DK158667B - 5,6-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af farmakologisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepinforbindelser. - Google Patents
5,6-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af farmakologisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepinforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- DK158667B DK158667B DK534477A DK534477A DK158667B DK 158667 B DK158667 B DK 158667B DK 534477 A DK534477 A DK 534477A DK 534477 A DK534477 A DK 534477A DK 158667 B DK158667 B DK 158667B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- imidazooe1
- aaaoe1
- dihydro
- imidazo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 158667 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 5,6-dihydro-imid-azo[l,5-a][l,4]diazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af farmakologisk aktive imidazo[1,5-a]- [l,4]diazepiner, og disse hidtil ukendte mellemprodukter 5 er ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har den almene formel V) 10 N-\ |j ch2 i CH-^ '6 \ 7
R° R
15 i hvilken R1 betyder Cj_4-alkyl, R6 betyder o-halogenphenyl, R7 betyder hydroxy, acetyl eller tosyl, og X betyder halogen.
5,6-Dihydro-imidazo [ 1,5-a] [1,4] diazepinerne med formlen I er nyttige mellemprodukter, som kan omdannes til de 20 farmaceutisk værdifulde imidazo[1,5-a] [l,4]diazepinforbindel-ser med den almene formel
Yu CX j** “ έ6 30 hvori R1, R6 og X har den ovenfor angivne betydning, ved henholdsvis dehydratisering og deacylering.
Forbindelser med formlen I, i hvilken R7 betyder 35 hydroxy, kan omdannes til de tilsvarende umættede iminer med formlen II ved behandling af forbindelserne med formlen
DK 158667B
2 I med en blanding af eddikesyreanhydrid og pyridin. Intet andet opløsningsmiddel er nødvendigt til denne reaktion, og temperaturen er ikke kritisk, skønt omsætningen bedst gennemføres ved stuetemperatur.
5 Forbindelser med fomlen I, i hvilken R7 betyder acetyl eller tosyl, kan omdannes til de tilsvarende umættede iminer med formlen II ved behandling af forbindelserne med formlen I med en ikke-vandig base, f.eks. kalium-tert.butoxid, i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks.
10 tetrahydrofuran eller dimethylformamid. En sådan reaktion og de betingelser, hvorunder den udføres, er velkendte, jfr. f.eks. US-patentskrift nr. 3.625.957.
Forbindelserne med formlen II og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er anvendelige som muskelaf- 15 slappende midler, sedativer og antikonvulsive midler, og mange af dem er især anvendelige, når de anvendes intravenøst, hvilket skyldes additionssaltenes opløselighed i vandig opløsning.
Betegnelsen "halogen,, omfatter chlor, brom, fluor og 20 iod.
Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, i hvilke X betegner chlor, og R6 betyder o-fluorphenyl, dvs. forbindelser med den almene formel 25 xxL^ 30 Cl \ 7
R
F
<x 35 i hvilken R1 og R7 har den ovenfor angivne betydning.
Forbindelser med formlen I, i hvilken R7 betyder
DK 158667B
3 acetyl eller tosyl, kan fremstilles ved, at forbindelser med formlen E\ 5 Vil CH- jf \:h—n-""^ 10 L6 \i i hvilken R1, R7 og X har den ovenfor angivne betydning, omdannes til forbindelser med formlen R\ 15 Xv\
1 I A
/ori
X CH—N" Z
20 I \
k« V
i hvilken R1, R6 og X har den ovenfor angivne betydning, og R7' er acetyl eller tosyl.
Reduktionen af tilsvarende 5,6-umættede forbindelser 25 til forbindelser med formlen XV kan finde sted med ethvert egnet reduktionsmiddel, men udføres fortrinsvis med hydrogen i nærværelse af en platinoxidkatalysator eller zink i nærværelse af eddikesyre. Disse forbindelser med formlen XV kan omdannes til forbindelser med formlen I A ved reaktion 30 med tosylchlorid eller acetylchlorid.
Dette udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et indifferent, organisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, f.eks. ethanol eller methanol, en ether, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, eller dimethylformamid. Hensigtsmæs-35 sigt tilføres der en syreacceptor til reaktionszonen til optagelse af det dannede hydrogenhalogenid, når et halogenid
DK 158667B
4 anvendes. Egnede syreacceptorer er tertiære aminer, f.eks. triethylamin eller pyridin.
Temperatur og tryk er ikke kritiske størrelser ved fremgangsmådens første trin.
5 Reaktionen udføres imidlertid fortrinsvis ved ca.
stuetemperatur og atmosfæretryk til fremstilling af forbindelser med formlen XV og ved stuetemperatur og derover ved omdannelsen af forbindelserne XV til IA. Forbindelserne med formlen If hvor R7 er hydroxy, dannes ved først at omdanne 10 forbindelser med formlen XV til N-oxiderne af disse. Denne omdannelse udføres ved oxidation med en organisk persyre.
En gængs organisk persyre, f.eks. pereddikesyre, perpropion-syre eller m-chlorperbenzoesyre, kan anvendes ved udførelse af denne reaktion. Oxidationen kan udføres ved stuetemperatur 15 eller over eller under stuetemperatur.
Reduktion af de derved opnåede forbindelser med hydrogen i nærværelse af platinkatalysator og eddikesyre fører til forbindelser med formlen I, hvor R7 er hydroxy.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
20
Eksempel 1 3 g zinkstøv sættes til en opløsning af 2,8 g 8-chlor- 6- (2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a[l,4]benzodiazepin i 75 ml methylenchlorid og 75 ml iseddike. Efter omrøring 25 ved stuetemperatur i 2 timer skilles det uorganiske materiale fra ved filtrering og vaskes med methylenchlorid og vand. Filtratet fortyndes med 100 ml methylenchlorid og 200 ml vand og gøres alkalisk med ammoniak. Methylenchloridlaget skilles fra, tørres og inddampes. Ved krystallisation af 30 remanensen fra en blanding af ether og hexan fås der 8-chlor- 5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin med smp. 200 til 203°C.
Til en opløsning af 1,6 g (5 mmol) 8-chlor-5,6-dihy-dro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-35 diazepin i 10 ml pyridin sættes der 1,2 g (6 mmol) p-toluen-sulfonylchlorid. Efter henstand ved stuetemperatur i 19
DK 158667B
5 timer fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether og giver 8-chlor-5 6- (2 -f luorphenyl) -5,6-dihydro-l-methyl-5- (4-methylphenylsul- fonyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4-]benzodiazepin, der smelter ved 252 til 253°C. Efter omkrystallisation fra tetrahydrofu-ran danner det rene produkt gule prismer med samme smeltepunkt.
10 Slutproduktet kan omsættes videre på følgende måde:
Til en omrørt opløsning af 2#4 g (5 mmol) 8-chlor-6-(2-f luorphenyl) -5,6-dihydro-l-methyl-5-(4-methylphenylsul-fonyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin i 120 ml tør tetrahydrofuran sættes der lfl g kalium-tert.butoxid. Efter 15 omrøring ved stuetemperatur i 2 timer hældes reaktionsblandingen ud i isvand og ekstraheres med en 50%'s blanding af ether og petroleumsether. Den organiske ekstrakt tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ether og petroleumsether og giver 8-chlor-20 6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiaze- pin, der smelter ved 152 til 153eC. Blandingssmeltepunktet med en autentisk prøve viser ingen depression.
Eksempel 2 25 En blanding af 9,75 g (0,03 mol) 8-chlor-6-(2-fluor- phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin, 200 ml methylenchlorid og 12 g (0,07 mol) m-chlorperbenzoesyre omrøres i Ih time. Opløsningen ekstraheres derpå med 3 gange 150 ml 1 N saltsyre. Ekstrakterne vaskes med ether, gøres 30 alkaliske med ammoniak og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakterne tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås et produkt, som renses yderligere ved chromatografering over 100 g silicagel under anvendelse af 5% (rumfang pr. rumfang) 35 ethanol i methylenchlorid. De rene fraktioner kombineres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding
DK 158667 B
6 af ethylacetat og ether fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)- l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [lf 4]benzodiazepin-5-oxid i form af farveløse krystaller med smp. 245 til 246"C under sønderdeling.
5 Til en omrørt opløsning af 1,2 g (3,5 mmol) 8-chlor- 6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiaze-pin-5-oxid i 120 ml ethanol sættes der langsomt 1,2 g (31 mmol) natriumborhydrid. Efter omrøring i 4,5 timer ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med ca. 175 ml 10 vand, og produktet, der smelter ved 246 til 248eC, skilles fra ved filtrering. Efter omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ether danner den rene 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-5-hydroxy-l-methyl-4H-imidazo[1,5- a][l,4]benzodiazepin farveløse nåle med smp. 251 til 252eC.
15 Slutproduktet kan videreomsættes som følger:
En opløsning af 0,3 g 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-5,6-dihydro-5-hydroxy-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4-]benzodia-zepin i en blanding af 10 ml pyridin og 2 ml eddikesyrean-hydrid henstilles ved stuetemperatur i 19 timer. Reaktions-20 blandingen koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i 20 ml methanol, og der tilsættes 0,2 g natrium-methoxid. Efter henstand ved stuetemperatur i 45 min. koncentreres reaktionsblandingen til tørhed i vakuum. Remanensen fordeles mellem methylenchlorid og vand. Det organiske lag 25 skilles fra, tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether og giver udgangsmateriale med smp. 255 til 256°c. Ved koncentrering af filtratet og krystallisation af remanensen fra ether fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-30 -4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin med smp. 158 til I60ec. Blandingssmeltepunktet med en autentisk prøve viser ingen depression.
Eksempel 3 35 En opløsning af 1,5 g 8-chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluor- phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i en
DK 158667 B
7 blanding af 10 ml pyridin og 5 ml eddikesyreanhydrid henstilles ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen opløses 1 methylen-chlorid og vaskes med fortyndet kaliumhydroxidopløsning.
5 Det organiske lag skilles fra, tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid, ether og petroleumsether og giver 5-acety 1 -8 -chl or-6 - (2 - f luorphenyl) -5,6-dihydro-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin med smp. 185 til 186eC.
10 Efter omkrystallisation fra methylenchlorid danner det rene produkt farveløse prismer med smp. 186 til 187eC.
Claims (1)
- DK 158667 B Patentkrav . 5,6-Dihydro-imidazo[l,5-a][l,4]diazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af farmakologisk aktive imidazo[l,5-a][1,4]diazepinforbindelser, kende-5 tegnet ved, at de har den almene formel V " rr )¾ '> '6 \ 7 R° R' 15. hvilken R1 betyder C1«4-alkyl, R6 betyder o-halogenphenyl, R7 betyder hydros, acetyl eller tosyl, og X betyder halogen.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50492474A | 1974-09-11 | 1974-09-11 | |
US50492474 | 1974-09-11 | ||
DK404175 | 1975-09-10 | ||
DK404175A DK157615C (da) | 1974-09-11 | 1975-09-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK534477A DK534477A (da) | 1977-12-01 |
DK158667B true DK158667B (da) | 1990-07-02 |
DK158667C DK158667C (da) | 1990-12-31 |
Family
ID=26067325
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK534477A DK158667C (da) | 1974-09-11 | 1977-12-01 | 5,6-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af farmakologisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepinforbindelser. |
DK534177A DK157756C (da) | 1974-09-11 | 1977-12-01 | 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner |
DK534377A DK157681C (da) | 1974-09-11 | 1977-12-01 | Phenyl-oe2-(5-hydroxymethyl-1-imidazolyl)-phenylaa-methanonderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af imidazooe1,5-aaaoe1,4aabenzodiazepinderivater |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK534177A DK157756C (da) | 1974-09-11 | 1977-12-01 | 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner |
DK534377A DK157681C (da) | 1974-09-11 | 1977-12-01 | Phenyl-oe2-(5-hydroxymethyl-1-imidazolyl)-phenylaa-methanonderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af imidazooe1,5-aaaoe1,4aabenzodiazepinderivater |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (3) | DK158667C (da) |
-
1977
- 1977-12-01 DK DK534477A patent/DK158667C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 DK DK534177A patent/DK157756C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-01 DK DK534377A patent/DK157681C/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK534477A (da) | 1977-12-01 |
DK157681B (da) | 1990-02-05 |
DK534377A (da) | 1977-12-01 |
DK158667C (da) | 1990-12-31 |
DK157681C (da) | 1990-07-09 |
DK157756B (da) | 1990-02-12 |
DK534177A (da) | 1977-12-01 |
DK157756C (da) | 1990-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
US3709898A (en) | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates | |
NO147914B (no) | Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser | |
NO119798B (da) | ||
DK161968B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
NO118914B (da) | ||
HU182497B (en) | Process for preparing imidazo/1,5-a//1,4/diazepine derivatives | |
NO153138B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidobenzoazepinderivater | |
FI58129B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat | |
DK158667B (da) | 5,6-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af farmakologisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepinforbindelser. | |
US3567710A (en) | Process for the preparation of 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones | |
US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
US3259633A (en) | 3-phenyl-2-indolecarboxaldehydes and process for their preparation | |
US4548750A (en) | Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines useful as sedatives and anxiolytic agents | |
US4427589A (en) | Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines | |
Fryer et al. | The synthesis of 2‐phenyl‐5H‐imidazo [2, 1‐a][2, 4] benzodiazepines | |
US3215698A (en) | 17-haloyohimbanes | |
JPH0559056A (ja) | キサンチン誘導体 | |
US4021441A (en) | 1-[(Allylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
US3551415A (en) | Preparation of 1,4-benzodiazepin-2-ones | |
US3931226A (en) | Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles | |
FI78102C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido/1,4/oxazepinderivat. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |