DK152049B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af monoacyl-derivater af c-076 makrolider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af monoacyl-derivater af c-076 makrolider Download PDFInfo
- Publication number
- DK152049B DK152049B DK434478AA DK434478A DK152049B DK 152049 B DK152049 B DK 152049B DK 434478A A DK434478A A DK 434478AA DK 434478 A DK434478 A DK 434478A DK 152049 B DK152049 B DK 152049B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- acyl
- oleandrosyl
- compounds
- bla
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
- C12P19/623—Avermectin; Milbemycin; Ivermectin; C-076
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
i
DK 152049 B
_Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte monoacyl-derivater af C-076 makrolider med den i kravets indledning angivne formel, nemlig monoacyl 4"-, 4'- eller 13-Al-,. monoacyl 4"-, 5 4'- eller 13-A2-, monoacyl 4"-, 4'-, 13- eller 5-Bl eller monoacyl 4"-, 4'-, 13- eller 5-B2-C-076 makrolid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Forbindelserne er lægemidler med kraftig anthelmintisk virkning.
10 Udtrykket C-076 anvendes til beskrivelse af en række for bindelser isoleret fra fermenteringsmediet fra en C-076 producerende stamme af Streptomyces avermitilis. De morfologiske egenskaber for kulturen er fuldstændig beskrevet i USA patentskrift nr. 4 310 519. C-076 forbindelserne er 15 en række makrolider med hydroxy1-substituenter, der kan acyleres. Nogle af C-076 forbindelserne har mere end en hydroxylgruppe, som kan acyleres, og der er udviklet procedurer til selektiv acylering af de forskellige stillinger .
20 Tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 329 486, Chemical Ab stracts 83, 127530s (1975) og Journal of Antibiotics, 29, (6) 14-16 og 35-42 (1976) beskriver en beslægtet gruppe makrolider betegnet B-41 (Milbemyciner), der anvendes udelukkende som pesticider inden for gartneribruget og land-25 bruget. Intetsteds i litteraturen er omtalt, at den be slægtede gruppe forbindelser kan anvendes som anthelmin-tiske lægemidler.
Generelt har C-076 forbindelserne formlen IIA
2
DK 152049B
R1" ,®3 r*fWCH3
RO" i. jx ** T
> [ Ν>^ B2 \y^ CH3 i I in i
ir I
i hvori R" betegner a-L-oleandrosyl-cr-L-oleandrosegruppen med følgende struktur CHJV-0 H0-t)—0—\l)~ ch3c/ ch3o 5 og hvori den stiplede linie mellem carbonatomerne i stil- l" ling 22 og 23 betegner en fakultativ binding? R betegner hydroxyl og forefindes kun, når den stiplede linie ikke 2 betegner en ekstrabindmg, R betegner isopropyl eller sec.-3 " butyl og R er methoxy eller hydroxyl.
10 Der er otte forskellige C-076 forbindelser, og de betegnes
Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Blb, B2a, B2b på basis af struk- ; turen af de enkelte forbindelser.
De enkelte C-076 forbindelser, der er omfattet af formel ! IIA, er følgende: i 2 3
DK 152049B
1" 2 7 ·· R BT R-5
Ala dobbeltbinding sec.-butyl -OCH^
Alb dobbeltbinding isopropyl -OCH^ A2a -OH sec.-butyl -OCH^ 5 A2b -OH isopropyl -OCH^
Bla dobbeltbinding sec.-butyl -OH
Blb dobbeltbinding isopropyl -OH
B2a -OH sec.-butyl -OH
B2b -OH isopropyl -OH
10 Det vil let ses, at alle C-076 forbindelser har hydroxyl- grupper i 7-stillingen og 4"-stillingen i kulhydrat-sidekæden. Hydroxylgruppeh i 7-stillingen er imidlertid resistent overfor acylering, og under de heri beskrevne betingelser er der ikke blevet isoleret noget produkt, hvor 15 7-stillingen er acyleret. Alle forbindelserne har således mindst en acylerbar hydroxylgruppe. Desuden har forbindelserne A2 og Bl en anden acylerbar hydroxylgruppe, og B2 forbindelserne har to andre acylerbare hydroxy1grupper.
Kulhydratsidekæden kan hydrolyseres til fjernelse af den 20 ene eller begge α-L-oleandrose-grupperne. I dette tilfæl de vil der blive en acylerbar hydroxylgruppe tilbage i stilling 4' eller 13 ved fjernelse af henholdsvis en enkelt ce-L-oleandrosegruppe (monosaccharid) eller begge a-L-oleandrosegrupper (aglycon). Konosaccharid- og aglycon-25 forbindelsernes acylerede derivat ér også aktive forbindelser og fremstilles også ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Monosaccharid- og aglyconderivaterne fremstilles ved behandling af den tilsvarende C-076 forbindelse med syre. Den ydre a-L-oleandrose-gruppe kan lettere fjernes end den a-30 L-oleandrosegruppe, der er direkte bundet til C-076 sub stratet, hvilket letter den separate fremstilling af mono-sacchridet og aglyconen uden forurening med det andet reaktionsprodukt.
i 4
DK 152049B
Den fremgangsmåde, der anvendes til fjernelse af 0076 j kulhydratgruppen eller -grupperne, består i at man bringer 0076 udgangsmaterialet i opløsning i en blanding af 0,01 til 10% syre i et ikke-nucleofilt med vand blandbart 5 opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimeth- oxyethan, dimethylformamid, bis-2-methoxyethylether og lignende, og 0,01 til 20% vand. Blandingen omrøres i 6 til 24 timer ved stuetemperatur til fuldendelse af reaktionen. Syrer, såsom svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromid-10 syre, phosphorsyre, trifluoreddikesyre og trifluorsulfon- syre, er accepterbare. Svovlsyre foretrækkes.
Når der er anvendt lavere syrekoncentrationer, såsom 0,01 til 0,1%, fremstilles monosaccharid overvejénde. Når der . anvendes højere koncentrationer af syrer, som f.eks. i 15 området 1 til 10%, fremstilles aglyconen overvejende.
Mellemkoncentrationer af syre har en tendens til at give blandinger af monosaccharid og aglycon, som almindeligvis kan adskilles under anvendelse af chromatografi.
Monosaccharidet kan også fremstilles ved at omrøre C-076 20 precursoren 6 til 24 timer ved stuetemperatur i 1% svovl syre i isopropanol. Desuden kan aglyconen fremstilles ved omrøring af C-076 precursoren i 6 til 24 timer ved stuetemperatur i 1% svovlsyre i methanol. De andre ovennævnte syrer kan også anvendes ved denne fremgangsmåde. Fremgangs-25 måden udføres foretrukkent til anvendelse på 2- rækken af C-076 forbindelserne, da der i nogen grad kan observeres addition til 22, 23-dobbeltbindingen i rækken af C-076 forbindelser med en 22, 23-umættethed. Det ønskede monosaccharid eller den ønskede aglycon isoleres og renses un-30 der anvendelse af i og for sig kendt teknik på området.
De her omhandlede forbindelser har den i kravet angivne j formel I, hvori den stiplede linie angiver en fakulativ i ] binding, R betegner hydroxy og forefindes kun, når den j i
DK 152049 B
5 . . 2 stiplede linie ikke er en ekstrabindmg, R betegner iso- 3 propyl eller sec.-butyl, R er hydrogen, methyl eller acyl, og R betegner hydrogen, acyl, α-L-oleandrosyl, 4'-acyl-a-L-oleandrosyl, 4'-(α-L-oleandrosyl)-a-L-oleandro-5 syl eller 4"-acyl-4-(α-L-oleandrosyl-)-α-L-oleandrosyl, 3
forudsat at når R betegner hydrogen eller methyl, skal R
3 være acyleret, og når R ikke er acyleret, skal R være acyl.
De i det foregående nævnte acylgrupper er: alkanoyl med 10 2-12 carbonatomer, monosubstitueret alkanoyl, med 2-12 •carbonatomer, hvori substituenten er halogen, carboxyl, alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, amino, mono- eller dialkylamino eller alkanoylamino med 1-12 og 2-12 carbonatomer i henholdsvis alkyl- og alkanoylde-len, eller acyl er umættet alkanoyl med 3-12 carbonatomer, 15 alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, 1-3 gange halogeneret alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, benzoyl eller monosubstitueret benzoyl, hvori substituenten er halogen, nitro, alkyl med 1-12 carbonatomer, amino, hydroxyl eller alkoxy med 1-6 car-20 bonatomer; eller acyl er carbamoyl eller N-substitueret eller Ν,Ν-disubstitueret carbamoyl, hvori substituenten eller -enterne er alkyl med 1-12 carbonatomer, eller acyl er morpholinocarbony1.
