DK156003B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-hexamethyleniminopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-hexamethyleniminopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK156003B
DK156003B DK489283A DK489283A DK156003B DK 156003 B DK156003 B DK 156003B DK 489283 A DK489283 A DK 489283A DK 489283 A DK489283 A DK 489283A DK 156003 B DK156003 B DK 156003B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trimethoxyphenyl
crl
addition salts
ketone
hexamethyleniminopropyl
Prior art date
Application number
DK489283A
Other languages
English (en)
Other versions
DK489283D0 (da
DK156003C (da
DK489283A (da
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of DK489283D0 publication Critical patent/DK489283D0/da
Publication of DK489283A publication Critical patent/DK489283A/da
Publication of DK156003B publication Critical patent/DK156003B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156003C publication Critical patent/DK156003C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 156003 B
Den foreliggende opfindelse angår en analog i fremgangsmåde t i 1 fremstilling af hidtil ukendt (2,4,6-trimethoxypheny 1) - (3-he-xamethyleniminopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, som er nyttige ved sygdomsbe-5 handling.
Der er allerede tidligere beskrevet et vist antal derivater af typen (alkoxy- og/eller hydroxypheny1)-(aminoalkyl)-keton i fransk patentskrift nr. 1.492.256 og nr. 5636M samt i artiklen 10 af A. Boucherle et al., Chimie Thérapeut i que 3 (nr. 4), 256-259, ( 1968), på den ene side, og på den anden side i engelsk patentskrift nr. 1.078.975 og nr. 1.115.992 og endelig i U.S.A. patentskrift nr. 3.895.030.
15 Det er kendt, at de ovennævnte derivater af typen (alkoxy- og/ eller hydroxypheny1)-(am inoalkyl)-keton er præsenteret som anti - i nf 1 animator i ske, smertestillende, feberstillende, krampestillende, beroligende midler og midler til perifer karudvidelse eller bradykardi.
20
Det er endvidere kendt, især fra fransk patentskrift nr.
2.404.003, at der ikke foreligger nogen struktur-aktivitetsrelation inden for (alkoxy og/eller hydroxypheny1)-(am inoa1 kyl ) -ketonfamilien, idet de farmakologiske virkninger modificeres 25 eller forsvinder som følge af arten af phenyl gruppens substi-tuenter, arten af aminogruppen og endelig arten af alkylgrup-pen, der er til stede mellem CO-gruppen og aminogruppen.
Det har nu på overraskende måde vist sig, at (2,4,6-trimetho-30 xyphenyl)-(3-hexamethyleniminopropyl)-keton, der indgår i familien af (alkoxyphenyl)-(3-aminopropyl)-ketoner, der er angivet i beskrivelsen til det ovenfor nævnte U.S.A. patentskrift nr. 3.895.030 uden at være specifikt eksemplificeret, og dens additionssalte udviser interessante farmakologiske egenskaber 35 ved sygdomsbehandling, hvilke egenskaber ikke er indlysende ud fra tidligere kendt teknik.
Det var især ikke indlysende ud fra U.S.A. patentskrift nr.
"5 SQS O^n. r)(=>v- i hpalfri xr&v i i I t O ά fri mofhnvvnhonul 1 —
DK 156003 B
2 (3-pyrrolidinopropyl)-ketonchlorhydratet [produkt, der forhandles under navnet "FONZYLANE" (almen international benævnelse: Buflomedilchlorhydrat) med kodenummeret LL 1656], der er et perifert karudvidende referencemiddel, og (ii) (2,4,6-5 trimethoxyphenyl)-(3-piperidinopropyl)-ketonchlorhydratet [kodenummer LL 1647], der i det væsentlige er et krampestillende middel, at (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-hexamethyleniminopro-pyl)-ketonchlorhydrat [kodenummer CRL 41080] fremstillet ifølge opfindelsen er mere virksomt end LL 1656 som karudvidende 10 middel og bradycardimiddel og blottet for krampesti Ilende virkning til forskel fra LL 1647. Der er kort sagt ingen struktur-aktivitetsrelation, når man går fra pyrrolidinoderi-vatet til piperidinoderivatet og dernæst til hexamethylenimi-noderivatet.
15
De hidtil ukendte phenyl-(3-aminopropyl)-ketonderivater, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-hexamethyleniminopropyl)-ketonen med f orm.l en 20 /0CH3 ch3o-^J)- CO- (CH2) (11 25 eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.
30
Ved syreadditionssalte skal forstås salte, der er opnået ved omsætning af den frie base med formlen I med uorganiske og organiske syrer. Blandt syrerne, der er anvendelige til at danne salt med basen med formlen I, skal især nævnes saltsyre, hy-35 drogenbromid, eddikesyre, myresyre, propionsyre, oxalsyre, fu- marsyre, maleinsyre, ravsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, citronsyre, æblesyre, vinsyre, asparagi nsyre, glutaminsy-re, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Blandt forbindel- i
DK 156003 B
3 t serne, der gør det muligt at opnå kvaternære ammoniumsalte, kan især nævnes ICH3 og C1CH3. Syreadditionssaltene er de foretrukne salte, idet (2,4,δ-trimethoxypheny1)-(3-hexamethylen-iminopropyl)-ketonchlorhydratet er af særlig interesse ved 5 sygdomsbehandling.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 10 omsætter 2 molækvi valenter hexamethylenimin med 1 mol ækvivalent 4-ch1orbutyronitri 1 i nærværelse af en aromatisk hydrocarbon, især benzen eller toluen, i mindst 4 timer ved reaktionsmediets ti 1 bagesva1 ingstemperatur, og derpå 15 omsætter 1 molækvivalent af det således dannede 4-hexamethy-1eniminobutyronitri 1 med 1 molækvivalent 1,3,5-trimethoxyben-zen i nærværelse af en HCl-gasstrøm ved en temperatur i intervallet -5°C - 0aC i mindst 2 timer i et vandfrit opløsningsmiddel, især valgt fra gruppen bestående af benzen, toluen, 20 chlorbenzen og blandinger deraf, og derpå udsætter det resulterende tilsvarende ketiminderivat for en hydrolysereaktion i mindst ¼ time ved reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur.
Omsætning mellem 4-hexamethyleniminobutyronitri 1 og 1,3,5-tri-25 methoxybenzen udføres hensigtsmæssigt under støkiometriske betingelser i chlorbenzen, idet det dannede ketiminderivat derpå hydrolyseres uden at være blevet isoleret.
(2,4,6-trimethoxypheny!)-(3-hexamethylen i minopropyl)-keton og 30 salte deraf skal anvendes i midler, der er nyttige ved behandling af sygdomme i det kardiovaskulære system. De virker som karudvidende midler og bradycardimidler indgivet intravenøst og intraduodenalt. Et terapeutisk middel omfatter mindst én forbindelse valgt blandt gruppen bestående af (2,4,6-trimetho-35 xy-phenyl)-(3-hexamethylen i minopropyl)-keton og ikke-toksi ske additionssalte deraf sammen med et fysiologisk acceptabelt excipient. I et sådant middel indgår den aktive bestanddel naturligvis i en farmaceutisk virksom dosis.
DK 156003B
4
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af det følgende eksempel.
Eksempel 5 (2,4,6-triroethoxyphenvl)-(3-hexamethvleniminopropyl)-keton-chlorhydrat (kodenummer CRL 41 080).
a) 4-hexamethyleniminobutyronitril.
10
Til en opløsning af 50 g (0,505 mol) hexamethylenimin i 80 ml benzen under tilbagesvaling hældes i løbet af 15 minutter 26,1 g (0,252 mol) 4-chlorbutyronitril. Tilbagesvalingen fortsættes i 4 timer, reaktionsmediet optages i kold tilstand 15 i diethylether, bundfaldet fjernes ved filtrering, og filtratet bringes til tørhed. Den således opnåede rest renses ved destillation under reduceret tryk til dannelse af 29,3 g (udbytte 70%) 4-hexamethylenimino-butyronitril, der foreligger i form af en farveløs olie. Kogepunkt^ n „ = 126°C (6-7 mm Hg 3 6-7 mm Hg 20 svarer ca. til 800-933 pascals).
b) CRL 41 080.
Ved meriem -5°C og 0°C sendes i 2 1/2 time en strøm af tør 25 HC1 gennem en opløsning af 16,8 g (0,10 mol) 1,3,5-trimethoxy-benzen og 16,6 g (0,10 mol) 4-hexamethylenimino-butyronitril opløst i 115 ml vandfri chlorbenzen. Suspensionen stilles koldt mellem 0°C og +4°C natten over, og reaktionsmediet eks-traheres med vand. Den vandige fase tilbagesvales i 1 time, 30 der alkaliniseres med koncentreret natriumhydroxid, og bundfaldet ekstraheres med diethylether til dannelse af 29,8 g af en bleggul olie. Denne olie behandles i diethylether med ethanolhydrogenchlorid. Efter rensning af bundfaldet ved krystallisering i blandingen ethylacetat/isopropanol (8:7) volu-35 men/volumen opnås 19,5 g (udbytte af trin b): 52,5%, totalt udbytte: 38,75%) CRL 41 080, der fremstår i form af et hvidt pulver, der er opløseligt i vand. Finst (Kofler) = 150°C.
Nedenfor er angivet resultaterne af de farmakologiske forsøg, dAr Ar CTAnnAinført med CRL 41 080. 1
DK 156003 B
5 1 - CRL 41 O80's karudvidende egenskaber.
A - Femoral karudvidelse ad intravenøs vej.
5 To hunde (gennemsnitsvægt 12,4 kg), der er bedøvet med pento barbital, indgives CRL 41 080 ad intravenøs vej, med perfusioner på 6 minutter, i successive doser på 2 gange 1 mg/kg, og derpå 2 og 4 mg/kg for hver 60 minutter. Til sammenligning får disse dyr ved afslutning ~f forsøget en perfusion af 6 mg/kg I-V.
10 af et kendt referenceprodukt, det tidligere nævnte LL 1656.
Det bemærkes, at CRL 41 080 hverken påvirker blodtrykket eller hjertefrekvensen,den femorale omsætning øges under perfusionen af de 1 mg/kg, virkningen er reproducerbar og vokser moderat 15 med dosen. LL 1656 i en dosis på 6 mg/kg forøger den femorale omsætning mindre end 1 mg/kg CRL 41 080.
B - Karudvidende virkning ad intraduodenal vej.
20 Fire hunde (gennemsnitsvægt 15,7 kg), der er bedøvet med nembutal, indgives CRL 41 080 ad intraduodenal vej i successive doser på 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg og 5 mg/kg. Tre af disse hunde indgives derpå 10 mg/kg CRL 41 080. Derpå måles blodtrykket, hjertefrekvensen, den femorale blodomsætning, 25 den vertebrale blodomsætning og de rektale og kutane tempe raturer .
Det bemærkes, at CRL 41 080 tydeligt øger den femorale omsætning fra en dosis på 5 mg/kg. Denne virkning varer mere 30 end 1 time. Desuden synes det, at den vertebrale omsætning formindskes, men denne virkning er ikke statistisk signifikant.
C - Varigheden af den karudvidende virkning.
35 Tre hunde (gennemsnitsvægt 11,1 kg) indgives CRL 41 080 ad intraduodenal vej i en dosis på 5 mg/kg i to omgange (interval mellem de to administrationer: 90 minutter) og derpå 6 mg/kg I.D. LL 1656, og 2 timer senere en ny administration af 5 mg/kg I.D. CRL 41 080.
6 DK 156003 B
Det bemærkes, at CRL 41 080 øger femoral omsætning ved 5 mg/ kg I.D.. Denne virkning er maksimal ved 30 minutter, har mistet halvdelen af sin intensitet ved 60 minutter og er forsvundet ved 120 minutter. De øvrige målte parametre er ikke ændret.
5
En anden administration af 5 mg/kg CRL 41 080 har en mere end tæt virkning på den femorale omsætning. Virkningen er maksimal ved 30 minutter, aftager derpå progressivt, men er stadig til stede ved 120 minutter. En administration af 6 mg/kg I.D. af LL 1656 medfører en forøgelse af den femorale omsætning af middel intensitet. Den fremkaldes langsomt, og maksimalvirkningen opnås ved 120 minutter. Denne kinetiske egenskab af LL 1656 ad intraduodenal vej er ikke den sædvanlige kinetik (virkningen er størst ved 30 eller 60 minutter og forsvinder derpå progressivt derefter). Det kan tænkes, at 15 den forudgående administration af CRL 41 080 begrænser virkningen af LL 1656. En yderligere dosis på 5 mg/kg I.D. af 41 080 øger ikke yderligere den femorale omsætning, men medfører en hypertension og en bradycardi. Hos disse hunde mindsker CRL 41 080 ikke den vertebrale omsætning.
20 D - Konklusion.
Resultaterne af de ovenfor nævnte forsøg giver klart udtryk for, at CRL 41 080 er et perifert karudvidende middel (især 25 et femoralt karudvidende middel) og et bradycardimiddel af særlig interesse. CRL 41 080 er mere aktivt som karudvidende middel end LL 1656, dens homologe pyrrolidin, og udviser ikke de samme krampestillende egenskaber som dens homologe piperi- din.
30 II - Sammenligningseksempler. 1 2 3 tabellerne I og II herefter er resultaterne af komplementære 2 forsøg, der er gennemført til sammenligning af CRL 41 080 3 5 fremstillet ifølge opfindelsen med dens homologe pyrrolidin (LL 1656) og piperidin (LL 1647), beskrevet i det tidligere nævnte U.S.A. patentskrift nr. 3895.030.
DK 156003 B
7
Tabel I angår dels toksiciteten hos hanmus og dels den minimale dosis, der skal indgives en bedøvet hund for at opnå en udpræget femoral karudvidende virkning. DL-50 I.V. er bestemt på grupper af 10 hanmus. Den mindste karudvidende dosis er bestemt på 5 en gruppe af fem hunde, der virkede som indbyrdes kontrol, og som hver modtog en dosis af forsøgsproduktet, hver 2 1/2 time.
Tabel II angår ændringerne i blodtryk (P.A. systolisk, diasto-10 lisk,differentielt og gennemsnitligt) hjertefrekvensen og den arterielle femorale omsætning. Disse variationer er bestemt ad intravenøs vej på samme gruppe tidligere nævnte fem bedøvede hunde.
15 Under kliniske forsøg er der opnået gode resultater hos menne sker ved administrering af CRL 41 080 ad oral vej (3 gelati-nøse piller pr. dag, hver indeholdende 100 mg aktiv bestanddel) og ved injektion (ad I.V.-vej eller ad I.M.-vej), em 5 ml ampul pr. dag indeholdende 40 mg aktivt præparat i en fysio-20 logisk opløsning.
Tabel I.
25 i DL-50 I.V. I Mindste dosis, der hos
Produkt mus en bedøvet bund tilve- i ! jebringer en femoral j I karudvidende virkning j__ ' ad I.V.-vej ’ Ad I.D.-vej___ j CRL 41 080 (a) 96+3 mg/kg j 1 mg/kg i 5 rag/kg i 1 3 o · * i ! LL 1656 (b)(c) 60+2,2 mg/kg j 5 mg/kg i 6 mg/kg ---------1-------1----- LL 1647 (c) 68+4 mg/kg | 5 mg/kg (d) i — — - - — - · - j Bemærkninger.
I (a) forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen 35 i (b) perifert karudvidende middel til reference i (c) beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3.895.030 (d) ingen karudvidende virkning ad I.D.-vej.
DK 156003 B
8 'ié * - ! Q PJ r- ° ™ S S rN’ 03 oo oo
Ie +. + + + _
03 I G
gag all ° + + t G B m G ' "'
Jj 03 I
• ar~' C M
-d a 3¾ § ?- i ii ™ « o ^ £ r3 i Έ V 1 1
<“ §H
<11 0 42 t5 I μ ---------------- 03 I 03 4-1 > -G G.
s g-ι ^ tj 03 Tj 03 I £ 44 Λ I 03 Q3 >f ^ S G G n-f T T4 ^ G -G 0) -P + 1 'r
03 4-> in ti I
ti m 0 lh -η >-h 03 Nni 0 - - ------ i-------------------
-G o ^ I
03
H G tT'-H M
H 03 Gh >, -Q ’G O G cm I—I G G Jj 4J ,Η 00i-fr-f
03 44 ti tn r^j i III
rQ ω G G O
G G ^ -H H
Eh Q3 Q X! & -........
03 m 44 til 03 44 G -G >s
83 ri G O
^ 0 4-1 ,Η O 04 (N
G 4J t3 I i- I
44 03 O J J
“j >i<h rf ti
g G G
o -.......... - - -------------------- -jd ·* H & t-i
μ ^7 03 03 I
S > +3 £ ϊύ \ · 4-14-1 H 03 01 •r~i -m 03 tT> LO i-fO)"^ 0303 -H 44 03 \ 4-1 4-1 0 t n 0) 03
Ω ί3 , Ό tJ
s— G
j- - ' ----“ I' j (JJ .,-1 I O tji
jj 00 G o\o <#P
I O -H 03 i—! 13 G ro in I t3 uo 1-1 44 + +
0 in <· G
t, m fj CU ^ Ω 13-- j Οί 03 G 42 ii J u «

Claims (1)

  1. DK 156003 B Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (2,4,6-1rimethoxyphe-5 nyl)-{3-hexamethyleniminopropyl)-keton med formlen OCH-j _/ 3 GH30y- CO-(CH2 )3-N^_J (!) 10 \dcH3 eller 15 syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter 2 molækvivalenter hexamethylenimin med 1 molækviva-i e i i c 4-chlorbutyronitri 1 i nærværelse af en aromatisk hydro-20 carbon, især benzen eller toluen i mindst 4 timer ved reaktionsmediets tilbagesvalingstemperatur, og derpå omsætter 1 molækvivalent af det således dannede 4-hexamethy-1eniminobutyron ! uf'.. In v- ^ 1 Hl O ^ækvivalent 1,3,5 - tr i me thoxyben-25 zen i nærværelse af en HCl-gasstrøm ved en temperatur i intervallet -5eC - 0°C i mindst 2 timer i et vandfrit opløsningsmiddel, især valgt fra gruppen bestående af benzen, toluen, chlorbenzen og blandinger deraf, og derpå udsætter det resulterende til svarende ketimi nderivat for en hydrolysereakt i on i 30 mindst \ time ved reaktionsmediets ti 1 bagesva1 ingstemperatur. —— 35
DK489283A 1982-10-26 1983-10-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-hexamethyleniminopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf DK156003C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8217937A FR2534916B1 (fr) 1982-10-26 1982-10-26 Nouveaux derives de phenyl-(3-aminopropyl)-cetone, utilisation en therapeutique et procede de preparation
FR8217937 1982-10-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK489283D0 DK489283D0 (da) 1983-10-25
DK489283A DK489283A (da) 1984-04-27
DK156003B true DK156003B (da) 1989-06-12
DK156003C DK156003C (da) 1989-11-13

Family

ID=9278617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK489283A DK156003C (da) 1982-10-26 1983-10-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-hexamethyleniminopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0110748B1 (da)
JP (1) JPS5995283A (da)
AT (1) ATE26712T1 (da)
AU (1) AU556589B2 (da)
CA (1) CA1212944A (da)
DE (1) DE3371077D1 (da)
DK (1) DK156003C (da)
ES (1) ES526736A0 (da)
FR (1) FR2534916B1 (da)
GR (1) GR79617B (da)
IE (1) IE56129B1 (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2584715B1 (fr) * 1985-07-10 1987-10-09 Lafon Labor Phenyl-(3-hexamethyleneiminopropyl)-cetone, procede de preparation et utilisation en therapeutique
AU680004B2 (en) * 1993-05-26 1997-07-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 1-phenylalkanone 5-HT4 receptor ligands

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6945M (da) * 1967-12-22 1969-05-12
FR2092133B1 (da) * 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
FR2101045A1 (en) * 1970-08-12 1972-03-31 Penciolelli Madeleine Omega-dialkylamino-1-(2,4,6-trialkoxy phenyl) alkan-1-ones - with vasodilator and spasmolytic activity
FR2134218A1 (en) * 1971-04-27 1972-12-08 Penciolelli Madeleine Phloroglucinol aminoketones - vasodilators and antispasmodics

Also Published As

Publication number Publication date
DE3371077D1 (en) 1987-05-27
ATE26712T1 (de) 1987-05-15
GR79617B (da) 1984-10-31
DK489283D0 (da) 1983-10-25
EP0110748B1 (fr) 1987-04-22
AU2056883A (en) 1984-05-03
DK156003C (da) 1989-11-13
AU556589B2 (en) 1986-11-13
EP0110748A1 (fr) 1984-06-13
IE56129B1 (en) 1991-04-24
ES8406069A1 (es) 1984-07-01
FR2534916A1 (fr) 1984-04-27
IE832488L (en) 1984-04-26
FR2534916B1 (fr) 1985-11-22
CA1212944A (en) 1986-10-21
JPS5995283A (ja) 1984-06-01
ES526736A0 (es) 1984-07-01
DK489283A (da) 1984-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO124312B (da)
JPS6253504B2 (da)
KR880000786B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
WO1999016431A1 (en) Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
DK156003B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2,4,6-trimethoxyphenyl)-(3-hexamethyleniminopropyl)-keton eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
DK156646B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1&#39;-allyl-2&#39;-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl-benzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf
JPH0127063B2 (da)
JPH039112B2 (da)
JPH033671B2 (da)
JPS6228776B2 (da)
US4322555A (en) Nonaprenylamine derivatives
US4755601A (en) Nonyl prenyl-N heterocyclics
CA1264322A (en) Process for the preparation of phenyl-(3- hexamethyleneiminopropyl)-ketone
JPH03115267A (ja) プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
JPH0248569A (ja) １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１ｈ−イミダゾール
US4393209A (en) Decaprenylamine derivatives
JPS6322070A (ja) Ｎ−〔３−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）プロピル〕ピペリジンの新規誘導体、その製造方法及びそれらを用いた治療剤
US3290212A (en) Antitussive composition
US4380668A (en) Decaprenylamine derivatives
US4431811A (en) Decaprenylamine derivatives
CA1157859A (en) Decaprenylamine derivatives
CA1150268A (en) Decaprenylamine derivatives
IE46151B1 (en) Improvements in or relating to terpenophenoxyalkylamines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed