er nyttige til forebyggelse og behandling af hyperurikæmi, en fremgangsmåde til fremstilling af prodrugfornerne, samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne 5 prodrugformer. Allopurinolderivaterne ifølge opfindelsen muliggør en metode til anvendelse af prodrugformerne.

I den foreliggende beskrivelse betegner udtrykket "prodrug" et derivat af allopurinol, hvilket derivat, når det administreres til varmblodede dyr, fx mennesker, omdannes til det allerede kendte læge-10 middel, dvs. allopurinol.

Betegnelsen "transient" betyder, at omdannelsen af prodrugformerne foregår på en sådan måde, at den kendte lægemiddelform (allopurinol selv) frigøres, og at de afspaltede molekyldele forbliver ikke-toxiske eller metaboliseres på en sådan måde, at der dannes ikke-15 toxiske metaboliske produkter.

De foreliggende hidtil ukendte prodrugformer af allopurinol er visse derivater af allopurinol, som har en ønsket høj lipofilitet og/eller forbedret opløselighed i vand sammenlignet med den oprindelige forbindelse, allopurinol.

20 Allopurinol er et almindeligt anvendt middel til behandling og forebyggelse af hyperurikæmiske tilstande såsom podagra. Allopurinol og dets hovedmetabolit oxipurinol sænker niveauet af urinsyre i plasma og urin ved at inhibere xanthinoxidase, som er det enzym, der katalyserer oxidationen af hypoxanthin til xanthin og xanthin til 25 urinsyre (jfr. fx Spector, 1977; Elion, 1978). Ud over dets anvendelse ved profylakse mod og behandling af podagra og andre kroniske hyperurikæmiske tilstande anvendes allopurinol generelt til forebyggelse af udviklingen af hyperuricosuri, der ofte resulterer fra den hurtige lysering af celler hos patienter med ondartede 30 lidelser, som undergår behandling med cytotoxiske stoffer eller strålebehandling (jfr. fx Elion, 1978).

Allopurinol administreres konventionelt oralt i form af tabletter.

Udviklingen af kvalme og opkastning blandt patienter, der gennemgår

DK 162051 B

2 cancerkemoterapi, udelukker imidlertid ofte anvendelsen af orale præparater hos sådanne patienter. Som følge heraf eksisterer der et farmaceutisk og medicinsk behov for allopurinolpræparater, der er nyttige ved regulering af hyperurikæmi hos patienter med neoplastiske 5 lidelser såvel som hos andre individer,, der er ude af stand til at indtage eller holde på orale medikamenter.

Der kan ved anvendelse af injicerbare og rektale præparater tilvejebringes alternative måder til administrering af allopurinol.

Eftersom allopurinol imidlertid kun er svagt opløseligt i vand 10 (ca. 0,5 mg/ml ved 25°C), er acceptable injektionspræparater, fx til intramuskulær injektion, ikke tilgængelige. Det er i øjeblikket kun muligt at indgive tilstrækkelige mængder af allopurinol parenteralt ved infusion. De anvendte infusionsvæsker indeholder natriumsaltet af allopurinol i en koncentration på 0,5-1% og er stærkt alkaliske 15 (pH ca. 10,5-11,5), og administration heraf kan følgelig forårsage thrombophlebitis eller perivasculær inflammation.

Med hensyn til den rektale administrationsmåde af allopurinol har nylige undersøgelser vist, at denne metode, under anvendelse af allopurinol per se, ikke er en egnet og pålidelig terapimetode 20 (Ghang et al., 1981; Appelbaum et al., 1980, 1982). Det blev ved disse undersøgelser vist, at der fra forskellige suppositoriepræparationer, der administreres rektalt til mennesker, . absorberes praktisk taget intet allopurinol eller kun meget små mængder (<5%). Denne meget dårlige evne hos allopurinol til at 25 absorberes rektalt kan tilskrives stoffets lave lipofilitet kombineret med dets ringe vandopløselighed.

Selv om oral administration af allopurinol giver opnåelse af virksomme serumkoncentrationer, er absorptionen af forbindelsen ikke fuldstændig. Det har således vist sig, at den absolutte systemiske 30 bio tilgængelighed af orale allopurinoltabletter hos mennesker er ca.

70% (Appelbaum et al., 1982), medens en anden undersøgelse (Elion et al., 1966) viste, at ca. 20-25% af en oral dosis udskilles uforandret i afføringen. Denne ufuldstændige og svingende absorptionsadfærd hos

DK 162051 B

3 allopurinol kan, som det er anført ovenfor for den rektale absorption, tilskrives stoffets lave vand- og lipidopløselighed.

Det er således klart, at der er et stærkt behov for forbedrede former af allopurinol, som er fri for de ulemper, der indtil nu har 5 karakteriseret den anvendte forbindelse, nemlig allopurinol. Ud fra det ovenstående fremgår det også, at velegnede allopurinolprodrugs til fremstilling af farmaceutisk acceptable injektionspræparater bør udvise en høj vandopløselighed ved et fysiologisk acceptabelt pH. Det fremgår endvidere også, at til tilvejebringelse af en effektiv, 10 pålidelig og hurtig absorption efter rektal administration bør velegnede allopurinolprodrugs have såvel en ønskelig høj vandopløselighed som en ønskelig høj lipofilitet. Ud over disse egenskaber bør velegnede prodrugderivater være i stand til at genomdannes til det aktive allopurinol, når de absorberes ind i 15 blodstrømmen hos et varmblodet dyr, eller når de når stedet for den oprindelige forbindelses terapeutiske virkning.

De eneste hidtil beskrevne prodrugtyper af allopurinol er visse etherderivater (Hussain & Rytting, 1974), N-Mannich-baser (Bundgaard & Johansen, 1981) og N-hydroxymethylderivater (Bansal et al., 1981).

20 Sidstnævnte N-hydroxymethylderivater adskiller sig imidlertid i betragtelig grad fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Der er ved forsøg foretaget ved 23eC ved extrapolation fundet halveringstid på 1 sekund for 2,5-bis(hydroxymethyl)-allopurinols omdannelse til allopurinol i en vandig opløsning med pH 25 7,4. Det er herved klart, at for alle praktiske formål er N- hydroxymethylderivater af allopurinol så ustabile i vandig opløsning ved fysiologiske pH-værdier, at de virkningsmæssigt ikke adskiller sig fra allopurinol med hensyn til biotilgængelighed efter rektal eller parenteral administration.

30 Et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte prodrugformer af allopurinol, der er nyttige ved forebyggelse og behandling af hyperurikæmiske tilstande såsom podagra.

Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte prodrugformer af allopurinol, hvilke prodrugformer

DK 162051 B

4 eller transients derivater, på grund af deres forbedre_de lipid-og/eller vandopløselighed, udviser overlegen biotilgængelighed i forhold til allopurinol per se, når de administreres rektalt eller oralt.

5 Et yderligere formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte transiente prodrugformer af allopurinol, som er karakteriseret ved at være stærkt opløselige i vand, og således er yderst nyttige som parenterale indgivelsesformer af allopurinol.

10 De ovenstående formål opnås ved udvalgte transiente prodrugformer af allopurinol.

Ringstrukturen, der betegnes "allopurinol", findes i forskellige tautomere former: hyVi -—-

H

1,5-dihydro-4H-pyrazolo- 2,5-dihydro-4H-pyrazolo- 15 [3,4-d]pyrimidin-4-on [3,4-d]pyrimidin-4-on

To af de tautomere former er vist ovenfor, og deres systematiske navne er anført, men i den foreliggende sammenhæng indbefatter betegnelsen "allopurinol" alle tautomere former af ringsystemet.

Opfindelsen angår forbindelser med den almene formel la eller Ib 'VVii i

Ri 20 la Ib

DK 162051 B

5

hvor er en gruppe med den almene formel II

0

H

R3 - C - A - II

hvor R3 er C^.g alkyl; monohalogeneret Cj^.4 alkyl; phenyl; phenyl 5 substitueret med halogen, Cj^.4 alkyl, hydroxy, C^.4 alkoxy, acetoxy eller phenoxy; phenyl-0^.4 alkyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med halogen, C^.4 alkyl, hydroxy, C^.4 alkoxy, acetoxy eller phenoxy; eller phenyl-C2.5 alkenyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med halogen, Cj^.4 alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, 10 acetoxy eller phenoxy; eller R3 er en aromatisk 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der indeholder ét eller to heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl; og A er en enkeltbinding eller en gruppe med den almene formel Ila *6

15 I

- O - C - Ila *7 hvor carbonatomet er bundet til det oprindelige ringsystems 20 nitrogenatom, og hvor Rg og R7 er ens eller forskellige, og hver er hydrogen. C^.g alkyl; monohalogeneret Cj^.4 alkyl; phenyl; phenyl substitueret med halogen, C^.4 alkyl, hydroxy, Cj__4 alkoxy, acetoxy eller phenoxy; phenyl-Cj^.4 alkyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med halogen, C^.4 alkyl, hydroxy, Cj__4 alkoxy, acetoxy 25 eller phenoxy;

eller R^ er en gruppe med den almene formel III

Rg Rg O

I I >1

N - -C- - C - A - III

30 I I

R9 l Ry n hvor Rg og Rg er ens eller forskellige, og hver betegner hydrogen eller har den samme betydning som Rg som defineret ovenfor; eller Rg og R9 sammen med det tilstødende nitrogenatom danner en 5- eller 6-35 leddet heterocyclisk ring, der, ud over nitrogenatomet, kan indeholde

DK 162051 B

6 ét eller to yderligere heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl; n er et helt tal fra 1 til 5; og A, Rg og Ry er som defineret ovenfor;

eller Rj^ er en gruppe med den almene formel IV

5 O

11

R3' - O - C - A - IV

hvor A er som defineret ovenfor, og R3' har den samme betydning som R3 som defineret ovenfor, med det forbehold, at R3 ikke er ethyl, når A er en binding;

10 eller R^ er en gruppe med den almene formel VII

0 0 « v tt

R13 - C - (GH2)n - C A - VII

hvor n og A er som defineret ovenfor, og R^^ er hydroxy eller en gruppe med den almene formel -NRgRg, hvor Rg og Rg er som defineret 15 ovenfor; R2 er en hvilken som helst af grupperne II, III, IV og VII som defineret ovenfor, med det forbehold, at A kun kan være gruppen Ila som defineret ovenfor; og R5 er hydrogen eller har samme betydning som R2 som defineret 20 ovenfor, og salte deraf.

I den foreliggende sammenhæng kan g-alkyl være ligekædet eller forgrenet, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, heptyl eller octyl. Blandt alkylgrupperne 25 foretrækkes lavere alkylgrupper. alkyl kan være ligekædet eller forgrenet, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl. Udtrykket "phenyl-C^.4 alkyl" betegner en C^.4 alkyl-gruppe (som defineret heri), der igen er substitueret med en phen-ylgruppe. Foretrukne phenyl.4 alkyl er benzyl, 1- og 2-phenyl-

DK 162051 B

7 ethyl, 1-, 2- og 3-phenylpropyl, samt 1 -methyl- 1-phenylethyl. Udtrykket "Ci_4 alkoxy" betegner oxy, hvortil en C^.4 alkylgruppe, som defineret ovenfor, er bundet; foretrukne alkoxy Cj^.4 grupper er meth-oxy og ethoxy. Udtrykket "halogen" betegner F, Cl, Br eller I; Cl 5 foretrækkes. Udtrykket "phenyl-Cj^.4 alkenyl" betegner en C^ ^-mo- noumættet aliphatisk carbonhydridgruppe, der kan være ligekædet eller forgrenet, såsom propenyl, butenyl eller pentenyl, og som igen er substitueret med en phenylgruppe. Foretrukne phenyl-C^_4 alkenylgrupper er phenylsubstitueret propen(2)-yl, der eventuelt er 10 substitueret med methyl eller ethyl, såsom 3-phenylpropen(2)-yl (både E og Z-former), 2-methyl-3-phenylpropen(2)-yl (både E og Z-former) og 3-phenylbuten(2)-yl (både E- og Z-former). Hvis phenylgrupper er substitueret med fx halogen, C^.4 alkyl, hydroxy, Cj^.4 alkoxy, acetoxy eller phenoxy, kan de være mono-, di- eller trisubstituerede, 15 og hvis de er di- eller trisubstituerede, kan substituenteme være ens eller forskellige. Udtrykket "monohalogeneret C^.4 alkyl" betegner Cj^.4 alkyl (som defineret ovenfor), der er substitueret med et halogenatom. Hvis, i den almene formel II, R3 er en aromatisk 5-eller 6-leddet heterocyclisk ring, der indeholder 1 eller 2 20 heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, kan den fx være 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-thienyl, 2-, 4- eller 5-thiazolyl, 2-, 4- eller 5-oxazolyl, 2-imidazolyl, 5-isoxazolyl, 5-isothiazolyl, 2-furanyl, 2- eller 5-pyrimidinyl, 5-[l,3]oxazinyl eller 5-[l,3]thiazinyl. Hvis, i den almene formel III, 25 Rg og R9 sammen med det tilstødende nitrogenatom danner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der, ud over nitrogenatomet, kan indeholde 1 eller 2 yderligere heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, kan den fx være 1-piperidinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, morpholinyl, 1-piperazinyl og 30 thiomorpholinyl.

Saltene af forbindelserne med de almene formler la eller Ib omfatter et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.

Denne betegnelse, som anvendt i nærværende beskrivelse, omfatter i almindelighed de ikke-toxiske syreadditionssalte af forbindelserne 35 med de almene formler la og Ib, der er dannet med ikke-toxiske uorganiske eller organiske syrer. Saltene omfatter fx salte med uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre,

DK 162051B

8 sulfaminsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende; og saltene med organiske syrer såsom eddikesyre, propionsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, glycolsyre, stearinsyre, mælkesyre, æblesyre, pamoinsyre, ascorbinsyre, phenyle.ddike.syre, glutaminsyre, _ 5 benzoesyre, salicylsyre, sulfonsyre, sulfanilsyre og lignende.

Hvis der ét eller flere asymmetriske carbonatomer til stede i sidekæderne er det underforstået, at den foreliggende opfindelse også omfatter alle diastereomerer eller enantiomerer eller blandinger deraf. Eksempler på isomerer er D-, L- og DL-former.

10 Forbindelsen med den almene formel la, hvor R^ er etfiyloxycarbonyl (Rjl er en gruppe med den almene formel IV, hvor A er en binding, og R3' er ethyl), og R5 er hydrogen, er beskrevet i litteraturen (Bergmann et al., 1979). Denne litteraturreference beskriver imidlertid kun en fremgangsmåde til fremstilling af denne forbindelse og 15 hverken beskriver eller antyder nogen anvendelse af forbindelsen og heller ikke nogen egenskaber hos forbindelsen, der kunne antyde dens anvendelse som en prodrug.

I et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse farmaceutiske præparater, der omfatter en farmaceutisk acceptabel bærer eller 20 excipiens og. en forbindelse med de almene formler I'a eller Ib

Vti r^Vi

Ri I'a Ib hvor R^, R2 og R5 er defineret som ovenfor med den undtagelse, at R3' i gruppen (IV) kan være ethyl, hvis A er en enkeltbinding, og salte heraf.

DK 162051 B

9 I et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse også en fremgangsmåde til fremstilling af de ovenfor beskrevne præparater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en farmaceutisk acceptabel bærer eller excipiens forenes med en forbindelse med den almene 5 formel I'a eller Ib.

1 et yderligere aspekt angår opfindelsen også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med de almene formler I'a eller Ib.

Opfindelsen muliggør en fremgangsmåde til behandling og forebyggelse af hyperurikæmiske tilstande ved, at der til varmblodede dyr, deri-10 blandt mennesker, administreres en mængde, der er effektiv til sænkning af niveauet af urinsyre, af en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, eventuelt i et farmaceutisk præparat som beskrevet ovenfor.

Som eksempler på forbindelser med den almene formel la eller I'a kan 15 nævnes forbindelser, hvor R5 er som defineret ovenfor, og er en af følgende grupper ("grupper a"):

Acetyl

Propionyl

Butyryl 20 Isobutyryl Valeryl Benzoyl 4 -Me thylbenzoyl 2.4- Dimethylbenzoyl 25 4-Chlorbenzoyl 4-Methoxybenzoyl 3.4- Dimethoxybenzoyl 4-Hydroxybenzoyl 2-Hydroxybenzoyl 30 4-Acetoxybenzoyl 2-Acetoxybenzoyl 4-Phenoxybenzoyl Phenylacetyl 4-Chlorphenylacetyl

DK 162051B

10 3- Phenylpropionyl Nicotinoyl Isonicotinoyl Picolyl 5 2-Thienoyl Cinnamoyl 4- Methylcinnamoyl 4- Chlorcinnamoy1 Glycyl 10 N,N-Dimethylglycyl N,N-Diethylglycyl N,N-Dipropylglycyl N-Methylglycyl N-Ethylglycyl 15 N-Propylglycyl Alanyl N,N-Dimethylalanyl N,N-Diethylalany1 Leucyl 20 Norleucyl Norvalyl Valyl

Phenylalanyl 3- (N,N-Dimethylamino)prop ionyl 25 4-(N,N-Dimethylamino)butyryl 4 - (N, N - Die thylamino ) buty ry 1 5- (N,N-Dimethylamino)valeryl N,N-Dimethylphenylalanyl Methoxycarbonyl 30 Ethoxycarbonyl Butoxycarbonyl Hexyloxycarbonyl Phenoxycarbonyl 4- Chlorphenoxycarbonyl 35 4-Methoxyphenoxycarbonyl

Benzyloxycarbonyl

Carbamoyl N-Methylcarbamoyl

DK 162051 B

11 N-Ethylcarbamoy1 li - Buty lcarbamoyl N-Phenylcarbamoyl N,N-Dimethylcarbamoyl 5 Chloracetyl Bromacetyl 2-Chlorpropionyl 2-Brompropionyl Succinyl 10 Formyloxymethyl Acety1oxymethy1 Propionyloxymethyl Butyryloxymethyl Isobutyry1oxymethyl 15 Pivaloyloxymethyl

Valeryloxymethyl Benzoyloxymethyl 4-Chlorbenzoyloxymethyl 4-Methylbenzoyloxymethyl 20 2,4-Dimethylbenzoyloxymethyl 4-Methoxybenzoyloxymethyl 3,4-Dimethoxybenzoyloxymethyl 4-Hydroxybenzoy1oxymethyl 2-Hydroxybenzoyloxymethyl 25 4-Acetoxybenzoyloxymethyl 2- Acetoxybenzoyloxymethyl 4-Phenoxybenzoyloxymethyl Phenylacetyloxymethyl 3- Phenylpropionyloxymethyl 30 N i c o t inoyloxyme thyl

Isonicotinoyloxymethyl Picolyloxymethyl 1-(Acetyloxy)ethyl 1-(Acetyloxy)propyl 35 1-(Butyryloxy)ethyl 1-(Butyryloxy)propyl (Acetyloxy)(phenyl)methyl Glycyloxymethyl

DK 162051 B

12 N,N-Dimethylglycyloxymethyl 1-(Ν,Ν-Dimethylglycyloxy)ethyl N,N-Diethylglycyloxymethyl 1-(Ν,Ν-Diethylglycyloxy)ethyl 5 N,N-Dipropylglycyloxymethyl 1-(N,N-Dipropylglycyloxy)ethyl N-Methylglycyloxymethyl N-Ethylglycyloxymethyl N-Propylglycyloxymethyl 10 Alanyloxymethyl N,N-Dimethylalanyloxymethyl 1- (Ν,Ν-Dimethylalanyloxy) ethyl N, N-Die thylalanyloxyme thyl 1-(Ν,Ν-Diethylalanyloxy)ethyl 15 Leucyloxymethyl N,N-Dimethylleucyloxymethyl Norleucyloxymethyl Valyloxymethyl Norvalyloxymethyl 20 Phenylglycyloxymethyl Phenylalanyloxymethyl N,N-Dimethylphenylalanyloxymethy 1 N,N-Diethylphenylalanyloxymethyl Methoxycarbonyloxymethyl 25 Ethoxycarbonyloxymethyl * Phenoxycarbonyloxymethyl Benzyloxycarbonyloxymethyl Chloracetyloxymethyl Succinyloxymethy1 30 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)propionyloxymethyl og salte deraf.

Blandt forbindelserne med de almene formler la eller I'a, hvor R5 er forskellig fra hydrogen, foretrækkes forbindelser, hvor Rj_ og R5 er ens, eftersom sådanne forbindelser i almindelighed er lettere at 35 fremstille.

DK 162051 B

13

Blandt sådanne forbindelser (dvs. hvor og R5 er ens) foretrækkes især forbindelser, hvor R^ og R5 er grupper med den almene formel II eller III som defineret ovenfor, hvor A er en gruppe med den almene formel Ila, og Y er en gruppe med den almene formel Illa; og salte 5 deraf.

Eksempler på sådanne forbindelser er forbindelser, hvor R^ og R5 er en af følgende grupper ("grupper 5"):

Formyloxymethyl Ace tyloxymethy1 10 Propionyloxymethyl

Butyryloxymethyl Isobutyryloxymethyl Pivaloyloxymethyl Valeryloxymethyl 15 Benzoyloxymethyl 4-Chlorbenzoyloxymethy1 2.4- Dimethylbenzoyloxymethyl 4 -Methoxybenzoy loxyme thy 1 3.4- Dimethoxybenzoyloxymethyl 20 4-Hydroxybenzoyloxymethyl 2- Hydroxybenzoyloxymethyl 4-Acetoxybenzoyloxymethyl 2 - Ace tyloxybenzoyloxyme thyl 4-Phenoxybenzoyloxymethyl 25 Phenylacetyloxymethyl 3- Phenylpropionyloxymethyl Nicotinoyloxymethyl Isonicotinoyloxymethyl Picolyloxymethyl 30 1-(Acetyloxy)ethyl 1-(Acetyloxy)propyl 1-(Butyryloxy)ethyl 1-(Butyryloxy)propyl (Acetyloxy) (phenyl)methyl 35 Glycyloxymethyl 1-(N,N~Dimethylglycyloxy)ethyl

DK 162051 B

14 N,N-Diethylglycyloxymethyl 1-(N,N-Diethylglycyloxy)ethyl N, N-Dipropylglycyloxymethyl 1- (N,N-Dipropylglycyloxy)ethyl 5 N-Methylglycyloxymethyl N-Ethylglycyloxymethyl N-Propylglycyloxymethy1 Alanyloxymethyl N, N- Dime thylalanyloxyme thyl 10 1 - (N, N-Dimethylalanyloxy) ethyl N, N-Die thylalanyloxyme thyl 1-(N,N-Diethylalanyloxy)ethyl Leucyloxymethyl N,N-Dimethylleucyloxymethyl 15 Norleucyloxymethyl Valyloxymethyl Norvalyloxymethyl Phenylglycyloxymethyl Phenylalanyloxymethyl 20 N,N-Dimethylphenylalanyloxymethyl N,N-Diethylphenylalanyloxymethyl og salte deraf.

Andre særlig foretrukne forbindelser med de almene formler la eller · I'a er forbindelser, hvor R5 er hydrogen, og er en gruppe med de 25 almene formler II, III, IV eller VII; og salte deraf.

Eksempler på sådanne forbindelser er forbindelser, hvor R5 er hydrogen, og R^ er en gruppe valgt fra de ovenfor specificerede grupper a,

Blandt disse forbindelser (dvs. hvor R5 er hydrogen) er specielt foretrukne forbindelser sådanne, hvor Rj_ er en gruppe med den almene 30 formel II, III, hvor Y er en gruppe med den almene formel Illa, eller VII.

DK 162051 B

15

Eksempler på sådanne forbindelser er forbindelser, hvor R5 er hydrogen, og er én af følgende grupper ("grupper c"):

Acetyl Propionyl 5 Butyryl Isobutyryl Valeryl Benzoyl 4-Methylbenzoyl 10 2,4-Dimethylbenzoyl 4-Chlorbenzoyl 4-Methoxybenzoy1 3,4-Dimethoxybenzoyl 4-Hydroxybenzoyl 15 2-Hydroxybenzoyl 4-Acetoxybenzoyl 2- Acetoxybenzoyl 4-Phenoxybenzoy1 Phenylacetyl 20 4-Chlorphenylacetyl 3- Phenylprop ionyl Nicotinoyl Isonicotinoyl Picolyl 25 2-Thienoyl Cinnamoyl 4- Methylcinnamoyl 4-Chlorcinnamoyl Glycyl 30 N,N-Dimethylglycyl N,N-Diethylglycy1 N,N-Dipropylglycyl N-Methylglycyl N-Ethylglycyl 35 N-Propylglycyl Alanyl N,N-Dimethylalanyl

DK 162051 B

16 N,N-Diethylalanyl Leucyl Norleucyl Norvalyl 5 Valyl

Phenylalanyl 3- (N,N-Dimethylamino)propionyl 4- (N,N-Dimethylamino)butyryl 4- (N, N-Diethylamino)butyryl 10 5-(N,N-Dimethylamino)valeryl N,N-Dimethylphenylalanyl Succinyl Formyloxymethyl Acetyloxymethyl 15 Propionyloxymetby1 Butyryloxymethyl Isobutyryloxymethyl Pivaloyloxymethyl Valeryloxymethyl 20 Benzoyloxymethyl 4-Chlorbenzoyloxymethyl 4-Methylbenzoy1oxyme thyl 2,4-Dimeth.ylbenzoyloxymethyl 4-Me thoxybenzoy loxymethy 1 25 3,4-Dimethoxybenzoyloxymethyl 4-Hydroxybenzoyloxymethyl 2 -Hydroxybenzoyloxymethyl 4-Acetoxybenzoyloxymethyl 2- Acetoxybenzoyloxymethyl 30 4-Phenoxybenzoyloxymethyl

Phenylacetyloxymethyl 3- Phenylpropionyloxymethyl Nicotinoyloxymethyl Isonicotinoyloxymethyl 35 Picolyloxymethyl 1-(Acetyloxy)ethyl 1-(Acetyloxy)propyl 1-(Butyryloxy)ethyl 17

DK 162051B

1-(Butyryloxy)propyl (Acetyloxy)(phenyl)methyl Glycyloxymethyl N,N-Dimethylglycyloxymethyl 5 1-(N,N-Dimethylglycyloxy)ethyl N, N-Diethylglycyloxymethyl 1-(N,N-Diethylglycyloxy)ethyl N,N-Dipropylglycyloxymethyl 1-(N,N-Dipropylglycyloxy)ethyl 10 N-Methylglycyloxymethyl N-Ethylglycyloxymethyl N-Propylglycyloxymethyl Alanyloxymethyl N,N-Dimethylalanyloxymethyl 15 1-(N,N-Dimethylalanyloxy)ethyl N,N-Diethylalanyloxymethyl 1-(Ν,Ν-Diethylalanyloxy)ethyl Leucyloxymethyl N,N-Dimethylleucyloxymethy1 20 Norleucyloxymethyl Valyloxymethyl Norvalyloxymethyl Phenyl glycy loxyme thyl Phenylalanyloxymethyl 25 N, N- Dime thylphenylalanyloxyme thyl N,N-Diethylphenylalanyloxymethyl Succinyloxymethyl 3 - (N,N-Diethylcarbamoyl)propionyloxymethyl og salte deraf.

30 Yderligere særlig foretrukne forbindelser med den almene formel la er forbindelser, hvor R5 er hydrogen, og er en gruppe med den almene formel II, III eller VII, hvor A i alle de nævnte formler er en gruppe med den almene formel Ila.

Eksempler på sådanne forbindelser er forbindelser, hvor R5 er hy-35 drogen, og R^ er en af de ovenfor specificerede grupper b.

DK 162051 B

18

Endnu mere foretrukne forbindelser med' den almene formel la er forbindelser, hvor R5 er hydrogen-, og er en gruppe med den almene formel III, hvor A er en gruppe med den almene formel Ila, og Y er en gruppe med den almene formel Illa.

5 Eksempler på sådanne forbindelser er forbindelser, hvor R5 er hydrogen, og R^ er en af følgende grupper ("grupper d"):

Glycyloxymethyl N, N-Dime thylglycyloxyme thyl 1-(Ν,Ν-Dimethylglycyioxy) ethyl 10 N,N-Diethylglycyloxymethyl 1- (N,N-Diethylglycyloxy)ethyl N, N- D ipropy Iglycy loxyme thy 1 1-(Ν,Ν-Dipropylglycyloxy)ethyl N-Methylglycyloxymethyl 15 N - Ethy lglycyloxyme thyl N-Propy lglycyloxyme thyl Alanyloxymethyl N, N- Dimethylalanyloxyme thyl 1-(N,N-Dimethylalanyloxy)ethyl 20 N,N-Diethylalanyloxymethyl 1-(N,N-Diethylalanyloxy)ethyl Leucyloxyme thyl N,N-Dimethylleucyloxymethyl Norleucyloxymethyl 25 Valyloxymethyl

Norvalyloxymethyl Phenylglycyloxymethyl Phenylalanyloxyme thyl N, N-Dime thylphenylalany loxyme thyl 30 N-, N - Diethylphenylalanyloxymethyl og salte deraf.

Specielt foretrukne forbindelser med den almene formel la er forbindelser, hvor R5 er hydrogen, og er N,N-dimethylglycyloxymethyl,

DK 162051 B

19 N, N- diethylglycyloxymethyl, N, N- dipropylglycyloxymethyl, N, N - di -methylalanyloxymethyl, N,N-diethylalanyloxymethyl, phenylalanyloxy-methyl, phenylglycyloxymethyl eller leucyloxymethyl; og salte deraf.

Blandt forbindelserne med den almene formel Ib er foretrækkes 5 forbindelser, hvor 1¾ og R5 er ens. Eksempler på sådanne forbindelser er forbindelser, hvor R2 og R5 er grupper valgt fra de ovenfor specificerede grupper b.

Særlig foretrukne forbindelser med den almene formel Ib er forbindelser, hvor R2 og R5 er ens, og R£ og R5 er grupper med den 10 almene formel III som defineret ovenfor, hvor A er en gruppe med den almene formel Ila, og Y er en gruppe med den almene formel Illa.

Eksempler på sådanne forbindelser er forbindelser, hvor R5 og R2 er ens og er valgt fra de ovenfor specificerede grupper d; og salte deraf.

15 Andre særlig foretrukne forbindelser med den almene formel Ib er forbindelser, hvor R5 er hydrogen, og R2 er en gruppe med den almene formel II, hvor A er en gruppe med den almene formel Ila.

Eksempler på sådanne forbindelser er forbindelser, hvor R5 er hydrogen, og R£ er en af følgende grupper ("grupper e"): 20 Formyloxymethyl Acetyloxymethyl Prop ionyloxymethyl Butyryloxymethyl Isobutyryloxymethyl 25 Pivaloyloxymethyl Valeryloxymethyl Benzoyloxymethyl 4-Chlorbenzoyloxymethyl 4-Methylbenzoyloxymethyl 30 2,4-Dimethylbenzoyloxymethyl 4-Methoxybenzoyloxymethyl 3,4-Dimethoxybenzoyloxymethyl

. . DK 162051 B

20 4-Hydroxybenzoyloxymethyl 4-Acetoxybenzoylo'Xymetftyl ' 4-Phenoxybenzoyloxymethyl Phenylacetyloxymethyl 5 3-Phenylpropionyloxymethyl Nicotinoyloxymethyl Isonicotinoyloxymethyl Picolyloxymethyl 1-(Acetyloxy)ethyl 10 1-(Acetyloxy)propyl 1-(Butyryloxy)ethyl 1-(Butyryloxy)propyl (Acetyloxy)(phenyl)methyl og salte deraf.

15 Specifikke eksempler på foretrukne forbindelser med den almene formel la er: 1-(Acetyloxymethyl)allopurinol 1-(Propionyloxymethyl)allopurinol 1-(Butyryloxymethyl)allopurinol 20 1-(Qlycyloxymethyl)allopurinol 1-(DL-Alanyloxymethyl)allopurinol 1-(L-Alanyloxymethyl)allopurinol 1 - (N, N - Dime thylglycy loxyme thyl) allopurinol 1 - (N, N-Diethylglycy loxyme thyl) allopurinol 25 1 - (N, N - Dipropylglycyloxyme thyl) allopurinol 1 - (DL-N, N-Dimethylalanyloxyme thyl) allopurinol 1 - (L-N, N-Dimethylalanyloxyme thyl) allopurinol 1 - (DL-N, N-Diethylalanyloxymethyl) allopurinol 1 - (L-N,N-Diethylalanyloxymethyl)allopurinol 30 1 - (DL-Phenylalanyloxymethyl) allopurinol 1 - (L-Phenylalanyloxymethyl) allopurinol 1- (DL-Phenylglycyloxyme thyl) allopurinol 1- (L-Phenyl glycyloxyme thyl) allopurinol 1- (DL-Leucy loxyme thyl) allopurinol 35 1-(L-Leucyloxymethyl)allopurinol

DK 162051 B

21 1-(DL-Norleucyloxymethyl)allopurinol 1-(L-Norleucyloxymethyl)allopurinol 1-(DL-Norvalyloxymethyl)allopurinol 1-(L-Norvalyloxymethyl)allopurinol 5 1-(DL-Valyloxymethyl)allopurinol 1-(L-Valyloxymethyl)allopurinol 1- (DL-N,N-Dimethylphenylalanyloxymethyl)allopurinol 1 - (DL-N,N-Diethylphenylalanyloxymethyl)allopurinol og salte deraf.

10 Specifikke eksempler på foretrukne forbindelser med den almene formel Ib er: 2- (Acetyloxymethyl)allopurinol 2-(Propionyloxymethyl)allopurinol 2-(Butyryloxymethyl)allopurinol 15 2-(Benzoyloxymethyl)allopurinol 2.5- bis(Acetyloxymethyl)allopurinol 2.5- bis(Propionyloxymethyl)allopurinol 2.5- bis(Butyryloxymethyl)allopurinol 2.5- bis(Benzoyloxymethyl)allopurinol 20 2,5-bis(N,N-Dimethylglycyloxymethyl)allopurinol 2.5 -bis(N,N-Diethylglycyloxymethyl)allopurinol 2.5 -bis (N, N-Dipropylglycyloxymethyl) allopurinol 2.5- bis(DL-N,N-Dimethylalanyloxymethyl)allopurinol 2.5- bis(DL-N,N-Diethylalanyloxymethyl)allopurinol 25 2,5-bis(DL-Phenylalanyloxymethyl)allopurinol 2.5- bis(L-Phenylalanyloxymethyl)allopurinol 2.5- bis(L-Leucyloxymethyl)allopurinol og salte deraf.

Specifikke eksempler på særlig foretrukne forbindelser er: 30 1-(Butyryloxymethyl)allopurinol, 1-(N,N-dimethylglycyloxymethyl)allopurinol, 1-(N,N-diethylglycyloxymethyl)allopurinol,

DK 162051B

22 1 - (N, N-dipropylglycyloxymethyl) allopurinol, 1 - (DL-N, N- dimethylalanyloxymethyl) allopurinol, 1 - (DL-N, N-die thylalanyloxymethyl) allopurinol, 1-(L-phenylalanyloxyméthyl) allopurinol, 5 1-(L-leucyloxymethyl)allopurinol, 1-(L-valyloxymethyl)allopurinol, and 1-(DL-N, N-dimethylphenylalanyloxymethyl) allopurinol, og salte deraf.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse administreres hen-10 sigtsmæssigt til varmeblodede dyr, fx mennesker, via rektale, orale eller parenterale doseringsformer. Den dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen, der administreres til varmblodede dyr, fx mennesker, (enten som en enkelt dosis, en daglig dosis eller andre tidsmæssigt indgivne doser) vil naturligvis afhænge af behovet hos det individ, 15 der er under behandling. Den administrerede dosis er derfor ikke underkastet specifikke begrænsninger. Dosen af en hvilken som helst forbindelse med den almene formel I'a eller Ib vil imidlertid sædvanligvis være en mængde, der, på molær basis, er ækvivalent med den mængde allopurinol, der er nødvendig til at opnå den ønskede 20 farmakologiske eller fysiologiske virkning. Den enkelte medicinske dosis til varmblodede dyr, dér omfatter mennesker og primater, vil i almindelighed være i området ca. 25-1000 mg allopurinolækvivalent.

For mennesker er den daglige dosis i almindelighed i området 300-600 mg allopurinolækvivalent uanset administrationsformen. Den daglige 25 dosis kan administreres i 1-3 enkeltdoser.

Forbindelserne med de almene formler I'a eller Ib kan administreres i form af tabletter, kapsler, suspensioner, emulsioner, opløsninger, injicerbare præparater, suppositorier, lavementer, forskellige stofvideregivelsesindretninger og på anden hensigtsmæssig form.

30 Administrationsvejen kan være oral, parenteral eller rektal.

Formuleringen og fremstillingen af en hvilken som helst af dette brede spektrum af doseringsformer, som prodrugforbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives, er velkendte for fagfolk inden for den farmaceutiske formulerings teknik. Specifikke oplysninger kan 23

DK 162051B

imidlertid findes i bogen "Remington's Pharmaceutical Sciences", 16. udgave, 1980.

I et typisk præparat til oral administration, fx en tablet eller en kapsel, kombineres en hvilken som helst af forbindelserne ifølge 5 opfindelsen i en farmakologisk virksom mængde med en hvilken som helst oral ikke-toxisk farmaceutisk acceptabel inert bærer såsom lactose, stivelse og mikrokrystallinsk cellulose. Hvis det kræves, inkluderes der endvidere passende bindemidler (fx gelatine), glitte-midler (fx talk eller magnesiumstearat) og sprængmidler (fx stivelse 10 eller forskellige cellulosederivater).

I en typisk formulering til parenteral anvendelse (intravenøs, intramuskulær, subcutan eller lignende) kan på samme måde en hvilken som helst af de i vand let opløselige forbindelser ifølge opfindelsen, fx 1-(N,N-dime thylglycyloxyme thyl) allopurinol-15 hydrochlorid, opløses i sterilt vand i en given koncentration og steriliseres ved fx membranfiltrering eller bestråling. pH-Værdien af opløsningen kan, om nødvendigt, justeres ved hjælp af fx saltsyre, natriumhydroxid eller en hensigtsmæssig puffer, og der kan eventuelt tilsættes et hensigtsmæssigt konserveringsmiddel. På samme måde kan 20 der tilsættes midler såsom natriumchlorid for at justere opløsningens tonicitet. Et hensigtsmæssigt parenteralt præparat kan også bestå af forbindelsen formuleret som en steril fast substans, der er fordelt i injektionsampuller. Før indgivelse tilsættes der vand til injektionsbrug for at opløse forbindelsen.

25 Til rektal anvendelse af allopurinolprodrugforbindelserne ifølge opfindelsen omfatter typiske doseringsformer suppositorier (af emulsions- og suspensionstyperne), rektale gelatinekapsler (opløsninger og suspensioner), og lavementer eller mikrolavementer (opløsninger og suspensioner). I en typisk suppositorieformulering 30 kombineres således en hvilken som helst af forbindelserne ifølge opfindelsen med en hvilken som helst farmaceutisk acceptabel suppositoriebasis såsom kakaosmør, esterificerede fedtsyrer (Cio-ci8), glycerineret gelatine og forskellige vandopløselige eller dispergerbare basismaterialer såsom polyethylenglycoler og 35 polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere. Der kan inkorporeres

DK 162051 B

24 forskellige additiver såsom salicylater eller overfladeaktive stoffer. Lavementer eller mikrolavementer af opløsningstypen kan simpelthen fremstilles ved opløsning af de vandopløselige prodrugs ifølge opfindelsen i vand eller i vand indeholdende fx 0,5% 5 methylcellulose eller et andet viskositetsforøgende middel.

De hidtil ukendte og nyttige allopurinolprodrugs ifølge opfindelsen er også anvendelige til administration til varmblodede dyr fra forskellige nye stofafgivelsessystemer såsom gastrointestinale stofafgivelsesindretninger og rektalt anvendte osmotiske 10 afgivelses indretninger, hvor afgivelsesindretningen er fremstillet af . naturligt forekommende eller syntetiske polymermaterialer. Specifikke oplysninger om osmotiske afgivelses sys terner til rektal anvendelse kan findes i De Leede & De Boer, 1981 og De Leede et al., 1982.

Ud fra beskrivelsen ovenfor er det indlysende, på grund af den 15 stærkt forbedrede vandopløselighed af udvalgte repræsentanter for prodrugforbindelseme ifølge opfindelsen i forhold til allopurinol per se og derivater fra den tidligere kendte teknik, at der opnås overlegen parenteral formulering og administration. På samme måde opnås der en exceptionelt forbedret rektal biotilgængelighed på grund 20 af den forøgede vandopløselighed og/eller lipofilitet af forbindelserne ifølge opfindelsen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved forskellige metoder.

Ved én metode (a) til fremstilling af forbindelser med den almene 25 formel I'a, hvor R5 er hydrogen, og A er en binding,

omsættes allopurinol med en forbindelse med den almene formel XI

0

II

r12 - C - Z XI

hvor R^2 har den samme betydning som R3 som defineret ovenfor;

DK 162051 B

25 R^2 er en gruppe med den almene formel III' i i N - -C- - III' 5 1 1 R9' Ry n hvor n, Rg og R7 er som defineret ovenfor, og Rg' og R9' har samme betydning som Rg og R9 som defineret ovenfor; eller Rg' eller R9' er en aminobeskyttelsesgruppe; 10 R^^ er en gruppe med den almene formel IV' R3 - 0 - IV' hvor R3 er som defineret ovenfor; eller R^ er en gruppe med den almene formel VII' 0 15 R13 - C - (CH2)n- VII' hvor n er som defineret ovenfor, og R^ er hydroxy eller en gruppe med den almene formel -NRgRg, hvor Rg og R9 er som defineret ovenfor; og Z er en fraspaltelig enhed; og derefter, hvis der er blevet 20 anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjerne beskyttelsesgruppen.

En anden fremgangsmåde (b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor R5 er hydrogen, eller forbindelser med den almene formel Ib, hvor R2 og R5 er ens, og hvor A er -O-CH2-, omfatter 25 omsætning af 1-hydroxymethylallopurinol eller 2,5- dihydroxymethylal1opurino1 med en forbindelse med den almene formel XI som vist ovenfor, og hvor R^ er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjerne beskyttelsesgruppen.

DK 162051 B

26

En fremgangsmåde (c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a eller Ib, hvor enten R5 er hydrogen, eller Rjl og R5 er ens, eller R2 og R5 er ens, omfatter at allopurinol omsættes med en forbindelse med den almene formel Xll 5 0 R6

il I

R12 - C - 0 - C - Z XII

*7 10 hvor Rg, R7, Rj^ og Z er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjerne beskyttelsesgruppen.

Andre metoder (d) og (e) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor R5 er forskellig fra hydrogen, påtænkes.

15 Fremgangsmåde (d) omfatter, at

en forbindelse med den almene formel XIII

VS-i R1 hvor Rj^ er som defineret ovenfor i forbindelse med den almene formel I'a, omsættes med en forbindelse med den almene formel XII, hvor Rg, 20 R7, Rj^ og Z er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjerne beskyttelsesgruppen.

DK 162051 B

27

Fremgangsmåde (e) omfatter, at en forbindelse med den almene formel XIV

H0CHrJv-, L 1 * xiv R1 hvor R^ er som defineret ovenfor i forbindelse med den almene formel 5 I'a, omsættes med en forbindelse med den almene formel XI som vist ovenfor, hvor og Z er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjerne beskyttelsesgruppen.

En fremgangsmåde (f) til fremstilling af forbindelser med den almene 10 formel Ib, hvor R5 er forskellig fra hydrogen, påtænkes.

Fremgangsmåde (f) omfatter, at

en forbindelse med den almene formel XV

ΗχΧ_ V Π,

Sj'N^-'Rz hvor R2 er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den 15 almene formel XII, hvor Rg, Ry, R^ og Z er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjerne beskyttelsesgruppen.

En yderligere fremgangsmåde .(g) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor R5 er hydrogen, eller forbindelser med 20 den almene formel Ib, hvor R2 og R5 er ens, omfatter, at allopurinol, 28

DK 162051B

1-hydroxymethylallopurinol eller 2,5-dihydroxymethylallopurinol omsættes med en forbindelse med den almene formel VII" 0

II

5 ^ C\ <CH2)n. O VII" ^ C ^ 11- 0 10 hvor n er som defineret ovenfor.

En fremgangsmåde (h) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor R5 er hydrogen, eller forbindelser med den almene formel Ib, hvor R2 og R5 er ens, omfatter, at en forbindelse med den almene formel XVI

15 R8

NH XVI

R/

hvor Rg og Rg er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel XVII

O

ao LO

VV" o=c-ch2\,z

eller med en forbindelse med den almene formel XVIII

VVi wax

CH2OC-(CH2)nZ

δ 29

DK 162051B

eller med en forbindelse med den almene formel XIX

Z(CH2)ngOCH^NX^

S\l/SrN'CH2OC-eH2)nZ

O

hvor n og Z er som defineret ovenfor.

Alle fremgangsmåderne (a)-(h) kan om ønsket efterfølges af en 5 ' omdannelse af den dannede forbindelse til et salt.

I den foreliggende sammenhæng betegner benævnelsen 1-hydroxymeth-ylallopurinol forbindelsen 1- (hydroxymethyl) -1,5-dihydro-4H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-on og tautomere former deraf, og benævnelsen 2,5-dihydroxymethylallopurinol betegner 2,5-[bis(hydroxymethyl)]- 1,5-10 dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on og tautomere former deraf.

Syntesen af begge forbindelser er beskrevet tidligere (Bansal et al., 1981). Det bemærkes, at den forbindelse, der i nærværende sammenhæng er betegnet 2,5-[bis(hydroxymethyl) ]-l,5-dihydro-4H- pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-on, i nævnte litteraturhenvisning er betegnet som den 15 tilsvarende 1,5- [bis(hydroxymethyl) ] -1,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-on. Ifølge analyser foretaget af ansøgerne antages det imidlertid, at forbindelsen, der fremstilles ifølge litteraturhenvisningens beskrivelse, faktisk er 2,5-forbindelsen, hvorfor forbindelsen er blevet benævnt som 2,5-forbindelsen ovenfor.

20 Eftersom det imidlertid stadig ikke kan konkluderes med sikkerhed, at forbindelsen faktisk er 2,5-forbindelsen, bør den ovenstående betegnelse forstås som alternativt dækkende 1,5-forbindelsen under forudsætning af, at den i litteraturhenvisningen beskrevne syntese faktisk endeligt fastslås at resultere i 1,5-forbindelsen.

25 Fastlæggelsen af substituenternes faktiske positioner er baseret på UV- og NMR-spektrene ifølge de af Bergman et al., 1979 beskrevne principper.

DK 162051 B

3°

Som eksempler på fraspaltelige enheder Z kan nævnes chlor, brom og iod. Gruppen Z kan også være en acyloxygruppe, dvs. den reagerende forbindelse med fx den almene formel XI kan være et anhydrid eller et blandet anhydrid. Hvis Z er hydroxy, skal der være et 5 dehydratiseringsmiddel (fx et carbodiimid) til stede, og normalt tilsættes der en sulfonsyre for at undertrykke sidereaktioner.

Udtrykket "aminobeskyttelsesgruppe" betegner grupper, der let fjernes ved hydrolyse eller hydrogenering. Som eksempler på sådanne aminobeskyttelsesgrupper kan nævnes methyloxycarbonyl, ethyloxy-' 10 carbonyl, tert.butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, formyl, acetyl, trityl eller lignende.

Fremgangsmåderne (a), (b) og (e) udføres under i det væsentlige de samme betingelser. Reaktionen udføres uden et opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel (fx pyridin, N,N-dimethylformamid, 15 dimethylsulfoxid, methylenchlorid eller lignende). Normalt skal der være en base til stede (fx en tertiær amin, pyridin, kaliumcarbonat eller lignende). Temperaturen under reaktionen ligger sædvanligvis mellem 0eC og kogepunktet for enten opløsningsmidlet eller kogepunktet for én af reaktanterne. Reaktionstiden er normalt fra 1 20 til 96 timer.

Fremgangsmåderne (c), (d) og (f) udføres under ens betingelser. Den fraspaltelige enhed Z vil ofte være chlor, brom eller iod. Reaktionen udføres fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel (fx acetone, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller lignende) og i nærværelse af 25 en base (et metalcarbonat, en tertiær amin eller lignende).

Reaktions temperaturen vil normalt være mellem 0eC og 100° C og reaktionstiden fra 1 til 96 timer. I fremgangsmåde (c) fås der normalt en blanding af forbindelser. Afhængig af reaktionsbetingelserne og det antal ækvivalenter af forbindelsen med den almene formel XII, der 30 anvendes som reaktant, fås forbindelser med alene en substituent R£ (dvs. R5 er hydrogen) eller forbindelser, hvor R2 og R5 er ens. Som biprodukter fås også forbindelser med alene en substituent R^ og forbindelser, hvor R^ og R5 er ens. Denne blanding af forbindelser kan adskilles på i og for sig kendt måde, dvs. ved krystallisation 35 eller søjlechromatografi.

DK 162051 B

31

Fremgangsmåde (g) udføres normalt i et opløsningsmiddel (fx pyridin, N,N-dimethylformamid eller lignende). Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra 0eC til 150°C, og reaktionstiden er fra 1 til 96 timer.

5 Fremgangsmåde (h) udføres normalt i et opløsningsmiddel såsom en alkohol (fx methanol eller ethanol), acetone, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, pyridin eller lignende i nærværelse af en base (fx et alkalimetalcarbonat eller en tertiær amin) eller i et overskud af forbindelsen med den almene formel XVI ved en temperatur på fra- 20°C 10 til opløsningsmidlets kogepunkt.

Beskrivelse af tegningen

Fig. 1 viser den tidsmæssige degradation af l-(N,N-dimethylglycyl-oxymethyl)allopurinol (o) og den samtidige dannelse af allopurinol (·) i en 80%'s opløsning af humant plasma (pH 7,4) ved 37°C.

15 Fig. 2 viser en afbildning af logaritmen af de observerede pseudo-førsteordens hastighedskonstanter mod pH-værdien ved omdannelsen af forskellige allopurinolprodrugs til allopurinol i vandige opløsninger ved 37°C.

Symbolnøgle: (Δ), 2,5-bis(Butyryloxymethyl)allopurinol; (o), 1-(N,N-20 diethylglycyloxymethyl)allopurinol; og (·)> 1-(acetyl)allopurinol.

Fig. 3 viser en afbildning af gennemsnitlige plasmaniveauer af oxipurinol mod tiden opnået efter rektal administration af suppositorier af allopurinol (·), 1-(butyryloxymethyl)allopurinol (Δ) og l-(N,N-diethylglycyloxymethyl)allopurinol-hydrochlorid (o) til 25 kaniner ved en dosis på 25 mg allopurinolækvivalenter (overkrydsningsundersøgelse med kaniner hver vejende 2,7 kg).

Plasmaniveauerne af allopurinol var under i ftg/ml ved alle de tre blodprøveudtagnings tidspunkter.

Fig. 4 viser en afbildning af gennemsnitlige plasmaniveauer af 30 oxipurinol (o) og allopurinol (·) mod tiden opnået efter rektal

DK 162051 B

32 administration af suppositorier af 1-(N,N- diethylglycyloxymethyl)allopurinol-hydrochlorid ved en dosis på 350 mg allopurinolækvivalenter til fem frivillige forsøgspersoner.

Fig. 5 viser en afbildning af gennemsnitlige plasmaniveauer af 5 oxipurinol mod tiden efter intravenøs administration af allopurinol (o) og l-(N,N-diethylglycyloxymethyl)allopurinol-hydrochlorid (·) til fire kaniner ved en dosis på 25 mg allopurinolækvivalenter.

Plasmaniveauerne af allopurinol var under 1 /ig/ml ved alle blodprøveudtagningstidspunkter.

10 Den foreliggende opfindelse illustreres ved følgende ikke-begrænsende eksempler. Eksemplerne illustrerer de foretrukne udførelsesformer af opfindelsen.

Spektrale og chromatografiske data af de fremstillede forbindelser er vist i tabel 1.

15 EKSEMPEL 1

1-(Acetyl)allopurinol O

ft

Rj^ “ CH-jC -; R5 - H [Fremgangsmåde (a)] 20 En suspension af 500 mg allopurinol (3,67 millimol) i 8 ml eddikesyreanhydrid blev opvarmet i et oliebad ved 130°C i 5 timer.

Efter afkøling blev der tilsat 10 ml vand, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Bundfaldet blev opsamlet, vasket med vand og tørret, hvilket gav 375 mg (57%). Omkrystallisation af 25 ethanol/Ν,Ν- dimethylformamid gav en analytisk ren forbindelse, smeltepunkt 251-254°C (sønderdeling).

EKSEMPEL 2 33

DK 162051 B

1-(Propionyl)allopurinol O

II

5 - CH3CH2C-; R5 - H [Fremgangsmåde (a)]

Forbindelsen blev fremstillet ud fra allopurinol og propionsyrearihy-drid ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Udbyttet var 60%. Omkrystallisering af ethanol/N,N-dimethylformamid gav et analytisk rent produkt, smeltepunkt 259-263°C.

10 EKSEMPEL 3

1-(Butyryl)allopurinol O

II

Rj[ - CH3CH2CH2C-; R5 - H -[Fremgangsmåde (a)] 15 Forbindelsen blev fremstillet ud fra allopurinol og smørsyreanhydrid ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Udbyttet var 52%. Omkrystallisering af ethanol gav et anålytisVrent produkt, smeltepunkt 222-225°C.

EKSEMPEL 4 20 1-(Chloracetyl)allopurinol

O

II

- CICH2C-; R5 — H [Fremgangsmåde (a)]

En blanding af 2,7 g allopurinol (20 millimol) og 6,8 g 25 chloreddikesyreanhydrid (40 millimol) i 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid

DK 162051 B

34 blev opvarmet til 80°C, og der blev opnået en klar opløsning. Efter 1 time blev opløsningen afkølet, og bundfaldet blev opsamlet og vasket med acetone. Udbytte: 2,6 g (61%), smeltepunkt 233-236°C (sønderdeling).

5 EKSEMPEL 5

1-(Benzoyl)allopurinol O

II

R| - CgHs· C-; R5 - H [Fremgangsmåde (a)] 10 Forbindelsen blev fremstillet ud fra allopurinol og benzoesyrearihydrid ved den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde.

Udbyttet var 50%. Omkrystallisering af N,N-dimethylformamid gav en analytisk ren forbindelse, smeltepunkt 270-273°G (sønderdeling).

EKSEMPEL 6 15 1-(Acetyloxymethyl)allopurinol

O

11 % “ CH3C - OCH2-; R5 *= H [Fremgangsmåde (b)]

En blanding af 1,6 g 1-hydroxymethylallopurinol (10 millimol) og 2,5 20 ml eddikesyreanhydrid i 10 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Bundfaldet blev opsamlet, vasket med ethanol og tørret.

Udbytte: 780 mg (47%), smeltepunkt 257°C.

DK 162051 B

35 EKSEMPEL 7

1-(Benzoyloxymethyl)allopurinol O

li 5 Ri — CgHijC - O - CH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

En blanding af 0,8 g 1-hydroxymethylallopurinol (5 millimol) og 0,75 ml benzoylchlorid (6,5 millimol) i 10 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Der blev tilsat 30 ml vand, og efter henstand i 20 timer ved 5°C blev bundfaldet opsamlet og 10 omkrystalliseret af ethanol. Udbytte: 900 mg (67%), smeltepunkt 217-219°C.

EKSEMPEL 8 1- (Nicotinoyloxymethyl)allopurinol 0

15 II

Rj- C5H4N-C-OCH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

Forbindelsen blev fremstillet ud fra 1-hydroxymethylallopurinol og nicotinoylchlorid ved i det væsentlige den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 7. Efter omkrystallisering af ethanol var udbyt-20 tet 30%, smeltepunkt 242-243°C.

EKSEMPEL 9 1-(Chloracetyloxyme thyl)allopurinol 0 li 25 % - ClCH2C-0-CH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b) ]

DK 162051B

36

En blanding af 0,83 g 1-hydroxymethylallopurinol (5 millimol) og 1,03 g chloreddikesyrearihydrid (6 millimol) i 20 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Der blev tilsat 20 ml ethanol, og bundfaldet blev opsamlet og omkrystalliseret af ethanol. Smelte-5 punkt 203-205°C (sønderdeling).

EKSEMPEL 10 l-(Butyryloxyme thyl) allopurinol O 11 10 Rj^ - CH3CH2CH2C-OCH2-; R5 -= Η H [Fremgangsmåde (b) ] (jfr. også eksempel 19)

Til en suspension af 1,44 g 1-hydroxymethylallopurinol (8,7 millimol) i 100 ml methylenchlorid blev sat 2,64 g triethylamin (26 millimol) og 2,20 g butyrylchlorid (20,8 millimol). Blandingen blev 15 omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Den resulterende klare opløsning blev vasket med 50 ml vand, 50 ml vandig 2,5%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og 2 x 50 ml vand. Opløsningen blev tørret og inddampet. Remanensen blev tri tureret med ethylacetat, hvilket gav 567 mg (28%) råprodukt. Omkrystallisering af ethanol gav 20 en analytisk ren forbindelse, smeltepunkt 224-226°C.

• EKSEMPEL 11 1 - (N, N-Dimethylglycyloxymethyl) allopurinol-hydrochlor id 0 25 R^ - (CH3)2NCH2C-OCH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

En blanding af 2,0 g 1-hydroxymethylallopurinol (12 millimol), 1,25 g N,N-dimethylglycin (12 millimol), 2,5 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (12 millimol) og 150 mg 4-toluensulfonsyre i 40 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Der blev 30 tilsat 80 ml methylenchlorid. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum. Remanensen blev ekstraheret med 2 x 50 ml kogende methylenchlorid, og ekstrakterne blev inddampet. Remanensen

DK 162051 B

37 blev omkrystalliseret af ethylacetat. Den vundne rå forbindelse blev suspenderet i 20 ml ethanol, og 8 ml af en 2N opløsning af saltsyre i ethylacetat blev tilsat efterfulgt af 20 ml ethylacetat. Bundfaldet blev opsamlet (1,32 g) og omkrystalliseret af methanol/ether, hvilket 5 gav et analytisk rent produkt, smeltepunkt 203-206°C (sønderdeling).

EKSEMPEL 12 1 - [ 4 - (N, N - Dime thy lamino)butyryloxyme thyl ] allopur inol -hydrochlorid 0 10 - (CH3)2NCH2CH2CH2C-0-CH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

Ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 11, men anvende N,N-dimethyl-4-aminosmørsyre i stedet for N,N-dimethylglycin fremkom titelforbindelsen, smeltepunkt 150-155°C (sønderdeling).

EKSEMPEL 13 15 1-(DL-N,N-Diethylalanyloxymethyl)allopurinol-hydrochlorid CH3 0 \ i

Ri - (C2H5)2N-CH-C-0-CH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

Forbindelsen blev fremstillet ud fra 1-hydroxymethylallopurinol og 20 DL-N,N-diethylalanin ved den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde.

Udbyttet var 24%, smeltepunkt 165-170eC (sønderdeling).

EKSEMPEL 14 1 - (N, N - Dipropy lglycy loxymethyl) allopur inol -hydrochlorid 0 25 1 R* - (C3H7)2N-CH2-C-0-CH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

Forbindelsen blev fremstillet ud fra 1-hydroxymethylallopurinol og Ν,Ν-dipropylglycin ved den i eksempel 11 beskrevne fremgangsmåde.

DK 162051B

38

Forbindelsen krystalliserede ud fra ethanol, smeltepunkt 195-198°C (sønderdeling).

EKSEMPEL 15

1- (N, N-Die thylglycyloxymethyl)allopurinol-hydrochlorid 5 O

il % - (C2H5)2NCH2C-OCH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

En blanding af 3,8 g 1-hydroxymethylallopurinol (16,8 millimol), 2,88 g N,N-diethylglycin-hydrochlorid (17 millimol), 3,6 g N,N'-10 dicyclohexylcarbodiimid (17,5 millimol) og 270 mg 4-toluensulfonsyre i 60 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Til reaktionsblandingen blev sat 50 ml methylenchlorid. Bundfaldet blev opsamlet og omrørt med 15 ml vand. Den uopløselige forbindelse blev filtreret fra og vasket med vand, og de forenede filtrater blev 15 inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret to gange af methanol/ether, hvilket gav en analytisk ren forbindelse (1,3 g; 25%), smeltepunkt 196-198eC (sønderdeling).

EKSEMPEL 16

1 - (DL-Alanyloxymethyl) allopurinol-hydrobromid 20 H3C O

I »

Ri - H2NCH-C-O-CH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

En blanding af 1,6 g 1-hydroxymethylallopurinol (10 millimol) 2,23 g N-benzyloxycarbonyl-D,L-alanin (10 millimol), 2,06 g N,N'-dicyclohex-25 ylcarbodiimid (10 millimol) og 150 mg 4-toluensulfonsyre i 60 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Der blev tilsat 100 ml methylenchlorid, og blandingen blev filtreret. Filtratet blev inddampet i vakuum, og remanensen blev ekstraheret med 3 x 50 ml kogende methylenchlorid. Methylenchloridet blev dampet af, og 30 remanensen blev omkrystalliseret af ethylacetat/ethanol. Til den rå N-beskyttede forbindelse blev sat 8 ml af en 33%'s opløsning af brombrintesyre i eddikesyre. Blandingen blev omrørt ved

DK 162051 B

39 stuetemperatur i 7 minutter, og der blev tilsat 50 ml ethylacetat.

Bundfaldet (520 mg, 16%) blev opsamlet og omkrystalliseret af methanol. Titelforbindelsen blev krystalliseret med 2/3 mol vand, smeltepunkt 195-198eC (sønderdeling).

5 EKSEMPEL 17

1-(Succinyloxymethyl)allopurinol O O

« II

% - HOC-CH2CH2-C-OCH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)J

10 En blanding af 1,6 g 1-hydroxymethylallopurinol (10 millimol) og ravsyreanhydrid i 20 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur i 96 timer. Der blev tilsat 50 ml 4N saltsyre, og bundfaldet blev opsamlet. Titelforbindelsen krystalliserede ud fra ethanol/N,N-dimethylformamid med 0,25 ækvivalent vand. Smeltepunkt 217-219°C 15 (sønderdeling).

EKSEMPEL 18 1) R-l “ R5 “ tert.butyloxymethyl [Fremgangsmåde (c)] 2) R2 - R5 - tert.butyloxymethyl 3) Rj. “ tert. buty loxyme thyl; R5 - hydrogen 20 4) R2 - tert.butyloxymethyl; R5 - hydrogen

Til en opløsning af 2,04 g allopurinol (15 millimol) i 45 ml dimethylsulfoxid holdt ved 40°C blev sat 2,07 g kaliumcarbonat (15 millimol), hvorefter der dråbevis i løbet af 1 time blev sat en opløsning af 2,2 g chlormethylpivalat (15 millimol) i 15 ml 25 dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt ved 40°C i 4 timer og hældt ud i 75 g is. Efter syrning blev blandingen ekstraheret med 3 x 70 ml chloroform. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret og inddampet.

Til remanensen blev sat 5 ml toluen, og den dannede faste forbindelse blev opsamlet ved filtrering og vasket på filteret med 2 x 5 ml 30 ether. Omkrystallisering af det faste stof af ethylacetat gav analytisk ren 2-(pivaloyloxymethyl)allopurinol (813 mg; smeltepunkt 180-181°C).

DK 162051B

40

Toluen/etherfiltratet fra det rå faste stof blev Inddampet i vakuum.

Der blev foretaget søjlechromatografi (silicagel, eluent: toluen/ethylacetat/methanol) på remanensen, og forbindelserne blev opsamlet i følgende rækkefølge: 5 1) l,5-bis(Pivaloyloxymethyl)allopurinol (90 mg; smeltepunkt 136- 137eC, omkrystalliseret af ether/let benzin).

2) 2,5-bis(Pivaloyloxymethyl)allopurinol (402 mg; smeltepunkt 145-146eC, omkrystalliseret af ethylacetat/ether/let benzin).

3) l-(Pivaloyloxymethyl)allopurinol (151 mg; smeltepunkt 185- 10 187eC, omkrystalliseret af ethylacetat).

EKSEMPEL 19 1) « R5 - butyloxymethyl [Fremgangsmåde (c)] 2) R£ - R5 - butyloxymethyl 3) Rj_ - butyloxymethyl; R5 - hydrogen 15 4) R2 - butyloxymethyl; R5 - hydrogen

Ved at anvende den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 18 og ækvivalente mængder af allopurinol og chlormethylbutyrat opnås følgende forbindelser:

1) 1,5-bis(Butyryloxymethyl)allopurinol, smeltepunkt 122-123°C

20 (af ethylacetat/ether/let benzin).

2) 2,5-bis(Butyryloxymethyl)allopurinol, smeltepunkt 133-135°C (af ethylacetat/ether/let benzin).

3) 1-(Butyryloxymethyl)allopurinol, smeltepunkt 220-225eC (af ethylacetat).

25 4) 2-(Butyryloxymethyl)allopurinol, smeltepunkt 182-183eC (af ethylacetat).

DK 162051B

EKSEMPEL 20 41 1 - (N, N - Dimethy lglycyl) allopur inol -hydrochlorid - (CH3)2NCH2CO-; R5 ·« H [Fremgangsmåde (a)]

Til en suspension af 778 mg allopurinol (5,7 millimol) i 5 ml N,N-di-5 methylformamid blev sat en opløsning af 5,7 millimol N,N-dimethylgly-cinylchlorid-hydrochlorid i 10 ml N,N-dime thylformamid. Blandingen blev opvarmet til 80°C i 1 time. Efter afkøling blev bundfaldet opsamlet og vasket med ethanol. Udbytte: 209 mg, smeltepunkt 192-196°C (sønderdeling).

10 EKSEMPEL 21 1-(Ethoxycarbonyloxymethyl)allopurinol R^ - CH3CH2-O-CO-O-CH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

Forbindelsen blev fremstillet ud fra 1-hydroxymethylallopurinol og ethylchlorformiat ved den samme fremgangsmåde som beskrevet i 15 eksempel 7. Efter omkrystallisering af ethanol var udbyttet 38%, smeltepunkt 228°C.

EKSEMPEL 22 1 - (DL-Phenylglycyloxymethyl) allopurinol-hydrobromid

Ri - C6H5CH(NH2)C0-0CH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)] 20 Forbindelsen blev fremstillet ud fra 1-hydroxymethylallopurinol og N-(benzyloxycarbonyl)-DL-phenylglycin ved den i eksempel 16 beskrevne fremgangsmåde. Den analytisk rene titelforbindelse krystalliserede af methanol/ether, smeltepunkt 192-195°C (sønderdeling).

EKSEMPEL 23

DK 162051B

42 2.5 -bis (Butyryloxymethyl) allopurinol 0

5 R2 - R5 - CH3CH2CH2C-OCH2' [Fremgangsmåde (b)J

En blanding af 400 mg 2,5-dihydroxymethylallopurinol (fremstillet som beskrevet af Bansal et al., 1981), hvor forbindelsen er benævnt 1,5-[bis(hydroxymethyl)]-l,5-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-on), 1 ml smørsyreanhydrid og 5 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur 10 i 24 timer. Der blev sat 20 ml vand til opløsningen, og efter omrøring i 2 timer blev bundfaldet opsamlet. Omkrystallisering af ethylacetat gav 268 mg af titelforbindelsen, der havde samme smeltepunkt og spektrale data som forbindelsen syntetiseret ifølge eksempel 19.

15 EKSEMPEL 24 2.5 -b is (Ace toxyme thyl) allopurinol 0 11 R2 “ R5 “ CH3C-OCH2- [Fremgangsmåde (b)] 20 Forbindelsen blev fremstillet ud fra 2,5-dihydroxymethylallopurinol og eddikesyrearihydrid ved den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde. Omkrystallisering af ethanol gav et analytisk rent produkt i et udbytte på 68%, smeltepunkt 153-154eC.

EKSEMPEL 25

DK 162051B

43

2, 5-bis(DL-Alanyloxymethyl)allopurinol-dihydrobromid H3C O

i I

5 R2 “ r5 “ h2n ch -C-OCH2- [Fremgangsmåde (b)]

Forbindelsen blev fremstillet ud fra 2,5-dihydroxymethylallopurinol og de dobbelte mængder N-(benzyloxycarbonyl)-D,L-alanin, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og pyridin ved i det væsentlige den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 16. Omkrystallisering af 10 methanol/ethylacetat/ether gav 16% af titelforbindelsen, smeltepunkt 190-192°C (sønderdeling). Forbindelsen krystalliserede med 0,5 mol methanol.

EKSEMPEL 26

1- [4- (N,N-Dimethylamino)butyryl]allopurinol-hydrochlorid 15 O

11 - (CH3)2NCH2CH2CH2C-; R5 - H [Fremgangsmåde (a)]

Forbindelsen blev fremstillet ud fra allopurinol og 4-(N,N-dimethyl)butyrylchlorid-hydrochlorid ved den samme fremgangsmåde som 20 beskrevet i eksempel 20. Forbindelsen krystalliserede med 1/3 mol vand og smeltede ikke under 270eC.

EKSEMPEL 27 1-(DL-Phenylalanyloxymethyl)allopurinol-hydrobromid 0

25 I

Ri - C6 H5c H2c H(N H2) C-0CH2-; r5 “ H [Fremgangsmåde (b)J

DK 162051 B

44

Forbindelsen blev fremstillet ud fra 1-hydroxymethylallopurinol og N-(benzyloxycarbonyl) -DL-phenylalanin ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 16. Den analytisk rene titelforbindelse krystalliserede ud fra methanol med 1/4 mol vand, smeltepunkt 204-205°C (sønderdeling).

5 EKSEMPEL 28 1 - (L-Leucyloxymethyl) allopurinol-hydrobromid

O

II

% - (CH3)2CHCH2CH(NH2)C-OCH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)] 10 Forbindelsen blev fremstillet ud fra 1-hydroxymethylallopurinol og N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucin ved i det væsentlige den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 16. Den analytisk rene titelforbindelse krystalliserede af methanol/acetonitril med 1 mol vand, smeltepunkt 215-217eC (sønderdeling).

15 EKSEMPEL 30 1-[3-(N,N-Diethylcarbamoyl)propionyloxymethyl]allopurinol 0 0 « « R2 - (CH3CH2)2N-C-CH2CH2-C-OCH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)] 20 En blanding af 1,47 g 1-hydroxymethylallopurinol (8,8 millimol), 1,53 g 3-(N,N-diethylcarbamoyl)propionsyre (8,8 millimol), 1,8 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (8,8 millimol) og 100 mg 4-toluensulfon-syre i 30 ml pyridin blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Der blev tilsat 60 ml methylenchlorid, blandingen blev filtreret, og 25 filtratet blev inddampet i vakuum. Remanensen blev ekstraheret med 50 ml varm methylenchlorid, og methylenchloridet blev dampet af.

Remanensen blev omkrystalliseret af ethylacetat, hvilket gav 0,71 g (25%); smeltepunkt 128-131eC.

EKSEMPEL 31 45

DK 162051 B

1-(Glycyloxymethyl)allopurinol-hydrochlorid O

II

5 - H2NCH2C-OCH2-; R5 - H [Fremgangsmåde (b)]

Forbindelsen blev fremstillet ud fra l-hydroxymethylallopurinol og N-(tert.butyloxycarbonyl)glycin ved den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 16. Tert.butyloxycarbonyl-beskyttelsesgruppen blev fjernet ved hjælp af IN saltsyre. Titelforbindelsen smeltede ved 10 192-195°C (sønderdeling).

Tabel 1 ^H-NMR- og UV-spektraldata samt HPLC-chromatografiske kapacitetsfaktorer for forskellige allopurinolprodrugs 15 Ghromatogra- % NMR (S) (i pH 5,0 jfisk kapaci-

Forbindelse H(3) og H(6) puffer) tetsfaktor (k') 1-(Acetyl) allopurinol3 8,30 8,38 274 l,05c 20 l-(Propionyl) allopurinol3 8,30 8,37 274 0,66d 1-(Butyryl)allopurinol3 8,32 8,40 274 l,10d 1-(Benzoyl)allopurinol3 8,32 8,46 250,280(sk) l,20d 1-(Chloracetyl)allopurinol38,29 8,39 274 n.d.

1-(Acetyloxymethyl)allo- 25 purinol3 8,20 8,22 251 0,30d 1-(Butyryloxymethyl)- allopurinol3 8,20 8,23 251 0,85d

Tabel 1 fortsat

DK 162051B

46

Chromatogra- NMR (6) (i pH 5,0 fisk kapaci- 5 Forbindelse H(3) og H(6) puffer) tetsfaktor (k') 1-(Pivaloyloxymethyl)- allopurinola 8,19 8,23 251 l,50d 1-(Benzoyloxymethyl)- 10 allopurinola 8,45 8,49 234 2,00d 1-(Nieotinoyloxymethyl)- allopurinola 8,41 8,48 251 0,67d 1-(Chloracetoxymethyl)- allopurinola 8,31 8,33 251 n.d.

15 l-(DL-Alanyloxymethyl)- allopurinolb 8,38 8,42 251 1,37° 1-(DL-N.N-Diethylala-nyloxymethyl )allopuri- nolb 8,36 8,45 251 17,1° 20 1-(N,N-Dimethylglycyl- oxymethyl)allopurino lb 8,28 8,34 251 4,00° i-(N,N-Diethylglycyl-

oxyme thyl) allopur ino l*5 8,27 8,32 251 12,0C

1-(N,N-Dipropylglycyl-

25 oxymethyl)allopurino 1^ 8,34 8,40 251 >60C

1-[4-(N,N-Dimethyl-amino)butyry1oxyme th - yl] allopur inol^5 8,29 8,35 251 n.d.

Tabel 1 fortsat 47

DK 162051 B

^nax^1™^ Chromatogra- 1H NMR (S) (i pH 5,0 fisk kapaci- 5 Forbindelse H(3) og H(6) puffer) tetsfaktor (k') 2-(Butyryloxymethyl)- allopurinola 8,06 8,78 261 0,65d 2-(Pivaloyloxymethyl)- 10 allopurinola 8,08 8,70 261 l,07d 1.5- bis(Butyryloxymethyl) allopurinola 8,28 8,62 251 4,82d 1.5- bis(Pivaloyloxy- methyl)allopurinola 8,29 8,64 251 13,8d 15 2,5-bis(Butyryloxymethyl) allopurinol3 8,40 8,82 259 3,37d 2.5- bis(Pivaloyloxy- methyl)allopurinola 8,41 8,85 259 9,9d 1-(N,N-Dimethylglycyl)- 20 allopurinolb 8,45 8,46 279 n.d.

1-(Glycyloxymethyl)- allopurinolb 8,27 8,32 251 0,89° 1-(Ethoxycarbonyl- oxymethyl)allopurinola 8,24 8,28 251 n.d.

25 1-(DL-Phenylglycyl- oxymethyl)allopurinolb 8,15 8,20 n.d. n.d.

Tabel 1 fortsat 48

DK 162051 B

^max^1™1^ Chromatogra- 1H NMR (ί) (i pH 5,0 fisk kapaci- 5 Forbindelse H(3) og H(6) puffer) tetsfaktor (k') 1-(Succinyloxymethyl)- allopurinola 8,23 8,25 251 n.d.

2.5- bis (Acetyloxy- 10 methyl) allopurinola 8,70 9,17 259 n.d.

2.5- bis(DL-Alanyloxy- methyl)allopurinolb 8,51 8,97 259 n.d.

1-(L-Leucyloxymethyl)- allopurinolb 8,32 8,36 251 0,80d 15 1-(DL-Phenylalanyl- oxymethyl)allopurinolb 8,28 8,30 251 l,05d NMR i DMSO-dg b) NMR i D20 ^ Mobil fase: 0,02M phosphatpuffer pH 7,4 - methanol (4:1 v/v)

Mobil fase: 0,01M acetatpuffer pH 4,5 - methanol (1:1 v/v) Søjle: 250 mm x 4 mm LiChrosorb RP-8 (Merck) n.d. - Ikke målt.

SPALTNING IN VITRO AF ALLOPURINOLDERIVATER 25 Reaktionsbetingelser

Opløsninger af forskellige derivater af allopurinol i vandige pufferopløsninger eller 80% opløsninger af humant plasma (pH 7,4) blev holdt ved 37"C. Begyndelseskoncentrationen af derivaterne var i området 0,01-0,1 mg/ml. På forskellige tidspunkter blev der fra

DK 162051 B

49 opløsningerne udtaget en prøve, der blev analyseret ved hjælp af HPLC for tilbageværende derivat såvel som for allopurinol. Hos plasmaopløsningerne blev den udtagne portion deproteiniseret ved hjælp af ethanol eller trichloreddikesyre, og efter centrifugering 5 blev den klare supernatant injiceret på HPLC.

Analytisk metode

Der blev anvendt en HPLC-metode til bestemmelse af allopurinol og dens derivater. Ved denne metode blev en omvendt-fase LiChrosorb RP-8 søjle (250 x 4 mm) ved omgivelses temperatur elueret med blandinger af 10 methanol og 0,01M acetatpuffer pH 4,5 eller methanol og 0,03M

phospha tpuf fer pH 7,0. Sammensætningen af eluenten blev justeret på hver forbindelse for at give en passende retentions tid.

Strømningshastigheden var 1,2 ml/minut, og kolonneudløbet blev overvåget spektrofotometrisk ved 252 nm eller 274 nm. Kvantisering af 15 forbindelserne blev foretaget ved måling af tophøjder.

Det blev fundet, at der fandt en fuldstændig omdannelse af derivaterne til allopurinol sted, og i alle tilfælde udviste spaltningen af derivaterne strengt første orden-kinetiske forløb. Et eksempel er vist på fig. 1. Hydrolyseringshastigheden varierede 20 stærkt med opløsningernes pH, sådan som det er illustreret på fig. 2, der viser pH-hastighedsprofilerne for nogle af derivaterne.

For forskellige derivater er halveringstiderne for allopurinoldannelse ved fysiologiske pH- og temperaturbetingelser vist i tabel 2. Det ses, at nedbrydningshastigheden er stærkt 25 accelereret i nærværelse af humant plasma, hvilket således viser derivaternes tilbøjelighed til at omdannes til den aktive oprindelige forbindelse ved betingelser, der minder om de betingelser, der er fremherskende in vivo.

VANDOPLØSELIGHED OG LIPOFILITET AF ALLOPURINOLDERIVATERNE

30 De tilsyneladende fordelingskoefficienter (P) for visse allopurinolderivater og allopurinol blev målt under anvendelse af det

DK 162051 B

50 almindelig anvendte 1-octanol/vand-system. På samme måde bestemtes opløseligheden af derivaterne i vand eller vandige pufferopløsninger.

De fundne værdier for log P og vandopløselighederne er anført i tabel 3. De opnåede resultater viser klart* at det ved at variere 5 derivaternes pro-molekyldele eller arten af derivatet er muligt at opnå prodrugs af allopurinol med varierende og en hvilken som helst ønskelig lipofilitet eller vandopløselighed. Som det er vist med forbindelsen 1-(N,N- diethylglycyloxymethyl)allopurinol-hydrochlorid, er det muligt at opnå en prodrugform, der på samme tid 10 har en meget højere vandopløselighed (dvs, en faktor 5000) og en højere lipofilitet end den oprindelige forbindelse.

BIOTILGÆNGELIGHED AF VISSE ALLOPURINOLDERIVATER OG ALLOPURINOL EFTER REKTAL ADMINISTRATION

Der blev fremstillet suppositorier af allopurinol og nogle derivater 15 ifølge opfindelsen under anvendelse af Ådeps solidus (Ph. Nord. 63) som suppositoriebasis. Hvert suppositorie indeholdt én mængde af den aktuelle forbindelse (bragt til samme partikelstørrelse ved sigtning) svarende til 25 mg allopurinol. Visse vandopløselige derivater blev også formuleret som mikrolavementer, idet opløsningsmidlet var en 20 0,5% vandig opløsning af methylcellulose. Suppositorierne eller mikrolavementerne blev administreret til kaniner. Efter stofadministration blev der på forskellige tidspunkter udtaget blodprøver, og plasmafraktionen blev analyseret for allopurinol og dens hovedmetabolitoxipurinol under anvendelse af den ovenfor 25 beskrevne HPLC-metode.

Fig. 3 viser nogle repræsentative afbildninger af plasma-oxipurinol- koncentrationer mod tiden efter rektal administration til kaniner. Resultaterne viser klart, at allopurinolderivaterne udviser en stærkt forbedret biotilgængelighed sammenlignet med allopurinol, 30 der kun udviser en meget lav absorptionsgrad (<2% af den indgivne dosis). Plasmaprøveme blev også analyseret for intakte allopurinolprodrugs, men i alle tilfælde blev der ikke observeret nogen målelige koncentrationer (<0,1 /ig/ml). Det er således klart ud fra resultaterne, at allopurinol prodrugformer ifølge opfindelsen

DK 162051 B

51 tilvejebringer en effektiv absorption af allopurinol efter rektal administration i skarp modsætning til adfærden hos allopurinol per se. Endvidere viser de ovenstående undersøgelser, at prodrugformerne omdannes tilbage til allopurinol in vivo i overensstemmelse med den i 5 den foreliggende beskrivelse givne definition af "prodrug".

Ud over disse dyreeksperimenter blev et mikrolavementpræparat af hydrochloridsaltet af 1-(N,N-diethylglycyloxymethyl)allopurinol administreret til en rask forsøgsperson. Den indgivne dosis (2 ml af en 0,5¾ methylcelluloseopløsning indeholdende 118 mg/ml af prodrugfor-10 bindeisen) svarede til 100 mg allopurinol. Urinen blev opsamlet over 5 dage, og portioner deraf blev analyseret for allopurinol og oxipurinol ved en specifik HPLC-analyse. Den totale urinudskillelse af allopurinol og oxipurinol blev bestemt til at være henholdsvis 11 og 78 mg. Eftersom det er kendt (Breithaupt & Tittel, 1982), at ca.

15 88% af en intravenøst administreret dosis allopurinol genvindes i urinen i form af intakt allopurinol (12Z) og oxipurinol (76%), indikerer eksperimentets resultater en praktisk taget fuldstændig biotilgængelighed af allopurinol ud fra det rektalt indgivne prodrugderivat.

20 Endvidere blev suppositorier, der indeholdt hydrochloridsaltet af 1-(N,N-diethylglycyloxymethyl)allopurinol i en mængde svarende til 350 mg allopurinol og fremstillet under anvendelse af Adeps solidus som suppositoriebasis, administreret rektalt til 5 raske forsøgspersoner.

Efter stofindgivelse blev der på forskellige tidspunkter udtaget 25 blodprøver, og plasmafraktionen blev analyseret for allopurinol og oxipurinol ved hjælp af HPLC. Fig. 4 viser de gennemsnitlige opnåede plasmadata. De samme forsøgspersoner blev også givet en tabletpræparation af allopurinol, og ud fra de opnåede plasmadata blev biotilgængeligheden af suppositoriepræparatet indeholdende allopurinol-pro-30 drugforbindelsen anslået til at være 42% af biotilgængeligheden af det orale præparat.

DK 162051B

52

BIOTILGÆNGELIGHED EFTER PARENTERAL OG ORAL ADMINISTRATION

En vandig opløsning af 1-(N,N-diethylglycyloxymethyl)allopurinol-hy-drochlorid (1 ml indeholdende 59 mg af forbindelsen svarende til 25 mg allopurinol) blev indgivet intravenøst til 4 kaniner. Fig. 5 5 viser kurven over den opnåede gennemsnitlige oxipurinolplasmakoncentration mod tiden sammen med data over plasmakoncentrationen mod tiden observeret efter lignende administration af 25 mg allopurinol i form af en 1% alkalisk opløsning af dets natriumsalt. Resultaterne af eksperimentet 10 indikerer en næsten fuldstændig biotilgængelighed af den oprindelige forbindelse af allopurinol ud fra det intravenøst indgivne prodrugderivat.

En sammenlignende absorptionsundersøgelse blev også foretaget mellem allopurinol og den ovenfor nævnte prodrug efter peroral 15 administration. Hver forbindelse blev givet til en rask forsøgsperson i en dosis svarende til 100 mg allopurinol, allopurinol i. form af en kommercielt tilgængelig tablet samt 1-(N,N-diethylglycyloxymethyl) allopurinol-hydrochlorid som en opløsning i vand (236 mg i 10 ml). Den totale urinudskillelse af allopurinol og 20 oxipurinol blev målt og blev fundet at svare til 67% af den indgivne dosis for allopurinoltabletten og 92% for præparationen indeholdende prodrugderivatet.

Tabel 2 53

DK 162051 B

Halveringstider (t^ for omdannelsen af forskellige allopurinolderivater til allopurinol ved 37°C

5 Vs pH 7,4 80% humant

Forbindelse puffer plasma, min.

10 l-(Butyryloxymethyl)allopurinol 193 timer 9 2-(Butyryloxymethyl)allopurinol 54 timer 22 1.5- bis(Butyryloxymethyl)- allopurinol 25 timer 22 2.5- bis(Butyryloxymethyl)- 15 allopurinol 35 timer 32 1-(Acetoxymethyl)allopurinol 87 timer 31 2.5- bis(Acetoxymethyl)- allopurinol 15 timer 51 1-(Benzoyloxymethyl)allopurinol 237 timer 4 20 l-(Nicotinoyloxymethyl)allo- purinol 26 timer 21 1-(Glycyloxymethyl)allo- purinol 26 min. 9 1-(N,N-Dimethylglycyloxy- 25 methyl)allopurinol 72 min. 7 1-(N,N-Diethylglycyloxy- methyl)allopurinol 49 min. 10 _«0.»

DK 162051B

Tabel 2 fortsat 54 5 pH 7,4 80% humant

Forbindelse puffer plasma, min.

1-(DL-N,N-Diethylalanyloxy- methyl)allopurinol 21 min. 17 10 l-(Acetyl)allopurinol 26 min. 6 1-(Propionyl)allopurinol 30 min. 4 l-(Butyryl)allopurinol 36 min. 2,5 l-(Benzoyl)allopurinol 20 min. 4 1-(DL-Alanyloxymethyl)allo- 15 purinol 15 min. 11 1-(N,N-Dipropylglycyloxy- methyl)allopurinol 50 min. 12 1-(DL-Phenylglycyloxy- methyl)allopurinol 20 min. 3 20 1-(L-Leucyloxymethyl)- allopurinol 17 min. 6 1-(Ethoxycarbonyloxymethyl)- allopurinol - 20 1-(N,N-Dimethylglycyl)-allopurinol 1,5 min. <1 25 1-(N-Butylcarbamoyl)- allopurinol - 90

Tabel 2 fortsat 55

DK 162051 B

*0,5 5 pH 7,4 80% humant

Forbindelse puffer plasma, min.

1-(DL-Phenylalanyloxy- methyl)allopurinol 40 min. 9 10 l[3-(N,N-Diethylcarbamoyl)-propionyloxymethyl]allopuri- nol 81 timer 8,4 time 1-(Chloracetyl)allopurinol <1 min. <1 1-[4-(Ν,Ν-Dimethylamino)- 15 butyryloxymethyl]allopurinol 145 min. 140 2.5- bis(DL-Alanyloxymethyl)- allopur inol <1 min. <1

Tabel 3 20 Vandopløseligheder (S) og fordelingskoefficienter (P) for allopurinol og forskellige allopurinol prodrugs

Sa log Ρ^

Forbindelse (mg/ml) 25__

Allopurinol 0,50 0,55 1- (Pivaloyloxymethyl)allopurinol 0,52 1,07 2- (Pivaloyloxymethyl)allopurinol 1,7 0,79 1.5- bis(Pivaloyloxymethyl)allo- 30 pur inol 0,02 2,50

Tabel 3 fortsat 56

DK 162051 B

Sa log Pb

Forbindelse (mg/ml) 5 -:-1- 2.5- bis(Pivaloyloxymethyl)allo- purinol 0,045 2,34 1-(Butyryloxyme thyl) allopurinol 0,35 0,60 2 - (Butyryloxyme thyl) allopur inol 1,5 0,33 10 1,5-bis(Butyryloxymethyl)- allopurinol 0,050 1,82 2.5- bis (Butyryloxyme thyl) - allopurinol 0,094 1,60 1-(Acetoxymethyl)allopurinol 0,58 0,35 15 2,5-bis(Acetoxymethyl)allopurinol 2,9 n.d.

1-(Benzoyloxymethyl)allo- purinol 0,024 1,50 1-(Nicotinoyloxymethyl)- 20 allopurinol 0,093 0,27 1-(Glycyloxymethyl)allo- purinol-hydrochlorid >500 n.d.

1-(DL-Alanyloxymethyl)- allopurinol-hydrobromid >500 n.d.

25 (N,N-Dimethylglycyloxy- me thyl) allopurinol-hydrochlorid >500 0,49°

Tabel 3 fortsat 57

DK 162051 B

Sa log Pb

Forbindelse (mg/ml) 5 ---1.

1-(N,N-Diethylglycyloxy-

methyl)allopurinol-hydrochlorid >500 0,20C

1 - (N, N -Dipropylglycyloxymethyl)- allopurinol-hydrochlorid >400 1,27° 10 1-(DL-N,N-Diethylalanyloxy- methyl)allopurinol-hydrochlorid >400 0,72c 1-(DL-Phenylglycyloxymethyl)- £ allopurinol-hydrobromid >200 0,15 1-(Acetyl)allopurinol 0,75 0,35 15 l-(Propionyl)allopurinol 0,30 0,30 i-(Butyryl)allopurinol 0,11 0,85 1-(Benzoyl)allopurinol 0,014 1,20 1-(Ethoxycarbonyloxymethyl)- allopurinol n.d. 0,21 20 1-(DL-Phenylalanyloxymethyl)-

allopurinol-hydrobromid >200 0,40C

1-(L-Leucyloxymethyl)allo- purinol-hydrobromid >400 0,19° 1-[3-(Ν,Ν-Diethylcarbamoyl)- 25 propionyloxymethyl]allopurinol 33 0,22

Tabel 3 fortsat

DK 162051B

58

Sa log pk

Forbindelse (mg/ml) 5 -!.

1-(N,N-Dimethylglycyl)allopu- rinol-hydrochlorid >200 n.d.

yaVed

21 ± 1°C

^ ^ Mellem octanol og vand ø

Mellem octanol og en boratpuffer pH 8,0 n.d. — Ikke bestemt.

LITTERATURHENVISNINGER

S.J. Appelbaum, M. Mayersohn, D. Perrier & R.T. Dorr: Drug Intell.

15 Clln. Pharm. 14, 1980, s. 789.

S.J. Appelbaum, M. Mayersohn, R.T. Dorr & D. Perrier: Cancer Chemother. Pharmacol. 8, 1982, s. 93.

P.C. Bansal, I.H. Pitman & T. Higuchi: J. Pharm. Sci. 70, 1981, s.

855.

20 F. Bergmann, A. Frank & Z Neimann: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, s. 2795.

H. Breithaupt, Η. & M. Tittel: Eur. J. Clin. Pharmacol. 22, 1982, s.

77.

H. Bundgaard & M. Johansen: Acta Pharm. Suec. 18, 1981, s. 129.

25 S.-L. Chang, W.G. Kramer, S. Feldman, R. Ballentine & L.S. Frankel:

Am. J. Hosp. Pharm. 38, 1981, s. 365.

DK 162051 B

59 G.B. Elion, A. Kovinsky, G.H. Hitchings, E. Metz & R.W. Rundles:

Biochem. Pharmacol. 15, 1966, s. 863.

G.B. Elion: Handbook Exp. Pharmacol. 51, 1978, s. 485.

A. Hussain & J.H. Rytting: J. Pharm. Sci. 63, 1974, s. 798.

5 L.G.J. De Leede & A.G. De Boer: Biopharm. Drug Dlsp. 2, 1981, s. 131.

L.G.J. De Leede, A.G. De Boer, S.L. van Velzen & D.D. Breimer: J. Pharmacokin. Biopharm. 10, 1982, s. 525.

"Remington's Pharmaceutical Sciences", 16. udg. 1980, Mack Publishing Company, Easton.

10 T. Spector: Biochem. Pharmacol. 26, 1977, s. 355.

Claims (15)

1. Forbindelser med den almene formel la eller Ib 'Vi Ri la Ib hvor er en gruppe med den almene formel II 5 0 il R3 - C - A " - II hvor R3 er C^.g alkyl; monohalogeneret C^_4 alkyl; phenyl; phenyl substitueret med halogen, Cj_„4 alkyl, hydroxy, C^.4 alkoxy, acetoxy 10 eller phenoxy; phenyl-C^.4 alkyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med halogen, C^.4 alkyl, hydroxy, C^.4 alkoxy, acetoxy eller phenoxy; eller phenyl-C2.5 alkenyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med halogen, Cj^.4 alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, acetoxy eller phenoxy; eller R3 er en aromatisk 5- eller 6-leddet 15 heterocyclisk ring, der indeholder ét eller to heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl; og A er en enkeltbinding eller en gruppe med den almene formel Ila *6 20 - 0 - C - Ila *7 hvor carbonatomet er bundet til det oprindelige ringsystems nitrogenatom, og hvor Rg og R7 er ens eller forskellige, og hver er 25 hydrogen; C^.g alkyl; monohalogeneret C^.4 alkyl; phenyl; phenyl substitueret med halogen, C^.4 alkyl, hydroxy, Cji .4 alkoxy, acetoxy 61 DK 162051 B eller phenoxy; phenyl-Cj__ 4 alkyl, hvor phenylgruppen kan være substitueret med halogen, C^.4 alkyl, hydroxy, Cj, .4 alkoxy, acetoxy eller phenoxy; eller er en gruppe med den almene formel III 5 Rg Rg O I I N - -C- - C - A - III I l Rg R7 n L - 10 hvor Rg og Rg er ens eller forskellige, og hver betegner hydrogen eller har den samme betydning som R3 som defineret ovenfor; eller Rg og Rg sammen med det tilstødende nitrogenatom danner en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der, ud over nitrogenatomet, kan indeholde ét eller to yderligere heteroatomer valgt fra klassen bestående af 15 nitrogen, oxygen og svovl; n er et helt tal fra 1 til 5; og A, Rg og R7 er som defineret ovenfor; eller R^ er en gruppe med den almene formel IV 0 «

20 R3' - 0 - C - A - IV hvor A er som defineret ovenfor, og R3' har den samme betydning som R3 defineret ovenfor, med det forbehold, at R3' ikke er ethyl, når A er en binding; eller R^ er en gruppe med den almene formel VII 25 0 0 II II R13 - C - (CH2)n - C - A - VII hvor n og A er som defineret ovenfor, og R^ er hydroxy eller en DK 162051B 62 gruppe med den almene formel -NRgRg, hvor Rg og Rg er som defineret ovenfor; R2 er en hvilken som helst af grupperne med de almene formler II, III, IV og VII som defineret ovenfor, med det forbehold, at A kun er 5 gruppen med den almene formel Ila som defineret ovenfor; og R5 er hydrogen eller har samme betydning som R2 som defineret ovenfor, og salte deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at Rj^ og R5 er ens; og salte deraf.

3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ og R5 er grupper med den almene formel II eller III som vist i krav 1, hvor A er en gruppe med den almene formel Ila som vist i krav 1; og salte deraf.

4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R5 er hydrogen, og R^ er en gruppe med den almene formel II, III, IV eller VII som vist i krav 1; og salte deraf.

5 Rs NH XVI R9^ hvor Rg og R9 er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel XVII O 10 νΟ 0=C-CH2)nZ eller med en forbindelse med den almene formel XVIII HlYi Svi'iNr win CH2OC-(CH2)nZ O eller med en forbindelse med den almene formel XIX ZCH^OCHi i o V p”| xix Syr\KN'CHaOC-|:Ha\,Z O 15 hvor n og Z er som defineret ovenfor DK 162051 B 68 og derefter, hvis det ønskes, den resulterende forbindelse med den almene formel I'a eller Ib omdannes til et salt deraf.

5. Forbindelser ifølge krav 4, 20 kendetegnet ved, at R^ er en gruppe med den almene formel II, III eller VII som vist i krav 1; og salte deraf.

6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at A er en gruppe med den almene formel Ila som vist i krav 1; og salte deraf.

7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, at Rj^ er en gruppe med den almene formel III som vist i krav 1, hvor A er en gruppe med den almene formel Ila; og salte deraf. DK 162051 B 63

8. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at er N,N-dimethylglycyloxymethyl, N,N-diethylglycyloxymethyl, Ν,Ν-dipropylglycyloxymethyl, N,N-dime thylalanyloxyme thyl , N, N- diethylalanyloxymethyl, phenylalanyloxy -5 methyl, phenylglycyloxymethyl eller leucyloxymethyl; og salte deraf.

9. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og R5 er ens; og salte deraf.

10 I R? hvor Rg, R7, R^2 og Z er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjernes beskyttelsesgruppen, eller 15 (d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor R5 er forskellig fra hydrogen, en forbindelse med den almene formel XIII Ri hvor R^ er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den 20 almene formel XII, hvor Rg, Ry, R^ og Z er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjernes beskyttelsesgruppen, eller (e) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor Rg er forskellig fra hydrogen, 66 DK 162051 B en forbindelse med den almene formel XIV HOCHjV A_, V i ® SrV^ XIV i hvor Rj^ er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel XI som vist ovenfor, hvor og Z er som defineret 5 ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe , fjernes beskyttelsesgruppen, eller (f) til fremstilling af forbindelser med den almene formel.Ib, hvor R5 er forskellig fra hydrogen, en forbindelse med den almene formel XV 10 'Nl'S·—η xv hvor R2 er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel XII, hvor Rg, Ry, R^ og Z er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, fjernes beskyttelsesgruppen, eller 15 (g) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor R5 er hydrogen, eller forbindelser med den almene formel Ib, hvor R2 og R5 er ens, allopurinol, 1-hydroxymethylallopurinol eller 2,5-dihydroxymethylallopurinol omsættes med en forbindelse med den almene formel VII" 20 0 t C (GH2)n^^ >0 VII« ^ C tt 0 25 hvor n er som defineret ovenfor, eller DK 162051B 67 (h) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor R5 er hydrogen, eller forbindelser med den almene formel Ib, hvor R2 og R5 er ens, en forbindelse med den almene formel XVI

10. Forbindelser ifølge krav 9, kendetegnet ved, at R2 og R5 er grupper med den almene 10 formel III som vist i krav 1, hvor A er en gruppe med den almene formel Ila; og salte deraf.

11. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R5 er hydrogen, og R2 er en gruppe med den almene formel II som vist i krav 1, hvor A er en gruppe med den 15 almene formel Ila; og salte deraf.

12. Forbindelser ifølge krav 1 valgt fra klassen bestående af l-(but-yryloxymethyl)allopurinol, 1-(N,N-dimethylglycyloxymethyl)allopurinol, 1-(N,N-diethylglycyloxymethyl)allopurinol, 1-(N,N-dipropylglycyloxy- 20 methyl) allopurinol, 1-(DL-N,N-dimethylalanyloxymethyl)allopurinol, 1-(DL-N,N-diethylalanyloxymethyl) allopurinol, 1- (L-phenylalanyloxy-methyl)allopurinol, 1-(L-leucyloxymethyl)allopurinol, 1-(L-valyloxymethyl)allopurinol og 1-(DL-N,N-dimethylphenylalanyloxymethyl)allopurinol, 25 og salte deraf.

13. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a eller Ib, som defineret i krav 1, og salte deraf kendetegnet ved, at (a) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor 30 R5 er hydrogen, og A er en binding, DK 162051B 64 allopurinol omsættes med en forbindelse med den almene formel XI 0 11 R12 - C - Z XI 5 hvor R^2 bar den samme betydning som R3, eller R^2 -er en gruppe med den almene formel III' *8' Γ *T ^ N - -C- - III' / i R9'x I Ry n 10 hvor n, Rg og R7 er som defineret ovenfor, og Rg' og R9' har samme betydning som Rg og R9 som defineret ovenfor; eller Rg' eller R9' er en aminobeskyttelsesgruppe; eller R^2 er en gruppe med den almene formel IV' R3 · 0 - IV' 15 hvor R3 er som defineret ovenfor; eller R^2 er en gruppe med den almene formel VII' 0 11 R13 - C - (CH2)n- VII' 20 hvor n er som defineret ovenfor, og R^3 er hydroxy eller en gruppe med den almene formel -NRgRg, hvor Rg og R9 er som defineret Ovenfor; og Z er en fraspaltelig enhed; og derefter, hvis dér er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, beskyttelsesgruppen fjernes, eller (b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a, hvor 25 R5 er hydrogen, eller forbindelser med den almene formel Ib, hvor R2 og R5 er ens, og hvor A er -0-CH2-, 1-hydroxymethylallopurinol eller 2,5-dihydroxymethylallopurinol omsættes med en forbindelse med den almene formel XI som defineret ovenfor, og hvor R^2 er som defineret ovenfor; og derefter, hvis der DK 162051 B 65 er blevet anvendt en aminobeskyttelsesgruppe, beskyttelsesgruppen fjernes, eller (c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I'a eller Ib, hvor enten R5 er hydrogen, eller R^ og R5 er ens, eller R2 og R5 S er ens, allopurinol omsættes med en forbindelse med den almene formel XII O R6 II ) R12 - C - 0 - C - Z XII

14. Et farmaceutisk prsparat til rektal, parenteral eller oral anvendelse til forebyggelse og behandling af hyperurikamiske 5 tilstande såsom podagra, kendetegnet ved, at det omfatter en farmaceutisk acceptabel barer eller excipiens i kombination med en forbindelse med den almene formel I'a eller Ib Vvi sA-, Ri I'a Ib 10 hvor Rj_, R2 og R5 er som defineret ovenfor i krav 1, med den undtagelse, at R4 i gruppen (IV) kan vare ethyl, hvis A er en binding, og salte deraf.

15. Fremgangsmåde til fremstilling af et praparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at en farmaceutisk acceptabel barer eller 15 excipiens forenes med en forbindelse med den almene formel I'a eller Ib som defineret i krav 14.