I den foreliggende beskrivelse betegner udtrykket "alkyl" 25 de lige eller forgrenede alkylgrupper med et til 12 car bonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, decyl, dodecyl ellér lignende.
Udtrykket "alkoxy" indbefatter de alkoxygrupper, der indeholder 1 til 6 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, pro-30 poxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy og lignende.
Udtrykket "alkanoyl" indbefatter de alkanoylgrupper, der 6
DK 152049B
indeholder 2 til 12 carbonatomer, såsom acetyl, propionyl, . butyryl, pentanoyl, hexanoyl, pivaloyl, octanoyl, decano-yl og lignende.
"Umættet alkanoyl" indbefatter de alkanoylgrupper, der in-5 deholder 3 til 12 carbonatomer og en dobbeltbinding, såsom acryloyl, crotonoyl og lignende.
Udtrykket "halogen" kan betegne fluor, chlor, brom eller iod.
Carbamoylgruppen er defineret som følger 0 10 -c-nh2 med eventuel alkylsubstitution eller dialkylsubstitution ved nitrogenatomet.
Den mest foretrukne substitution er med en alkanoylgruppe i stilling 4" eller stilling 5. Acetylgruppen er den mest 15 foretrukne alkanoylgruppe. '
De acylerede forbindelser fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte acyleringsmetoder, hvor reaktionsbetingelserne er tilpasset reaktiviteten af den hydroxyl-gruppe, der skal acyleres. Hvor der er flere end én hydr-20 oxylgruppe, der kan acyleres, anvendes der sådanne reak- ; tionsbetingelser, der minimerer dannelsen af blandinger. ;
Acyleringsreagenserne som anvendes er almindeligvis halo-genidet, foretrukkent chloridet, af ovennævnte acylgrup-per. Således vil acylhalogenidreagenset i tilfælde af al-25 kanoyl-, substitueret alkanoyl- og umættet alkanoyl-acyl- grupper være alkanoyl-, substitueret alkanoyl- eller umættet alkanoyl-halogenid. i i ! 7
DK 152049B
På lignende måde kan alkoxycarbonylhalogenid, bénzoyl-eller substitueret benzoylhalogenid, carbamoyl- eller substitueret carbamoylhalogenid anvendes til dannelse af den respektive acylerede forbindelse. Halogenformiatet, 5 foretrukkent chlorformiatet, er et andet godt acylerings- middel.
Desuden kan acyleringsreagenset for alkanoyl-, substitueret alkanoyl-, benzoyl- eller substitueret benzoylgrupper, forefindes i form af anhydridet. Når reaktionerne udføres 10 med halogenidreagenserne, er det ofte fordelagtigt i reak tionsblandingen at indbefatte en basisk forbindelse, der er i stand til at reagere med og neutralisere det hydro-genhalogenid, som frigøres under forløbet af reaktionen. Tertiære aminer foretrækkes, såsom triethylamin, pyridin, 15 4-dimethylaminopyridin, diisopropylethylamin og lignende.
Den basiske forbindelse må anvendes i ækvimolære mængder i forhold til antallet af molekyler hydrogenhalogenid, der frigøres, hvorimod overskudsmængder, selv ved anvendelse af den basiske forbindelse som et opløsningsmiddel, ikke 20 er skadeligt.
Når det drejer sig om Al forbindelser, er der kun en enkelt hydroxylgruppe, 4"-hydroxy, som kan acyleres. Dannelsen af monosaccharidet eller aglyconen giver stadig en enkelt hydroxylgruppe, som kan acyleres, nemlig 4'- eller 25 13-hydroxylgruppen.
I tilfælde af acylering af 4"-, 4'- og 13-hydroxylgrupper i C-076 Al forbindelser opløses forbindelsen i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, idet pyridin er foretrukkent, og acyleringsreagenset tilsættes. Reaktionen holdes ved 30 omkring 0 °C i 4 til 24 timer. Produktet isoleres under anvendelse af i og for sig kendt teknik.
A2 forbindelserne har to tilgængelige hydroxylgrupper i 3
DK 152049 B
stillingerne 4" (4* eller 13) og 23. De forskellige hydroxylgrupper kan acyleres selektivt ved kontrol af reaktionsbetingelserne .
4" (4' eller 13) monoacylforbindelsen kan fremstilles ved 5 anvendelse af de i det foregående beskrevne reaktibnsbe- tingelser for Al forbindelsen. Da 23-hydroxylgruppen er mindre reaktiv end hydroxylgruppen i stilling 4"(4' eller 13), vil de milde reaktionsbetingelser (0 °C) overvejende give 4"(4' eller 13)-monoacylforbindelsen.
10 Bl forbindelserne har også to tilgængelige hydroxylgrup per: ved stillingerne 4"(4' eller 13) og 5. I dette tilfælde har de to hydroxylgrupper imidlertid ens reaktivitet. Når reaktionen udføres ved 0 °C udvindes en blanding af 4”(4' eller 13) og 5-monoacylforbindelserne. Til udvin-15 ding af de enkelte forbindelser anbringes blandingen f.eks.
i en chromatografisk kolonne eller søjle eller på en plade. til preparativ tyndtlagschromatografi af aluminiumoxid eller silicagel, og de enkelte forbindelser isoleres let.
Desuden kan der anvendes sådanne teknikker som højtryks-20 væskechromatografi til afskillelse af blandinger af acy- lerede forbindelser.
B2-forbindelserne har tre hydroxylgrupper, der er tilgængelige for substitution, nemlig hydroxylgrupper i stillingerne 4"(4' eller 13), 5 og 23. Den relative reaktivitet I
25 af de forskellige hydroxylgrupper er den samme som i de j andre forbindelsesrækker. Ved 0 °C udvindes en blanding j i af 4”(4' eller 13) og 5-monoacylforbindelser, som kan adskilles som beskrevet i det foregående.
De i det foregående beskrevne acylforbindelser isoleres 30 fra reaktionsblandingen under anvendelse af i og for sig kendt teknik.
j ] i i ί i 9
DK 152049B
De omhandlede acylerede forbindelser har betydelig parasitisk virkning, såsom anthelmintisk, insecticid, ecto-parasiticid og acaricid virkning på mennesker og dyr.
De sygdomme, der beskrives som helminthiasis, skyldes in-5 fektion af en dyrevært med parasitiske orme, der er kendt som helminther. Helminthiasis er et udbredt og alvorligt økonomisk problem for husdyr, såsom svin, får, heste, kvæg, geder, hunde, katte og fjerkræ. Blandt helmintherne forårsager den gruppe, der benævnes nematoder, omfattende og ofte alvorlige infektioner i forskellige dyrearter. Den mest almindelige art af nematoder, der inficerer dyr af de overfor angivne, er Haemonchus, Trichostrongylus, Osteragia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bumostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Stringylus, Trichonema, Dictyocaulus, 15 Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancyl- ostoma, Uncinaria, Toxascaris og Parascaris. Visse af disse, såsom Nematodirus, Cooperia og Oesophagostomum angriber primært tarmkanalen, mens andre, såsom Haemonchus og Oester-tagia, findes overvejende i maven, mens andre igen, såsom 20 Dictyocaulus, findes i lungerne. Endnu andre parasitter kan forefindes i andet væv og andre organer i legemet, såsom hjertet og blodkarene, subcutant og lymfevæv og lignende.
De parasitiske infektioner, der er kendt som helminthiasis, fører til anæmi, underernæring, svaghed, vægttab, alvorlig 25 beskadigelse af væggene i tarmkanalen og andet væv og or ganer, samt, hvis de forbliver ubehandlet, kan de føre til døden for de inficerede værter. De omhandlede C-076 forbindelser har uventet stor aktivitet over for disse parasitter og desuden aktivitet over for Dirofilaria i hunde, 30 Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris i gnavere, leddyr- ectoparasitter for dyr og fugle, såsom mider, lus, lopper, spyfluer, og lignende, i får Lucilia sp., bidende insekter og sådanne migrerende tovingede larver som Hypoderma sp. i kvæg, Gastrophilus i heste og Cuterebra sp. i gnavere.
10
DK 152049B
De omhandlede forbindelser er også nyttige mod parasitter, som inficerer mennesker. De mest almindelige arter parasitter i menneskets mave-tarmkanal er Ancylostoma, Necator, !
Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris 5 og Enterobius. Andre medicinsk vigtige arter parasitter, som findes i blodet og væv eller organer uden for mavetarmkanalen er filarieorme, såsom Wuchereria, Brugia, Onchocerca og Loa, Dracunculus og ekstra intestinale stadier af involdsormene Strongyloides og Trichinella. Forbindel-10 serne er også af værdi over for leddyr, der lever som para sitter på mennesket, bidende insekter og andre tovingende skadevoldere, der forårsager irritation hos mennesker.
Disse forbindelser kan administreres oralt i en enhedsdosisform, såsom en kapsel, bolus (stor pille) eller tablet, ; 15 eller som en væskeformig drench, hvor de anvendes som an- thelmintica i pattedyr. Drenchformuléringer indeholder generelt fra ca. 0,001 til 0,5 vægt-% af den aktive forbindelse. Foretrukne drench-formuleringer kan indeholde 0,01 til 0,1 vægt%.
20 Dersom den eller de aktive C-076 forbindelser opløses eller suspenderes i den parenterale formulering til admini- ; strering, indeholder sådanne formuleringer almindeligvis j 0,005 til 5 vægt-% af den aktive forbindelse.
Skønt de omhandlede antiparasitiske forbindelser finder 25 anvendelse ved behandling af og/eller til undgåelse af j helminthiasis, er de også nyttige til undgåelse af og be- ; handling af lidelser forårsaget af andre parasitter, f.eks. leddyr-parasitter, såsom fnatmider, blodmider, lus, lopper, mider og andre bidende og sugende insekter i husdyr 30 og fjerkræ. De er også effektive ved behandling af parasitiske lidelser, som forekommer i andre dyr, herunder ; i mennesker. De optimale mængder afhænger af den specielle j forbindelse, der anvendes, dyrearterne, der skal behand- ! i i
DK 152049 B
11 les, og typen og sværhedsgraden af den parasitiske infektion. Almindeligvis opnås gode resultater med de omhandlede forbindelser ved oral administrering af ca. 0,001 til 10 mg per kg legemsvægt af dyret, idet en sådan total-5 dosis gives på en gang eller opdelt i doser over et for holdsvis kort tidsrum, såsom 1 til 5 dage. Med de foretrukne forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås udmærket kontrol af sådanne parasitter i dyr ved administrering af ca. 0,025 til 0,5 mg/kg le-10 gemsvægt i en enkelt dosis.
Ved anvendelse af de her omhandlede forbindelser kan de enkelte C-076 komponenter fremstilles og anvendes som sådan. Alternativt kan blandinger af to eller flere af de enkelte C-076 komponenter anvendes.
15 Ved isoleringen af C-076 forbindelserne, der tjener som udgangsmaterialer i den omhandlede fremgangsmåde, fra fermenteringsmediet, vil de forskellige C-076 forbindelser vise sig at være fremstillet i uens mængder. Specielt vil a-række forbindelser være fremstillet i større mængde 20 end de tilsvarende b-række forbindelser. Vægtforholdet mellem a-række forbindelser til de tilsvarende b-række forbindelser er ca. 85:15 til 99:1. Forskellene mellem a-række forbindelserne og b-række forbindelserne er konstant for de forskellige C-076 forbindelser og ligger i 25 en sek.-butylgruppe henholdsvis en isopropylgruppe i stil ling 25. Denne forskel påvirker selv sagt ikke nogle af de omhandlede reaktioner. Specielt er det ikke nødvendigt at skille b-komponenterne fra de dermed beslægtede a-komponenter. Adskillelsen af disse nært-beslægtede for-30 bindeiser praktiseres almindeligvis ikke, da b-forbindel- sen kun er til stede i en meget lille mængde efter vægt-%, og strukturforskellen har ubetydelige vihkninger på reaktionsprocesserne og biologiske aktiviteter.
12
DK 152049B
De efterfølgende eksempler 1-19 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere, mens eksemplerne 20-23 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialer.
C-076 derivaterne fremstillet ved eksemplerne isoleres 5 almindeligvis som amorfe, faste stoffer og ikke som kry stallinske, faste stoffer. De er således karakteriseret analytisk under anvendelse af teknikker, såsom massespek-trometri, kernemagnetisk resonans spektre og lignende.
Idet de er amorfe, karakteriseres forbindelserne ikke ved 10 skarpe smeltepunkter, men de chromatografiske og analy tiske metoder anvendes til at påvise, at forbindelserne er rene.
Biologiske data for visse af de omhandlede forbindelser er angivet i tabel I, IA og IB efter eksemplerne og fy-15 siske data i tabel IIA, IIB og IIC efter eksemplerne.
EKSEMPEL 1 C-076 Ala 4"-Q-acetat i A. 0,8 mg C-076 Ala kombineres med 3 dråber tør pyridin og 2 dråber eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen får 20 lov at henstå tilproppet i et døgn ved ca. 0 °C. Opløsnin gen overføres til en lille kolbe og vaskes med benzen.
Benzenlaget koncentreres i vacuum, fortyndes og koncentreres 2 gange mere med benzen. Tyndtlagschromatografisk i
analyse på silicagel under anvendelse af 5% methanol i I
25 chloroform giver kun en enkelt plet, hvilket afviger fra j udgangsmaterialet. Præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel-plader under anvendelse af 10% tetrahydrofuran j i chloroform giver også en enkelt plet med en Rf-værdi på 0,5.
30 B. En opløsning af 27 mg 4-dimethylaminopyridin i 1 ml methylenchlorid fremstilles, og der fremstilles en sepa-
DK 152049 B
13 rat opløsning af 0,208 ml eddikesyreanhydrid i 10 ml me-thylenchlorid. 0,5 ml af hver opløsning sættes til 10 mg C-076 Ala, blandes godt og får lov at henstå ved ca. 0 °C natten over. Reaktionsblandingen fortyndes med 4 ml methy-5 lenchlorid, og 0,5 ml vand tilsættes, og der omrystes.
Lagene adskilles, og det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under en nitrogenstrøm.
Der sættes benzen til, og opløsningen lyofiliseres, hvilket giver 10 mg af et off-white fnugget fast stof. Præpa-10 rativ tyndtlagschromatografi på silicagel ved eluering med 10% tetrahydrofuran i chloroform giver 8,2 mg af et fnugget, off-white fast stof, der ved kernemagnetisk resonans- og massespektrografisk analyse viser, at det er C-076 Ala 4"-0-acetat.
15 EKSEMPEL 2 C-076 A2a 4"-Q-propionat 25 mg C-076 A2a kombineres med 15 dråber tør pyridin og afkøles i is, mens 5 dråber propionsyreanhydrid tilsættes. Reaktionsblandingen tilproppes, blandes godt og får lov 20 at stå i isbad natten over. Reaktionsblandingen fortyndes med ether og benzen og rystes med noget isvand. Lagene adskilles, og det organiske lag tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet inddampes under en strøm af nitrogen, benzen tilsættes, og opløsningen lyofiliseres, hvil-25 ket giver 20 mg af et hvidt fast stof. Præparativ tyndt lagschromatograf i på silicagel ved eluering med 5% tetrahydrofuran i chloroform giver 16,6 mg af et hvidt fast stof, som analyseres ved kernemagnetisk resonans og masse-spektrometri, hvorved det viser at være C-076 A2a 4"-0-30 propionat.
EKSEMPEL 3 14
DK 152049B
4"-0-(methoxycarbonyl) C-076 A2a 25 mg C-076 A2a kombineres med 0,25 ml tør methylenchlo-rid, 0,5 ml tør triethylamin og 25 mg 4-dimethylaminopy-5 ridin. En separat opløsning fremstilles ved at sætte 0,2
ml methylchlorcarbonat dråbevis til 3 ml tør methylenchlo-rid ved stuetemperatur. 0,3 ml af opløsningen sættes til den første opløsning, og de kombinerede opløsninger til-proppes og omrøres ved 0 °C i 5 timer, hvorpå yderligere 10 0,3 ml af methylenchlorcarbonatopløsningen tilsættes, og I
reaktionsblandingen omrøres ved 0 °C natten over. Reaktionsblandingen fortyndes med 7,5 ml ether og vaskes fire gange med 3 ml vand. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, koncentreres i vacuum og tørres under højva-15 euum, hvilket givet et fast materiale. Præparativ tyndt- lagschromatografi på silicagel af det faste materiale under eluering to gange med 5% tetrahydrofuran i chloroform giver 8,2 mg af et hvidt fast stof, der ifølge massespek-trometri og kernemagnetisk resonans, viser sig at være 20 4,,-0-imethoxycarbonyl) C-076 A2a.
EKSEMPEL 4 4"-0-(p-brombenzoyl) C-076 A2a 250 mg C-076 A2a opløses i en blanding af 2,5 ml tør me-thylenchlorid, 5 ml tør triethylamin og 250 mg 4-dimethyl-25 aminopyridin. Opløsningen omrøres ved 0 °C, mens 3 ml af en opløsning dannet ud fra 500 mg p-brombenzoylchlorid og 3 ml tør methylenchlorid tilsættes. Andre 10 ml methy-lenchlorid tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres i 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml ether og ; 30 vaskes med en mættet natriumcarbonatopløsning, 2,5 N salt- ' syreopløsning, mættet bicarbonatopløsning og vand. Det i i 15
DK 152049B
organiske lag tørres over magnesiumsulfat, koncentreres i vacuum og tørres under højvacuum, hvilket giver 425 mg af et gult fast stof. Præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel af det faste materiale ved eluering to gange 5 med 5% isopropanol og benzen og 1 gang med 5% tetrahydro- furan i chloroform giver 277,4 mg af et lysegult fast stof, som ifølge massespektrometri og kernemagnetisk resonans er 4"-0-(p-brombenzoyl) C-076 A2a.
EKSEMPEL 5 10 4"-0-(chloracetyl) C-076 A2a 10 mg C-076 opløses i 0,15 ml tør pyridin, afkøles i et isbad, og 30 mg chloreddikesyreanhydrid tilsættes, idet temperaturen holdes ved 0 °C. Reaktionsblandingen oparbejdes under anvendelse af lyofilisering og præparativ 15 tyndtlagschromatografi som beskrevet i det foregående, hvilket giver 6,4 mg af et hvidt pulver, hvis kernemagnetiske resonans og massespektrometri antyder, at det er 4"-0-(chloracetyl) C-076 A2a.
EKSEMPEL 6 20 C-076 A2a 4"-0-acetat
Ved at gå frem som i eksempel 1 acetyleres 5 mg C-076 A2a, hvilket giver 4,4 mg af et produkt, som ved massespektrometri og kernemagnetisk resonans vises at være C-076 A2a 4"-0-acetat. NMR$4,70 (t, IH, J=9 Hz, C^„H skiftede fra 25 S 3,18), 3,39 (s, 3H, C3„OCH3 3,34), 211 (s, 3H, skifte de fra CH^CO); massespektrum, m/e 598 (M+ -348, aglycon-H20),323, 305, 275, 311 (disaccharid + 4" - OAc), 299, 187, 155; UV (MeOH^max 243 nm (£30 300). Anal. (C5]H78016.
1,5 H20) C, H.
EKSEMPEL 7a 16
DK 152049B
C-076 Bla 4"-Q-acetat ; 20 mg C-076 Bla opløses i 12 dråber pyridin, afkøles i et isbad og kombineres ved 4 dråber eddikesyreanhydrid. Re- j 5 aktionsblandingen holdes i et isbad i 4 timer, afkøles, ! benzen tilsættes, reaktionsblandingen frysetørres, og det faste materiale chromatograferes på silicagel-plader ved j eluering med 10% isopropanol i benzen. Produktet med den | højeste Rf-værdi identificeres ved massespektrometri som 10 C-076 Bla 4",5-di-0-acetat. Der opnås 4,7 mg. Den næste j ! mest fremtrædende plet identificeres ved massespektrometri som C-076 Bla 4"-0-acetat. Der opnås 9,3 mg. ! i EKSEMPEL 7b ; C-076 Bla 4<'-Q-acetat 15 Fremgangsmåden fra eksempel 7a gentages under anvendelse ; af 500 mg C-076 Bla, 4,5 ml tør pyridin og 0,5 ml eddike- , syreanhydrid. Reaktionsblandingen holdes ved 0 °C i 4 ti- ; mer. Reaktionsblandingen sættes til en omrørt is-vand-blanding til opnåelse af et hvidt bundfald, som frafil-20 treres, og filterkagen opløses i ether. Etherlaget vaskes to gange med mættet natriumbicarbonat, en gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres i vacuum. Re- j sten anbringes på en søjle med 33 g silicagel og elueres ] med 20% ethylacetat i methylenchlorid. Fraktionerne op- j 25 samles med en hastighed på 4 ml per minut, og der opsam les 20 ml fraktioner. Fraktionerne 1-6 bortkastes. Fraktionerne 7-16 kombineres og koncentreres, hvilket giver 122,8 mg af et hvidt fast stof. Højtryksvæskechromatografisk analyse af denne fraktion indikerer, at produk-30 tet er C-076 Bla 4",5-di-0-acetat.
Fraktionerne 19-45 opsamles også og behandles på lignende måde, hvilket giver 175,1 mg af et hvidt fast stof identificeret som C-076Bla -4"-0-acetat EKSEMPEL 8 17
DK 152049B
C-076 Bla 4"-Q-acetat 4,1 g C-076 Bla opløses i 37 ml tør pyridin og afkøles i et isbad. Der tilsættes 4,1 ml eddikesyreanhydrid, og re-5 aktionsblandingen omrøres i et isbad i 4 timer. Reaktions- blandingen sættes til en omrørt blanding af 350 ml is og vand til opnåelse af et bundfald, som filtreres, vaskes med vand og opløses i 300 ml ether. Etheropløsningen vaskes to gange med 25 ml-portioner mættet natriumbicarbonat 10 og en gang med 25 ml vand. Etheren tørres over magnesium sulfat og koncentreres til tørhed i vacuum, hvilket giver 4.5 g af et hvidt fast stof. Ovennævnte procedure gentages med 5,0 g C-076 .Bla, hvilket giver 5,5 g af et hvidt fast stof, hvoraf .2,,6 g kombineres med de ovennævnte 4,5 15 g, og de kombinerede 7,1 g fast stof anbringes på en høj- tryksvæskechromatografisk kolonne og elueres med 25% eth-ylacetat i methylenchlorid ved 300 ml per minut. Et forløb på 1,8 1 udtages og bortkastes. Den næste fraktion på 1.6 1 inddampes til tørhed, hvilket giver 1,50 g C-076 20 Bla 4",5-di-0-acetat. Fraktion 3 (300 ml) indeholder 100 mg af en blanding af C-076 Bla 4",5-di-0-acetat og C-076 Bla 4"-0-acetat. Fraktionerne 4, 5 og 6 (3,0 liter) kombineres og inddampes, hvilket giver 3,3 g C-076 Bla 4"-0-acetat.
25 EKSEMPEL 9 C-076 Bla 4"-0-acetat og C-076 Bla 5-Q-acetat 2 g C-076 Bla opløses i 18 ml tør pyridin og afkøles i et isbad. 2 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres i et isbad i 4 timer. Reaktionsblandin-30 gen tilsættes dråbevis til 300 ml af en omrørt blanding af is og vand, hvilket givet et hvidt bundfald. Suspen- 18
DK 152049B
sionen filtreres, og det faste materiale vaskes to gange med vand og opløses i 200 ml ether. Etherlaget vaskes to gange med 20 ml-portioner af mættet natriumbicarbonat og en gang med 20 ml vand. Etheren tørres over magnesiumsul-5 fat og inddampes til tørhed i vacuum, hvilket giver 2,0 g af et hvidt fast stof, Det faste materiale anbringes på en søjle af 130 g silicagel og elueres med 20% ethylace-tat i methylenchlorid, idet der udtages 20 ml fraktioner med en hastighed på 7 ml per minut. Fraktionerne 7-44 kom-10 bineres og inddampes til opnåelse af 413,9 mg af et fast stof identificeret som 0076 Bla 4",5-di-0-acetat. Fraktionerne 45-48 indeholder mindre end 20 mg af en blanding og bortkastes. Fraktionerne 49-115 kombineres og indeholder 809,8 mg 0076 Bla 4"-0-acetat. Fraktionerne 116-190 15 indeholder 246,5 mg af en blanding, som yderligere renses under anvendelse af præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel-plader ved eluering med 8% tetrahydrofuran i chloroform, hvilket giver 180,9 mg af et fast stof, som igen chromatograferes på lignende plader ved eluering med 20 10% tetrahydrofuran i chloroform, hvilket giver 136,2 g 0076 Bla 5-0-acetat. UV (MeOH)a 244 ™ ( 32100).
EKSEMPEL 10 0076 Blb 4"-O-acetat 10 mg 0076 Blb opløses i 9 dråber pyridin og afkøles i 25 et isbad, mens der tilsættes 1 dråbe eddikesyreanhydrid.
Produktet isoleres ved udhældning af reaktionsblandingen i isvand som beskrevet i eksempel 9 og præparativ chroma-tografering af det faste materiale på silicagel-plader ved eluering med 8% tetrahydrofuran i chloroform, hvilket 30 giver 0,9 mg af et materiale, der identificeres som 0076
Blb 4",5-di-0-acetat og 3,2 mg 0076 Blb 4"-O-acetat.
EKSEMPEL 11 19
DK 152049B
0076 B2a 4"-O-acetat 200 mg 0076 B2a opløses i 2,1 ml tør pyridin og afkøles i et isbad. 0,7 ml eddikesyreanhydrid tilsættes, og reak-5 tionsblandingen omrøres i 4 timer. Reaktionsblandingen ud fældes i 50 ml isvand under omrøring. Bundfaldet filtreres, og det faste materiale tørres, opløses i ether, og etheren vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Etherlaget inddampes til tørhed, og det faste materiale 10 renses ved præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel- plader ved eluering med 10% isopropanol i benzen, hvilket giver 115,7 mg 0076 B2a 4"-0-acetat og 27,7 ml 0076 B2a 4",5-di-0-acetat identificeret ved massespektrometri.
EKSEMPEL 12 15 0076 Bla 4"-Q-propionat 25 mg 0076 Bla opløses i 15 dråber tør pyridin og afkøles i isbad. Der tilsættes 5 dråber propionsyreanhydrid, og reaktionsblandingen omrøres i et isbad i 4 timer. Reaktionsblandingen sættes til isflager og blandes godt, og 20 ether tilsættes. Etherlaget fraskilles, og det vandige lag genextraheres med ether. De kombinerede etherlag vaskes med vand, tørres og inddampes under en strøm af nitrogen, hvilket giver 25 mg af et off-white fast stof.
Det faste materiale renses ved præparativ tyndtlagschro-25 matografi på silicagel-plader ved eluering med 10% tetra- hydrofuran i chloroform, hvilket giver 4,6 mg 0076 Bla 4"-0-propionat.
EKSEMPEL 13 4"-0-(p-chlorbenzoyl) 0076 Bla og 5-0-ip-chlorbenzoyl) 30 0076 Bla_ 20
DK 152049B
10 mg C-076 Bla opløses i 0,2 ml triethylamin, og 10 ml 4-dimethylaminopyridin tilsættes. 0,1 ml tør methylenchlo-rid tilsættes til opløsningen af alle reaktanterne. 0,02 ml p-chlorbenzoylchlorid tilsættes. Reaktionsblandingen 5 får lov at henstå ved 0 °C i 4 timer. 6 ml methylenchlo- rid og 0,6 ml mættet natriumbicarbonatopløsning tilsæt-·' tes, og der omrystes. Det vandige lag fjernes, og 0,6 ml vand tilsættes, der omrystes og adskilles. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under en 10 strøm af nitrogen. Præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel-plader af resten ved eluering med 5% isopropa-nol i benzen giver 5,1 mg af et fnugget hvidt fast stof, der ved massespektrometri identificeres som 4"-Q-(p-chlorbenzoyl) C-076 Bla. Der opnås også 6,2 mg af et 15 fnugget fast stof, der ved massespektrometri identifice res som 5-0-(p-chlorbenzoyl) C-076 Bla. Strukturerne bekræftes ved kernemagnetisk resonansspektre.
EKSEMPEL 14 C-076 B2a 4"-0-propionat 20 Ved at gå frem som i eksempel 12 under anvendelse af 25 mg C-076 B2a opnås efter præparativ tyndtlagschromato-grafi på silicagel-plader ved eluering med 10% tetrahyn drofuran i chloroform 5,1 mg af et hvidt fast stof, der identificeres ved massespektrometri som C-076 B2a 4"-0- .
25 propionat.
EKSEMPEL 15 13-0-(p-chlorbenzoyl) C-076 A2a aglycon 21 mg C-076 A2a aglycon opløses i 0,28 ml af en opløsning fremstillet ud fra 82 mg dimethylaminopyridin, 0,12 ml di-30 isopropy1ethylamin og 2,5 ml tør methylenchlorid. Blandin- 21
DK 152049B
gen omrøres og afkøles i et isbad. 0,1 ml af en opløsning af 0,065 ml p-chlorbenzoylchlorid i 1 ml tør methylenchlo-rid tilsættes dråbevis, og reaktionsblandingen tilproppes og omrøres i et isbad i 4 timer. Reaktionsblandingen for-5 tyndes med 12 ml ether og vaskes successivt med 1,5 ml portioner af vand, 2,5 normal HC1, mættet natriumbicarbo-nat og vand. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under en strøm af nitrogen. Benzen tilsættes, og opløsningen lyofiliseres, hvilket giver 40 10 mg af et gulligt fast stof. Det faste materiale renses ved præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel-plader ved eluering med 5% tetrahydrofuran i chloroform, hvilket giver 1,2 mg af et hvidt fast stof, der ved massespektro-metri identificeres som 23-0-(p-chlorbenzoyl) C-076 A2a 15 aglycon og 12,4 mg af et hvidt fast stof, der også iden tificeres ved massespektrometri, som 13-0-(p-chlorbenzoyl) C-076 A2a aglycon.
EKSEMPEL 16 C-076 A2a aglycon 13-0-benzoat 20 10 mg C-076 A2a aglycon opløses i 0,3 ml tør pyridin og kombineres med 20 mg benzosyreanhydrid og afkøles i et isbad til ca. 0 °C. Reaktionsblandingen tilsættes benzen, og opløsningen lyofiliseres. Resten renses ved præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel-plader 25 ved eluering med 3% isopropanol og benzen, hvilket giver 8,3 mg af et hvidt fast stof, der identificeres ved massespektrometri og kernemagnetisk resonans som C-076 A2a aglycon 13-0-benzoat.
EKSEMPEL 17 30 C-076 A2a monosaccharid 4'-0-acetat
DK 152049 B
22 25 mg C-076 A2a monosaccharid i 12 dråber tør pyridin afkøles i et isbad og kombineres med 4 dråber eddikesyre-anhydrid. Reaktionsblandingen omrøres i et isbad i 4 timer. Is og vand tilsættes, og blandingen extraheres to 5 gange med ether, og de kombinerede etherextrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under en strøm af nitrogen. Der tilsættes benzen, og opløsningen lyofiliseres. Præparativ tyndtlagschroma-tografi på silicagel-plader ved eluering med 10% tetrahy-10 drofuran i chloroform giver 13,0 mg af et hvidt fast stof, som ved massespektrometri og kernemagnetisk resonans identificeres som C-076 A2a monosaccharid 4'-O-acetat.
EKSEMPEL 18 C-076 Bla monosaccharid 4'-O-acetat 15 25 mg C-076 Bla monosaccharid i 12 dråber pyridin omrøres og afkøles i et isbad og kombineres med fire dråber eddi-kesyreanhydrid. Reaktionsblandingen tilproppes og omrøres i isbad i 4 timer. 50 ml isvand tilsættes, og blandingen filtreres, og det faste materiale vaskes med vand og op-20 løses i 60 ml ether. Etherlaget vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vacuum, hvilket giver 25 mg af et fast hvidt sotf. Det faste stof renses ved præparativ tyndtlagschromatografi på silicagel-plader ved eluering med 5% tetrahydrofuran i chloroform^ 25 hvilket giver 2,2 mg C-076 Bla monosaccharid 4',5-di-O- acetat og 3,8 mg C-076 Bla monosaccharid 4'-0-acetat, identificeret ved massespektrometri.
EKSEMPEL 19 C-076 A2a 4"-octanoat 30 25 mg (0,028 mol) C-076 A2a opløses i 0,5 ml methylenchlo- 23
DK 152049B
rid indeholdende 13,7 mg 4-dimethylaminopyridin og 14,5 mg diisopropylethylamin. Denne opløsning afkøles i et isbad, og 0,1 ml af en opløsning af methylenchlorid indeholdende 13,7 mg octanoylchlorid tilsættes. Reaktionsblan-5 dingen omrøres i 4 timer. Der tilsættes isflager, og blan dingen omrøres, indtil de er smeltet. Blandingen extrahe-res derpå to gange med ether, og de kombinerede organiske lag vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under en strøm af nitrogen. Præparativ 10 tyndtlagschromatografi på silicagel ved eluering med 3% tetrahydrofuran, 0,3% ethanol i methylenchlorid giver 20,5 mg af et fast stof, som ved massespektrometri bekræftes at være C-076 A2a 4"-octanoat.
EKSEMPEL 20 15 C-076 A2a aglycon 2 g C-076 A2a kombineres med 40 ml 1% (volumen/volumen) opløsning af koncentreret svovlsyre i methanol. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 17 timer og fortyndes med 700 ml chloroform. Blandingen vaskes en gang 20 med 30 ml mættet natriumbicarbonatopløsning, en gang med 30 ml natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vacuum. Der tilsættes 5 ml methanol til resten, som får lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Afkøling af blandingen i is forårsager 25 langsom udfældning af krystaller. En overliggende væske fjernes, og de faste krystaller vaskes to gange med 1 ml kold methanol, hvilket giver 540 mg af et hvidt fast stof. Moderluden og vaskevandet inddampes til et volumen på ca.
2 ml og får lov at henstå, hvilket giver endnu en portion 30 krystaller. 630 mg af et hvidt fast stof opnås, og det kombineres med den første portion krystaller og 8 ml methanol og inddampes til et volumen på 2,5 ml og får lov at henstå i flere timer. 910 mg af et off-white fast stof 24
DK 152049B
opnås, som ved hjælp af massespektrometri identificeres som C-976 A2a aglycon.
EKSEMPEL 21 C-076 A2a monosaccharid 5 500 mg C-076 A2a opløses i 10 ml af en opløsning af 0,1 ml koncentreret svovlsyre og 9,9 ml isopropanol. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. 125 ml chloroform tilsættes, og blandingen vaskes en gang med 10 ml mættet natriumbicarbonat og en gang med 10 ml vand.
10 Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og inddam pes til tørhed i vacuum, hvilket giver et lysegult fast materiale, som opløses i chloroform og anbringes på 5 si-licagel-plader til præparativ tyndtlagschromatografi og elueres to gange med 2% benzen i ethylacetat. Den frak-.
15 tion, der bevæger sig langsomt indeholder 367 mg af et hvidt pulver efter lyofilisering fra benzen. Dette pulver viser sig ved massespektrometri og kernemagnetisk resonans ved 300 MHz at være C-076 A2a monosaccharid.
EKSEMPEL 22 20 C-076 Bla monosaccharid 2,5 ml af en opløsning bestående af 0,5 ml vand og 0,5 ml koncentreret svovlsyre og 9,0 ml dioxan sættes til en blanding at 100 mg C-076 Bla i 2,5 ml dioxan, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 17 timer.
25 50 ml ether tilsættes efterfulgt af 25 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Tolagsblandingen udrystes, det vandige lag fraskilles, og det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed i vacuum. Der tilsættes benzen til resten, og benzenlaget tørres og lyo-30 filiseres, hvilket giver 60 mg gult materiale, Materialet 25
DK 152049B
anbringes på en silicagel-plade til præparativ tyndtlags-chromatografi og elueres med chloroform/tetrahydrofuran i et volumenforhold 9:1, og der observeres 2 bånd med en Rf-værdi på 0,15 og på 0,35. Kernemagnetisk resonans ved 5 300 MH2 identificerer de to pletter som henholdsvis C-076
Bla monosaccharid og C-976 Bla aglycon. Der opnås 16 mg af hver fraktion.
EKSEMPEL 23 C-076 Bla monosaccharid 10 100 mg C-076 Bla opløses i 5,0 ml tetrahydrofuran og om- røres ved stuetemperatur, mens 5,0 ml kold vandig opløsning af 10% svovlsyre (volumen/volumen) dråbevis tilsættes under omrøring.. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 itmmer. Der tilsættes 75 ml methylenchlo-15 rid og 25 ml miættet vandig natriumbicarbonat, og lagene udrystes og adskilles. Det organiske lag vaskes med vandig natriumchloridopløsning og et lige så stort volumen vand. Det organiske lag tørres og inddampes til tørhed i vacuum, hvilket giver 70 mg af en farveløs olie, Højtryks-20 væskechromatografi identificerer restolien som C-076 Bla monosaccharid.
TABEL I
Dosis ak-
Acyl-derivat Forsøg . tiv ved? Bemærk.
4"(4-chlorben- Ts 500,000 mg/kg 25 zoyl) B2 Tc 500,000 mg/kg
Hc 500,000 mg/kg 5(4-chlorben- Ts 2500,ug/kg ZOyl) B1 Tc 2500/ug/kg
Hc 2500^,ug/kg 30 4" Acetyl Bl Ts 50^ug
Tc 25^ug/kg
Hc 25^-ug/kg
DK 152049B
v 26
Dosis ak-
Acyl-derivat Forsøg tiv ved; Bemærk.
Oc 0,25 mg/kg
Ta 0,25 mg/kg
Oco 0,25 mg/kg 5 Co 0,25 mg/kg 13-benzoyl A2 Ts 2500 ,ug/kg ^°°11 TC 2500yug/kg 4"-chloractyl A2 Ts 1250^ug/kg
Hc 1250^ug/kg 10 4"-(4-bromben- Hc 2500 ,ug/kg svagt aktiv “ϊ11 A2 To 0,5 mg/kg 4"-(dimethyl- Tc 1250 ,ug/kg amino)-carbonyl HO 1250'ug/kg 4"-acetylamino- Ts 500 ,ug/kg i5 aoetyl A2 Tc 0,1 mg/kg
Hc 2500^ug/kg 5-acetyl Bl Ts lOO^ug/kg
Tc 50yug/kg
Hc 50yug/kg 20 4"-acetyl Blb Ts 500^ug/kg
Tc 50^ug/kg
Hc 50^ug/kg 4"-(4-morpholinyl . Ts 2500,ug/kg carbonyl) A2 Tc i000/Ug/kg 25 Hc 500^-ug/kg 4"-octanoyl A2 Ts 2500^ug/kg
Tc 100yug"kg
Hc 500yug/kg 5-acetyl Bla Tc 200yUg/kg 30 monosaccharid Hc 500^.ug/kg 4"-octanoyl Bla Ts 1 mg/kg
Tc 1 mg/kg
Hc 1 mg/kg 4"-pivaloyl Bla Hc 100^ug/kg 35 4"-benzoyl Bla Ts 500^ug/kg
Tc 500yug/kg
Hc 500yug/kg 27
DK 152049B
TABEL I (fortsat)
Dosis ak”
Acyl-derivat Forsøg tiv ved; s^m^rk.
4"-(dimethyl- Ts 500 ,ug/kg amino(carbonyl Tc 500/Ug/kg 5 Hc 100 ^ug/kg 4"-(aminocarbonyl) Ts 125,ug/kg
Dla /
Tc 50 yug/kg
Hc 50 yug/kg 4"-acetyl“5-epi Ts 2500^ug/kg 10 Bla Tc 100yUg/kg
Hc 500yug/kg
Forsøgskode:
Ts Trichostrongylus sigmodontus. Rundorm, findes ofte i løben hos kvæg 15 Tc Trichostrongylus colubriformus. Rundorm, findes ofte i løben hos kvæg
Hc Haemonchus contortus. Snylter hos kvæg Oc Ostertagia circumcincta. Rundorm, bl.a. i løben hos kvæg (dårlig trivsel) 20 Ta Trichostrongylus Axei. Rundorm, findes ofte i løben hos kvæg
Co Cooperia oncophora. Rundorm i bl.a. løben hos kvæg (dårlig trivsel)
Oco Oesophogostomum columbianum. Strongylidsslægt, der kan 25 leve i dyrs tyk- og tynd tarm
Forsøgene udførtes på gnavere inficeret med de angivne parasitter. Den aktive dosis er den minimale dosis, der skal anvendes for at fjerne mindst 83% af ormene i dyrene.
, DK 152049 B
28 TABEL ΙΑ
Anthelmintisk virkning af monoacylderivater af C-076A2a og Bla over for Trichostrongylus colubriformus hos rotter
Eksempel min, dosis* (mq/kg 5 6 0,06 7a 0,031 9 (5-acetat) 0,125 ♦Minimum dosis for at fjerne >83% af parasitterne hos for søgsdyrene.
10 TABEL IB
Anthelmintisk virkning ved peroral administrering til eksperimentelt inficerede får af monoacylderivater af C-076 forbindelser.
Behandling H c O c Co
Forbin- Ά _ _ 15 delse fra dosis antal El .voksen EL. voksen T.&. T.c. EL.voksen OE.c.
eksempel mq/kg får_
Ingen -r (70)b (442) (1421) (1137) (2852) (4110) (193) (17a) (a) 6 3C 3 0 3 3 31 03 2 2 0222102 _1 0020 0 102 2 0 6 0,25 1 3 3 3 3 7a_0,1 3_3233 3323 °H.c. = Haemonchus contortus; O.c. = Osteragia circumcincta; T,a, = Trichostrongylus axei; T.c. = trichostrongylus colubriformus; C.o. = Cooperia oncophora Oe.c. = Osephagosto-25 mum columbianum.
geometriske middeltal for antal orme hos ubehandlede eks perimentelt inficerede lam, en "typisk" infektion, der ses under standard forsøgsforhold.
29
DK 152049B
C3= y 90% effekt; 2 = 69-89% effekt; 1 = 20-59% effekt, 0 = 0-19% effekt.
EL^ = det umodne stadie af parasitten.
TABEL· IIA
Karakteristiske 300-MHz .½ NMR kemiske skift af C-076 Bla _derivater_ _Kemiske skift, (multipliceret, koblingskonstant)_
Eks. C.CH, CcH C.H C,CH9 C. „H C," nr. 4 J 5 4 ^ 4 OCH2 7a l,89(s) 4,31(t) 3,99(d,6) 4,69(brs) 4,70(t) 3,38(s) 2,10 s,3H. CH300) 9 l,77(s) 5,54 4,06(d6) 4,60(dd, 3,18(dt) 2,15 (s,3H, 14,2) CH-CO)
(5- 4,69(dd, J
acetat) 14,2) a) Koblingskonstant (J) i herz
TABEL IIB
cl )
Vigtige masse fragmenter af C-076 Bla _m/e_
Eks. Fragmenter: a_b_c_d_e_f_g 7a 331 299 187 n.o. 566 261 305 9 289 (w)C 257 145 113 608 303 305 (5-aceta.t) aFragmenter: a = dissaccharid-OH + R^"; b = a-MeOH; c = monosaccharid-OH+R4; d = c-MeOH; e = aglycon-H20+R^;; f - (Cj^ til C2)-H2:+R5; g = C13 til C26)-H20.
R4„ = CH3CO/H; R^= H/C^+3CO; henholdsvis eksempel 7a og 9.
30
DK 152049B
TABEL IIC .
Fysiske data for visse C-076 forbindelser - Masse- §B®fe£rometriske_fragmentioneri______________________
Eksempel 2 - C-076 A2a 4"-0-propionat 598, 345, 323, 313, 306, 275, 201, 56
Eksempel 3 - 4"-0-(methoxycarbonyl) C-076 A2a 598, 347, 323, 315, 305, 202, 171, 58
Eksempel 4 - 4"-0-(p-brombenozyl) C-076 A2a 598, 471, 439, 327, 323, 305, 275, 182
Eksempel 5 - 4"-0-(chloracetyl) C-076 A2a 598, 323, 305, 299, 275, 239, 145, 127, 113, 94
Eksempel 10 - C-076 Bib 4"-0-acetat 331, 299, 291, 187, 42
Eksempel 11 - C-076 B2a 4"-0-acetat 584, 331, 323, 305, 299, 261, 187, 145, 127, 113
Eksempel 12 - C-076 Bla 4"-0-Hpropionat 566, 345, 313m 305, 261, 201, 57
Eksempel 13 - 4"-Q-(p-chlorbenozyl) C-076 Bla 566, 548, 427, 395, 305, 251, 211, 193, 156, 140, 139 5-0-(p-chlorbenzoyl) C-076 Bla 566, 548, 509, 305, 257, 243, 211, 156, 139
Eksempel 14 - C-076 B2a 4"-0-propionat 584, 456, 345, 313, 305, 261, 201, 57
Eksempel 15 - 13-0-(p-chlorbenzoyl) C-076 A2a aglycon 754, 736, 594, 456, 537, 438, 323, 305, 275, 239, 211, 193, 138
Eksempel 16 - C-076 A2a aglycon 13-0-benzoat 720, 707, 598, 580, 560, 542, 503, 456, 438, 305, 275, 239, 221, 211, 193, 104
Eksempel 17 - C-076 A2a monosaccharid-4'-0-acetat 598, 323, 305, 275, 187, 127
Eksempel 18 - C-076 Bla monosaccharid-41-0-acetat 770, 752, 566, 305, 261, 187
Eksempel 19 - C-076 A2a 4"-ocbanoat 598, 415, 323, 305, 271, 239, 127
Claims (1)
- DK 152049B Analogifremgangsmåde til fremstilling af antiparasitisk aktive mono-acylderivater a€ C-076 makrolid-forbindelser med den almene formel R1 CH3 Aj=3 A 5 hvori den stiplede linie betegner en fakulativ binding, R1 betegner hydroxy og kun forefindes, når den stiplede 2 linie ikke betegner en ekstra binding, R betegner iso-propyl ellér sec.-butyl, R betegner hydrogen, methyl eller acyl, og R betegner hydrogen, acyl, α-L-oleandrosyl, 10 41 -acyl-a-L-oleandrosyl, 4,-(a-L-oleandrosyl )-a-L-olean- drosyl, 4"-acyl44,-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyl, for- 3 udsat at når R betegner hydrogen eller methyl, skal R 3 være acyleret, og når R ikke er acyleret, skal R være acyl, hvorhos acyl er valgt blandt alkanoyl med 2 - 12 15 carbonatomer, monosubstitueret alkanoyl med 2-12 car- bonatomer, hvori substituenten er halogen, carboxyl, al-koxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, amino, mono- eller dialkyl- eller alkanoylamino med 1 - 12 og 2-12 carbonatomer i henholdsvis alkyl- og alkanoylde-20 len; eller acyl er umættet alkanoyl med 3-12 carbonato mer, alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, DK 152049B 1-3 gange halogeneret alkoxycarbonyl med 1-6 carbonti atomer i alkoxydelen, benzoyl eller monosubstitueret benzoyl, hvori substituenten er halogen, nitro, alkyl med 1-12 carbonatomer, hydroxy eller alkoxy med 1-6 car-5 bonatomer, eller acyl er carbamoyl eller N-monosubstitueret eller Ν,Ν-disubstitueret carbamoyl, hvori substituenten eller substituenterne er alkyl med 1-12 carbonatomer, eller acyl er morpholinocarbonyl, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen f oi rV ch3 ” -V Y [| oh I vJ" CH3 ΟΊΓ hvori den stiplede linie betegner en fakulativ binding, 1» R betegner hydroxyl og kun forefindes, når den stiplede lime ikke betegner en ekstra binding, R betegner iso-propyl eller sec.-butyl, R betegner hydrogen eller me-15 thyl, og R1 betegner hydrogen, a-L-oleandrosyl eller 41- (α-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyl, behandles med et acy-leringsmiddel, som indeholder en acylgruppe af den i kravets indledning angivne art, i form af halogenidet, halogenf ormiatet eller anhydridet deraf, i et opløsnings-20 middel ved omkring 0 °C i 4 - 24 timer, hvorefter den fremstillede monoacylforbindelse isoleres eller en eventuel blanding af mulige monoacylderivater adskilles på i og for sig kendt måde.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83860277A | 1977-10-03 | 1977-10-03 | |
US83909977A | 1977-10-03 | 1977-10-03 | |
US83909977 | 1977-10-03 | ||
US83860277 | 1977-10-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK434478A DK434478A (da) | 1979-04-04 |
DK152049B true DK152049B (da) | 1988-01-25 |
DK152049C DK152049C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=27126041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK434478A DK152049C (da) | 1977-10-03 | 1978-10-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af monoacyl-derivater af c-076 makrolider |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0001688B1 (da) |
JP (1) | JPS5461197A (da) |
AU (1) | AU519570B2 (da) |
DE (1) | DE2861286D1 (da) |
DK (1) | DK152049C (da) |
IE (1) | IE47570B1 (da) |
IT (1) | IT1157353B (da) |
NZ (1) | NZ188459A (da) |
OA (1) | OA06063A (da) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4203976A (en) * | 1978-08-02 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Sugar derivatives of C-076 compounds |
US4200581A (en) * | 1978-08-04 | 1980-04-29 | Merck & Co., Inc. | Alkyl derivatives of C-076 compounds |
US4289760A (en) * | 1980-05-02 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | 23-Keto derivatives of C-076 compounds |
US4285963A (en) * | 1980-08-07 | 1981-08-25 | Merck & Co., Inc. | Novel derivatives of C-076 compounds |
US4412991A (en) * | 1981-08-28 | 1983-11-01 | Merck & Co., Inc. | 22-Hydroxy derivatives of C-076 compounds, pharmaceutical compositions and method of use |
US4427663A (en) * | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
US4846789A (en) * | 1982-07-19 | 1989-07-11 | L. S. Van Landingham, Jr. | Combatting internal parasites in warm blooded animals |
US4469682A (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-04 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use |
JPS60126289A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-07-05 | Sankyo Co Ltd | ミルベマイシン類の5−カ−ボネ−ト誘導体 |
GB2168345B (en) * | 1984-12-14 | 1988-05-25 | Ciba Geigy Ag | Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives |
ES8605582A1 (es) * | 1985-12-11 | 1986-03-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento para la preparacion de avermectinas |
BR8701302A (pt) * | 1986-03-25 | 1987-12-22 | Sankyo Co | Compostos macrolideos,sua preparacao e seu uso |
JPH0819133B2 (ja) * | 1986-03-25 | 1996-02-28 | 三共株式会社 | 13−置換ミルベマイシン類の5−オキシム誘導体 |
EP0240274A3 (en) * | 1986-04-03 | 1990-03-14 | Merck & Co. Inc. | Avermectins as growth promotant agents |
JPS6333341A (ja) * | 1986-07-28 | 1988-02-13 | Seitetsu Kagaku Co Ltd | 配糖体の処理方法 |
IN167980B (da) * | 1987-01-23 | 1991-01-19 | Pfizer | |
US4895837A (en) * | 1988-01-29 | 1990-01-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US5387395A (en) * | 1992-07-06 | 1995-02-07 | Beckman Instruments, Inc. | Fluid distribution manifold |
US5641965A (en) * | 1992-11-20 | 1997-06-24 | British Technology Group Limited | Image reconstruction |
US5380838A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-10 | Merck & Co. Inc. | Stable solvates of avermectin compounds |
DE69725745D1 (de) | 1996-06-05 | 2003-11-27 | Ashmont Holdings Ltd | Injizierbare zusammensetzungen |
ATE315573T1 (de) | 2000-04-27 | 2006-02-15 | Sankyo Lifetech Company Ltd | 13-substituierte milbemycinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung gegen insekten und andere schadorganismen |
EG23124A (en) | 2001-02-27 | 2004-04-28 | Syngenta Participations Ag | Avermectins substituted in the 4-position having pesticidal properties |
CR6574A (es) | 2001-02-27 | 2004-10-28 | Syngenta Participations Ag | Sales de avermectinas substituidas en la posicion 4 con propiedades plaguicidas |
AR036486A1 (es) | 2001-08-28 | 2004-09-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados 4"-desoxi-4"-(s)-amino avermectina, composicion plaguicida, procedimiento para la preparacion de esa composicion, metodo para controlar plagas, y uso de estos derivados para preparar una composicion |
TW200407330A (en) | 2002-05-07 | 2004-05-16 | Syngenta Participations Ag | 4"-Deoxy-4"-(S)-amido avermectin derivatives |
US7001889B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
GB0302310D0 (en) | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin- and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4' - positionhaving pesticidal properties |
GB0302308D0 (en) | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4'-position having pesticidal properties |
GB0320176D0 (en) * | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Syngenta Participations Ag | Avermectins and avermectin monosaccharides substitued in the 4'-and 4"-positionhaving pesticidal properties |
DE102007007750A1 (de) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Bayer Cropscience Ag | Avermectinderivate |
JP2010006703A (ja) * | 2006-11-07 | 2010-01-14 | Hokko Chem Ind Co Ltd | アベルメクチンモノ配糖体誘導体 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2329486A1 (de) * | 1972-06-08 | 1973-12-20 | Sankyo Co | Neue antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5645890B2 (da) * | 1973-05-29 | 1981-10-29 | ||
SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
-
1978
- 1978-09-20 NZ NZ188459A patent/NZ188459A/xx unknown
- 1978-09-22 AU AU40089/78A patent/AU519570B2/en not_active Expired
- 1978-09-29 DE DE7878300435T patent/DE2861286D1/de not_active Expired
- 1978-09-29 EP EP78300435A patent/EP0001688B1/en not_active Expired
- 1978-09-29 IT IT51320/78A patent/IT1157353B/it active
- 1978-10-02 DK DK434478A patent/DK152049C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-10-02 IE IE1964/78A patent/IE47570B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-10-03 JP JP12128378A patent/JPS5461197A/ja active Granted
- 1978-10-03 OA OA56623A patent/OA06063A/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2329486A1 (de) * | 1972-06-08 | 1973-12-20 | Sankyo Co | Neue antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6254113B2 (da) | 1987-11-13 |
IE781964L (en) | 1979-04-03 |
OA06063A (fr) | 1981-06-30 |
AU519570B2 (en) | 1981-12-10 |
AU4008978A (en) | 1980-03-27 |
JPS5461197A (en) | 1979-05-17 |
DK152049C (da) | 1988-06-20 |
EP0001688B1 (en) | 1981-11-04 |
DK434478A (da) | 1979-04-04 |
IT1157353B (it) | 1987-02-11 |
DE2861286D1 (en) | 1982-01-14 |
EP0001688A1 (en) | 1979-05-02 |
IE47570B1 (en) | 1984-05-02 |
NZ188459A (en) | 1982-09-07 |
IT7851320A0 (it) | 1978-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK152049B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af monoacyl-derivater af c-076 makrolider | |
JP2505901B2 (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
EP0074758B1 (en) | 4a-substituted avermectin compounds, their production and antiparasitic use, and compositions containing them | |
US4457920A (en) | 4a-Substituted avermectin compounds | |
EP0002615B2 (en) | 13-Halo and 13-deoxy derivatives of modified milbemycin compounds and their preparation | |
JPH0254358B2 (da) | ||
US5023241A (en) | Avermectin derivatives | |
JPH0238596B2 (da) | ||
CA2071803A1 (en) | 4a-substituted avermectin derivatives | |
EP0629202B1 (en) | Antiparasitic avermectin and milbemycin derivatives | |
AU625983B2 (en) | Avermectin derivatives | |
EP0428286B1 (en) | 24- and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives | |
JPH0725766B2 (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
JPH03209392A (ja) | 抗寄生虫剤として有用な13―エピ―アベルメクチン誘導体 | |
US5030622A (en) | Avermectin derivatives | |
JPH05202057A (ja) | アベルメクチン分解生成物並びにその誘導体 | |
JPH0737461B2 (ja) | アベルメクチン誘導体 | |
JPH05213958A (ja) | 優れた抗寄生虫剤である13β−O−メトキシメチル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1bアグリコン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |