DK157012B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK157012B DK157012B DK365686A DK365686A DK157012B DK 157012 B DK157012 B DK 157012B DK 365686 A DK365686 A DK 365686A DK 365686 A DK365686 A DK 365686A DK 157012 B DK157012 B DK 157012B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- inhibitor
- preparing
- trihydroxypiperidine
- sucrose
- methanol
- Prior art date
Links
- RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-3,4,5-triol Chemical class OC1CNCC(O)C1O RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N Iodofenphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(I)C=C1Cl LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical group OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 3
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- -1 hexonic acid nitrile Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000001523 saccharolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 1-deoxynojirimycin Chemical compound OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJYYGFGENDXEL-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound OCC1(CO)NCC(O)C(O)C1O OFJYYGFGENDXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000020006 aldose 1-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 108091022872 aldose 1-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- ADRYZNNICSYBFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1(NCC(C(C1O)O)O)CO ADRYZNNICSYBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
O
DK 157012 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 3,4,5-trihydroxypiperidin, der er et nyttigt middel til behandling af prædiabetes, gastritis, obstipation, 5 infektioner i mave-tarmkanalen, meteroismus, tarmluft, caries, artériosclérose, hypertension og især diabètes, hyperlipæmi og adipositas samt til fodring af dyr for at pâvirke forholdet mellem fedt og k0d til fordel for k0d-mængden.
10 Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmâ- den if0lge opfindelsen, har formlen
HO ?H OH
15 * \;h9oh hvor R2 betyder -C00H, -COOR3 eller -CH2-0H, og R3 betyder en lavere alkylgruppe.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindél- 20
ser med formlen I er aktive inhibitorer af α-glucosidaser, især af disccharidaser. Derfor er de hidtil ukendte forbin-delser værdifulde midler til pâvirkning af mange stofskif-teprocesser og udg0r en berigelse pâ lægemiddelomrâdet. I
25 forhold til den fra tysk offentligg0relsesskrift nr.
2.656.602 kendte 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperi-din er de hidtil ukendte forbindelser i. besiddelse af for-delagtige terapeutiske egenskaber.
Fremgangsmâden if0lge opfindelsen er ejendommelig 3Q ved, at 2,6-imino-2-hydroxymethyl-2,6-didesoxy-L-ido(L--gulo)hexonsyrenitril med formlen
HO JP OH
Ùc
g ^*CH20H
35 2
DK 157012 B
hydrolyseres til en forbindelse med formlen OH
HVVH
5 CkC00H
H Δ som derefter eventuelt esterificeres eller eventuelt reduce-res med hydrogen-donor-reduktionsmidler til en forbindelse 10 med formlen
BO f °H
VI
H ^*CH20H' 15
De anvendte udgangsforbindelser er for st0rstede-lens vedkommende kendt eller kan fremstilles efter i og for sig kendte metoder, jfr. H. Paulsen, J. Sangster og 20 K. Heyns, Chem. Ber. 100, 802-815 (1967).
Som hydrogen-donor-reduktionsmidler kan f.eks. an-vendes katalytisk hydrogen, alkalimetalborhydrider, alka-limetalcyanoborhydrider, dialkylaminoboraner eller myre-syre. Hydrogeneringen sker i reglen ved tryk pâ 1-150 bar 25 hydrogen og temperaturer mellem 20 og 150°C, idet der som opl0sningsmidler hertil foretrækkes prote, polære opl0s-ningsmidler, især vand og alkoholer.
Inhibitorerne, der fremstilles ved fremgangsmâden if0lge opfihdelsen, egner sig som behandlingsmidler ved f01gende indikationer:
Prædiabetes, gastritis, opstipation, infektioner i mave-tarmkanalen, meteorismus, tarmluft, caries, artériosclérose, hypertension og især adipositas, diabètes og hyperlipæmi.
35 For at udvide virkningsspektret anbefales det at kombinere inhibitorer af glycosidhydrolaser, der gensi-digt supplerer hinandens virkning, hvadenten det drejer Ο
DK 157012B
3 sig om kombinationer indbyrdes af inhibitorer fremstillet ved freingangsmaden if01ge opfindelsen eller om disses kom-bination med allerede kendte. Det kan sâledes f.eks. være formâlstjenligt at kombinere saccharase-inhibitorer frem-5 stillet ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen med allerede kendte amylase-inhibitorer.
I mange tilfælde er ligeledes kombinationer af inhibitorer fremstillet ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen med kendte orale antidiabetika (0-cytotrope sulfonyl-10 urinstofderivater og/eller blodsukkeraktive biguanider) fordelagtige samt kombinationer med blodlipidnedsættende--aktive stoffer sâsom clofibrat, nikotinsyre, cholestyr-amin og andre.
Forbindelserne kan anvendes uden fortynding, f.eks.
15 som pulver eller i et gelatinehylster eller kombineret med et bærestof i et farmaceutisk præparat.
Farmaceutiske præparater kan indeholde en st0rre eller mindre mængde af inhibitoren, f.eks. 0,1-99,5%, kombineret med et farmaceutisk acceptabelt ikke-toksisk, in-20 aktivt bærestof, idet bærestoffet kan indeholde et eller flere faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og/eller ikke-toksiske inaktive farmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Sâdanne farmaceutiske præparater foreligger fortrinsvis i form af doseringsenheder, dvs.
25 fysisk adskilte enheder, der indeholder en bestemt mængde inhibitor, og som svarer til en br0kdel eller et multiplum af den dosis, der er n0dvendig til tilvejebringelse af den 0nskede hæmmende virkning. Doseringsenhederne kan indeholde 1, 2, 3, 4 eller flere enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 30 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis en tilstrækkelig mængde aktive stof til opnâelse af en ved indgivelse af en eller flere doseringsenheder if01ge et i forvejen udregnet doseringsskema 0nsket hæmmende virkning, hvor der indgives en hel, en halv eller en tredjedel 35 eller en fjerdedel af dagsdosis ved aile hoved- og mellem-
O
DK 157012 B
4 mâltider.
André terapeutiske midler kan ogsâ koinme i anven-delse. Sk0nt doseringen og doseringsskemaet i hvert til-fælde skal afvejes omhyggeligt i overensstemmelse med en 5 grundig faglig bed0mmelse og under iagttagelse af patien- tens aider, vægt og tilstand og sygdommens art og sværheds-grad, vil dosis i reglen ligge i et interval mellem ca.
0,1 til ca. 100 mg/kg legemsvægt pr. dag. I mange tilfælde vil man herved opnâ en tilstrækkelig terapeutisk virkning 10 med en mindre dosis, medens i andre tilfælde en st0rre dosis er pâkrævet.
Oral indgivelse kan ske ved anvendelse af faste og flydende doseringsenheder, sâsom f.eks. med pulvere, tabletter, dragéer, kapsler, granulater, suspensioner, op-10 10sninger og lignende.
Der kan angives doseringsforskrifter pâ kapslen.
Desuden kan doseringen sikres sâledes, at det aktive stof afgives protraheret, f.eks. ved at det aktive stof indehol-des i polymerstoffer, voks og lignende.
20 Inhibitorerne kan anvendes enkeltvis eller i blan- dinger af flere efter 0nske.
Saccharase-inhibitorpr0ve in vitro
Saccharase-inhibitorpr0ven in vitro muligg0r en be-25 stemmelse af et stofs enzyminhiberende virkning ved sam- menligning af det solubiliserede intestinale disaccharida-se-kompleks *’ aktivitet i inhibitorens nærværelse eller fra-vær (sâkaldt 100%-værdi). Som substrat, der bestemmer in-hiberingspr0vens specifitet, anvendes en praktisk tait glu-30 cosefri saccharose (glucose 100 ppm)} enzymaktiviteten er baseret pâ den spektrofotometriske bestemmelse af frigjort glucose ved hjælp af glucose-dehydrogenase og nicotinamid--adenin-dinucleotid som co-faktor.
En saccharase-inhibitor-enhed (SIE) er defineret 35 som den inhiberende virkning, der i en defineret pr0vetil- Ο 5
DK 15 7 012 B
beredning reducerer en forud givet saccharolytisk aktivi-tet en enhed (saccharase-enhed = SE); saccharase-enheden er her defineret soin den enzymaktivitet, som under forud givne betingelser spalter 1 ^imol saccharose pr. minut og 5 derved f0rer til frig0relse af 1 yamol glucose, der bestem-mes ved pr0ven, og fructose, som ikke er medtaget i pr0ven.
Det Intestinale disaccharidase-kompleks udvindes af tyndtarmsslimhinde fra svin ved tryptisk ford0jelse, fældning ud fra 66% éthanol ved -20°C, optagelse af bund-10 faldet i 100 mmol phosphatpuffer med pH 7,0 og afslutten-de dialyse mod samme puffer.
Til 10 yal af en pr0veopl0sning, der er tilberedt, sâ pr0vetilberedningens ekstinktion ligger mindst 10%, men ikke mere end 25% under 100%-værdiens, tilsættes 100 15 ^1 af en fortynding af det intestinale disaccharidase- -kompleks i 0,1 molær maleinat-puffer, pH 6,25, og forin-kuberes i 10 minutter ved 37°C. Fortyndingen af disaccha-ridase-komplekset justeres til en aktivitet pâ 0,1 SE/ml.
Herefter igangsættes den saccharolytiske reaktion 20 ved tilsætning af 100 ^il af en 0,4 molær opl0sning af
saccharose ("SERVA 35579") i 0,1 molær maleinat-puffer, pH 6,25 og standses efter en inkubationsvarighed pâ 20 minutter ved 37°C ved tilsætning af 1 ml glucose-dehydroge-nase-reagens (en lille flaske lyophiliseret glucose-dehy-25 drogenase-mutarotaseblanding ("MERCK 14053") og 331,7 mg 0-nicotinamid-adenin-dinucleotid (fri syre, "BOEHRINGER", renhedsgrad Ί) opl0st i 250 ml 0,5 molær tris-puffer, pH
7,6). Til pâvisning af glucosen inkuberes i 30 minutter ved 37°C og fotometreres til sidst ved 340 nm mod blind-30 reagens (med enzym, men uden saccharose).
Beregningen af inhibitorens hæmningsvirkning van-skeligg0res derved, at selv ganske smâ ændringer i pr0ve-systemet, f.eks. en 100%-værdi, der varierer ganske lidt fra bestemmelse til bestemmelse, har en indflydelse pâ 35 pr0veresultatet, som man ikke kan se bort fra. Man und-
O
DK 157012 B
6 gâr disse vanskeligheder, idet man ved hiver bestemmelse lader en standard f0lge med; sorti standard fungerer en saccharase-inhibitor med formlen C25H43°i8N' ^er ^ar en specifik hæmningsvirkning pâ 77 700 SIE/g og ved anvend-5 te mængder pâ 20-30 ng i pr0ven f0rer til en hæmning af den ovenfor anf0rte st0rrelsesorden. Nâr man kender dif-ferencen mellem 100%-værdiens ekstinktion og ekstinktio-nen for den af standard hæmmede tilberedning, kan man ud fra ekstinktionsdifferencen mellem 100%-værdien og den 10 af pr0veopl0sningen hæmmede tilberedning under hensynta- gen til den anvendte mængde inhibitor pâ kendt mâde ud-regne dennes specifikke hæmningsvirkning, udtrykt i sac-charase-inhibitor-enheder pr. gram (SIE/g).
15 In vitro-resultater ved saccharaseinhibitorpr0ven
Eksempel nr. Aktivitet (SIE/g)
Desoxynoj irimycin (USA-patentskrift nr. 4.065.562) 466200 20 3 4662000
Eksempel 1
Fremstilling af udgangsmateriale 25 2,6-Imino-2-hydroxymethyl-2,6-didesoxy-L-ido (L-gulo)- hexonsyrenitril
En opl0sning af 46,6 g 6-amino-6-desoxy-L-sorbo-furanose-hydrochlorid-monohydrat sættes til 200 ml 0,5 N saltsyre med 14,7 g natriumcyanid og omr0res i 3 timer.
30 Herefter inddampes ved 25°C i vakuum til en tynd sirup, der tilsættes 200 ml methanol/ethanol (1:1) og filtre-res fra det udskilte sait. Filtratet inddampes ved 25°C i vakuum, det opnâede krystallinske faste stof omr0res med éthanol, suges fra og vaskes med éthanol og diethyl-35 ether. Herved fâs 34,5 g (92% af det teoretiske) farve- Ο
. DK 157012B
7 I0se krystaller jaed smeltepunkt 156°C (s0nderdeling).
Rf-værdi = 0,194 (flydemiddel 1)
Rf-værdi = 0,119 (flydemiddel 2)
Rf-værdi = 0,6 (flydemiddel 3) 5 L0bemiddel 1 = chloroform/methanol/25% ammoniak i volumenforhold 6:4:1 L0bemiddel 2 = chloroform/ethylacetat/methanol/25% ammoniakopl0sning i volumenforhold 40:40:30:1 10 L0bemiddel 3 = ethylacetat/methanol/vand/25% ammoniakopl0sning i volumenforhold 120:70:10:2.
15
Eksempel 2 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidin-2-carboxylsy-reethylester
OH
20 . HO 0H
L JcC00CaH5
N OH
=: H
20 g af forbindelsen fra eksempel 1 omr0res i 3 ti-mer ved kogepunktet i 240 ml med hydrogenchlorid mættet 25 éthanol, og der afk0les og frafiltreres ved sugning. Fil-tratet inddampes, og inddampningsremanensen renses pâ en 120 cm lang og 6 cm bred celluloses0jle, idet produktet opnâs som hydrochlorid ved eluering med 90% acetone. Det opnâede hydrochlorid pâf0res en "Amberlite" ®IR 120-kat-30 ionbytters0jle. Der vaskes godt med vand og elueres der-efter med 0,5%'s ammoniak. Fraktionerne med det rene pro-dukt samles og inddampes. Inddampningsremanensen krystal-liserer langsomt under acetone ved tilsætning af lidt éthanol. Der fâs 5,8 g farvel0se krystaller med smp. 106-35 -108°C.
8
DK 157Q12B
ο
Eksempel3 2,2-bis-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin
OH
OH
« 1„J<ch2oh g ch2oh 1,2 g af forbindelsen fra eksempel 2 opl0ses i 20 ml absolut methanol, og der tilsættes 2 g natriumbor-hydrid i portioner. Der omr0res videre i 2 timer, syrnes 10 forsigtigt med fortÿndet saltsyre og inddampes. Inddamp- ningsremanensen opl0ses i ca. 200 ml methanol/vand 1:1 og pâf0res en "Amberlite" ®IR 12O-kationbytters0jle.
Der vaskes godt med vand. Produktet fâs ved eluering med 2%'s ammoniak. Det inddampes, og den olieagtige inddamp-15 ningsremanens opl0ses varmt i lidt methanol og henstilles. Efter krystallisation frafiltreres det ved sugning og vaskes med methanol. Der fâs 0,6 g farvel0se krystaller med smp. 148-150°C.
20 25 30 35
Claims (2)
- 5 OH "A? , 1ΟΗ2ΟΗ H 10 hvor R2 betyder -COOH, -COOR3 eller -CH2-OH, og R3 betyder en lavere alkylgruppe, kendetegnet ved, at 2,6-imino-2-hydroxymethyl-2,6-didesoxy-L-ido(L-guXo)-hexonsyreni-triX med formXen HO J” OH 15 o^cn (III) è ch2oh- hydroXyseres tiX en forbindeXse med formXen
- 20 H°vX> °« Γ T ^ gooh , „ (V) JJ ^“CH2OH son derefter eventueXt esterificeres eXXer eventueXt reduce-25 res med hydrogen-donor-redukfcionsmidXer til en forbindeXse med formXen H© Ψ OH X^^^^CE20E (VI) 30 £ ^CH20H'
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2839309 | 1978-09-09 | ||
| DE19782839309 DE2839309A1 (de) | 1978-09-09 | 1978-09-09 | 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate |
| DK375079A DK155321C (da) | 1978-09-09 | 1979-09-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater |
| DK375079 | 1979-09-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK365686D0 DK365686D0 (da) | 1986-07-31 |
| DK365686A DK365686A (da) | 1986-07-31 |
| DK157012B true DK157012B (da) | 1989-10-30 |
| DK157012C DK157012C (da) | 1990-03-26 |
Family
ID=25775671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK365686A DK157012C (da) | 1978-09-09 | 1986-07-31 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK157012C (da) |
-
1986
- 1986-07-31 DK DK365686A patent/DK157012C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK365686D0 (da) | 1986-07-31 |
| DK157012C (da) | 1990-03-26 |
| DK365686A (da) | 1986-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1329456B1 (en) | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| USRE34672E (en) | Pharmaceutical composition containing a stable modification of torasemide | |
| DE69601345T2 (de) | Propiophenon-Derivate und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
| EP0749423B1 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
| SE437375B (sv) | Sett att framstella nya hogervridande isomerer av asymmetrisk spirohydantoin | |
| JPS58135870A (ja) | チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 | |
| US5225426A (en) | Thiazolidine-2,4-dione compound and method of treatment of diabetic complications | |
| US4312872A (en) | 1-Alka-2,4-dienyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines as inhibitors of α-glucoside hydrolases | |
| DK155321B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater | |
| NO155804B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. | |
| JPH01131156A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US20080103201A1 (en) | Novel alpha-Glucosidase inhibitor from Tabernaemontana dichotoma | |
| EP0074628B1 (en) | Ascochlorin derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU199158B (en) | Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| DK157012B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater | |
| CA1050996A (en) | Antidiabetic agent, "isoxazole derivatives" | |
| EP0064635A1 (de) | Aminocyclitderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CN114349665A (zh) | 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用 | |
| MONTGOMERY et al. | Recent observations on the action of alkali on phenyl glycosides | |
| CN111499653A (zh) | 一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法 | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| EP0151451A1 (en) | 4-phenylaminopyridine derivatives, process of the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2603488B2 (ja) | 新規なエラグ酸硫酸エステル誘導体，その製法及び用途 | |
| CN107417678A (zh) | 一氧化氮供体型二氢杨梅素衍生物及其制备和应用 | |
| EP0806422A2 (en) | Anti-cataract agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |