DK149593B - Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolinylphenylforbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

o i 149593

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af imidazolinylphenylforbindel-ser med antidepressiv og/eller anoreksisk aktivitet.

De omhandlede imidazolinylphenylforbindelser har 5 den almene formel ^ —

GCiJ

n.c=o R1 der også kan beskrives ved den tautomere struktur 15 N_ j nryj 20 Ϋ \

R OH

og omfatter tillige de farmaceutisk uskadelige syreadditionssalte deraf.

I formlerne I og la betyder R1 phenyl, monohalo-25 genphenyl eller dihalogenphenyl.

Forbindelserne med den almene formel I betegnes "imidazolinylphenylforbindelser". Eksempler er 4'-chlor--2-(2-imidazolin-2-yl)-benzophenon og 2-(2-imidazolin-2-yl)--4'-methylbenzophenon.

30 Forbindelserne med den almene formel I udviser al mindeligvis antidepressiv og/eller anoreksisk aktivitet.

Ifølge opfindelsen fremstilles ovenstående imidazolinylphenylforbindelser ved, at man oxiderer en hexa-hydrobenzodiazocin med den almene formel 35 H

oc~t> i \ h 149593 2 0 ]_ eller et syreadditionssalt deraf, hvor R har den ovenfor i forbindelse med den almene formel I anførte betydning, med et stærkt oxidationsmiddel i et egnet opløsningsmiddel, hvorefter man om ønsket omdanner den dannede forbin-5 delse fra syreadditionssaltet til den frie base eller omdanner den frie base til syreadditionsaltet.

Udgangsmaterialerne med den almene formel VIII og deres fremstilling er beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1.059.174.

10 Oxidationen af disse udgangsmaterialer gennemføres fortrinsvis, ved at en sådan forbindelse bringes i kontakt med et stærkt oxidationsmiddel i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel ved en temperatur, der med fordel er fra 20°G til 60°C, i et tidsrum på f.eks. fra 1/2 time til ca.

15 4 timer. Især foretrækkes det, at denne reaktion gennemfø res , ved at en vandig opløsning af hexahydrobenzodiazoci-nen bringes i kontakt med en kaliumpermanganatopløsning ved stuetemperatur i ca. 1 time. Andre egnede kendte oxidationsmidler og reaktionsindifferente opløsningsmidler 20 kan anvendes ved denne reaktion. I denne henseende kan der opnås fortrinlige resultater med kaliumdichromat og ka-liumchlorat. Det anvendte opløsningsmiddel skal være et opløsningsmiddel, som opløser hexahydrobenzodiazocinen og ikke griber ind i oxidationsreaktionen, f.eks. vand, ace-25 tone og methylethylketon.

Når oxidationsreaktionen er fuldstændig, kan den tilsvarende imidazolinylphenylforbindelse skilles fra og udvindes på rutinemæssig måde, f.eks. ved udfældning af produktet ved tilsætning af en base og efterfølgende fra-30 skillelse ved filtrering.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er til dels kendte, idet der fra dansk patentansøgning nr. 1405/68 kendes forbindelser med de tau-tomere formler 35 3

O

149593

1 N 1 R NB r A

ty -- ' , / noh

r3_^S

^ 4 3 (O

R* RJ ---v 10 R4 hvor B betyder alkylen med 2-4 carbonatomer, idet ét eller flere hydrogenatomer kan være erstattet af lavere alkyl/ 15 og R^, R^, R^ og R^ uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, halogen, lavere alkoxy, lavere alkyl, hydroxy eller trifluormethyl.

I ovennævnte patentansøgning er beskrevet forskellige metoder til fremstilling af disse forbindelser, bl.a.

20 oxidation af forbindelser med formlerne „ ffy> - VYV·-··, Μ,. Η·

For samtlige de beskrevne metoder gælder imidlertid, at der i intet tilfælde er angivet noget om de opnåede udbytter. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås der go-35 de udbytter.

Da de fremstillede, nitrogenholdige forbindelser er

O

4 149593 basiske, kan der drages fordel af vandopløseligheden af salte af disse forbindelser dannet med syrer ved isoleringen og/eller rensningen af ovennævnte forbindelser og ved fremstillingen af vandige opløsninger af disse hidtil ukend-5 te forbindelser til oral eller parenteral indgift. Naturligvis bør kun salte dannet med farmaceutisk uskadelige syrer anvendes til terapeutiske formål. Særlig effektive salte er sådanne, som er dannet med farmaceutisk uskadelige syrer med en pH-værdi på 3 eller derunder. Sådanne 10 syrer er velkendte, f.eks. salt-, hydrogenbromid-, hydro-geniodid-, svovl-, salpeter-, phosphor-, eddike-, mælke-, citron-, vin-, malein-, glucon-, benzensulfon-, toluen-sulfon-, methylsulfon- og ethylsulfonsyre. Disse salte kan fremstilles ved almindeligt anvendte metoder, f.eks. ved 15 omsætning af forbindelsen med et ækvivalent af den udvalgte syre i vandig opløsning og koncentrering af opløsningen. Andre kendte metoder kan også anvendes.

De ved den her omhandlede fremgangsmåde anvendte tids- og temperaturintervaller er ikke kritiske og repræ-20 senterer simpelt hen de mest hensigtsmæssige intervaller, som kan forenes med en gennemførelse af reaktionen i et minimum af tid uden unødvendig vanskelighed. Reaktionstem-peraturer væsentligt under de anførte intervaller kan undertiden anvendes, men deres anvendelse forøger reaktionsti-25 den væsentligt. På samme måde kan i visse tilfælde temperaturer, der er højere end de angivne, anvendes med en forholdsmæssig nedgang i reaktionstid. Udtrykket "mineral-syre" indbefatter, således som det er anvendt ovenfor, alle uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre og 30 hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre og phosphorsyre.

De efterfølgende eksempler illustrerer den her omhandlede fremgangsmåde.

Eksempel 1 35 2 g l-(p-chlorphenyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,5- -benzodiazocin-dihydrochlorid blev opløst i 50 ml vand.

o 5 149593

En opløsning af 1 g kaliumpermanganat i 50 ml vand blev tilsat dråbevis i løbet af en 1/2 time. Blandingen blev filtreret til fjernelse af uorganiske salte, og filtratet blev gjort basisk med natriumcarbonatopløsning. Det udfældede 5 faste stof blev skilt fra og vasket med vand. Ved omkrystallisation fra ethanol fremkom 4'-chlor-2-(2-imidazolin-2-yl)--benzophenon, smeltepunkt 215-217°C (sønderdeling). Udbytte 0,4 g (25% af det teoretiske).

Analyse: 10 Beregnet for ci6Hi3N2OC1: C=67,49%, H=4,60%, N=9,40%, Cl=12,45%. Fundet: 0=67,18%, H=4,32%, N=9,68%, Cl=12,7%.

Eksempel 2

Ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde kan den 15 nedenfor anførte imidazolinylphenylforbindelse fremstilles ved oxidation af 10 g af den anførte hexahydrobenzodiazocin:

Hexahydrobenzodiazocin Imidazolinylphenylforbindelser 20 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-l-(p- 4'-Brom-2-(2-imidazolin-2-yl)- -brompheny1)-2,5-benzodiazo- -benzophenon, srap. 191-196°C.

cin-dihydrochlorid Udbytte 2 g (29% af det teore tiske) 25 Eksempel 3 1 g 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-phenyl-2,5-benzodiazocin--dihydrochlorid blev opløst i 25 ml. En opløsning af 0,5 kaliumpermanganat i 25 ml vand blev tilsat i løbet af 1 time. Blandingen blev filtreret til fjernelse af udfældede uorga- 30 niske salte, og filtratet blev gjort alkalisk med en kalium-bicarbonatopløsning. Det udfældede produkt blev skilt fra og omkrystalliseret fra ethanol. Det på denne måde fremstillede produkt var 2-(2-imidazolin-2-yl)-benzophenon, smeltepunkt 209°C (sønderdeling).

35 6 149593 o

Analyse:

Beregnet for C16H14N20: C=76,77%, H=5,63%, N-11,20%.

Fundet: C=76,63%, H=5,66%, N-11,0%.

5 Eksempel 4 10 g 1-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,5--benzodiazocin-dihydrochlorid blev opløst i 250 ml vand. En opløsning af 5,0 g kaliumpermanganat i 250 ml vand blev tilsat i løbet af 2 timer. Blandingen blev filtreret til fjernel-10 se af udfældede uorganiske salte, og filtratet blev gjort alkalisk med en natriumbicarbonatopløsning. Det udfældede produkt blev skilt fra og omkrystalliseret fra methanol. Det på denne måde fremstillede produkt var 3',4'-dichlor-2-(2-imi-dazolin-2-yl)-benzophenon, smp. 203-205°C.

15

Eksempel 5

Hydrocnloridet af 2-(2-imidazolin-2-yl)-benzophenon blev fremstillet ved blanding af en ethanolisk opløsning af denne forbindelse, fremstillet ifølge eksempel 3, med en 20 vandig opløsning indeholdende en ækvivalent mængde saltsyre og derefter afdampning af det vandige opløsningsmiddel under vakuum, smp* 170-172°C (sønderdeling). Udbyttet er 66% af det teroretiske.