DK149134B - Fremgangsmaade til fremstilling af dinatriumsaltet af n-(phosphonoacetyl)-l-asparaginsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af dinatriumsaltet af n-(phosphonoacetyl)-l-asparaginsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK149134B DK149134B DK506278AA DK506278A DK149134B DK 149134 B DK149134 B DK 149134B DK 506278A A DK506278A A DK 506278AA DK 506278 A DK506278 A DK 506278A DK 149134 B DK149134 B DK 149134B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pala
- liters
- salt
- phosphonoacetyl
- water
- Prior art date
Links
- -1 PHOSPHONOACETYL Chemical class 0.000 title description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- PEOGKOTVGUTAEM-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC(Cl)=O PEOGKOTVGUTAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N [(2s)-1,4-dioxo-1,4-bis(phenylmethoxy)butan-2-yl]azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100463797 Rattus norvegicus Pgrmc1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
149134
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte dinatriumsalt af N-(phospho-noacetyl)-L-asparaginsyre. Den frie tetravalente syre N-(phosphonoacetyl)-L-asparaginsyre (i det følgende i 5 visse tilfælde betegnet PALA) og dens tetranatriumsalt er kendte forbindelser.
Den kendte tetravalente N-(phosphonoacetyl)-L-asparaginsyre (PALA) blev først fremstillet af Stark et al., J. Biol. Chem., 246, 6599 (1971). Tetranatriumsal-10 tet af PALA er et kendt antitumormiddel som anført i litteraturen, specielt Cancer Research, 36, 2720 (1976).
F. eks. blev overlevelsestiden for mus med intraperito-neal P388 leukæmi forlænget med op til 64% ved behandling med PALA-tetranatriumsalt i et dosisniveau mellem 15 188 og 750 mg/kg, i.p. Lewi's lungesarkoma var meget følsom overfor PALA-tetranatriumsalt hos mus ved i.p. doser fra 240 til 490 mg/kg. Mus med B16 melanoma overlevede 77 til 86% længere end kontroldyr, når der skete behandling med PALA-tetranatriumsalt (490 mg/kg, i.p.).
20 Medens syntese af tetrasyren PALA ikke giver van skeligheder, har fremstillingen af tetranatriumsaltet, specielt i mængder i kilogramstørrelsen, vist sig at volde problemer, da udbytte og renhed for produktet er meget varierende. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 25 særligt egnet til produktion af dinatriumsaltet i sådanne mængder og i ren form.
Dinatriumsaltet af N- (phosi&onoacetyl) -L-asparaginsyre har formlen | jj'
NHCCH..P - OH
/ i 30 HOOC - CH2 - CH ONa ^COONa 35 Det hidtil ukendte dinatriumsalt af N-phosphono- acetyl)-L-asparaginsyre har ligesom det kendte PALA-tetranatriumsalt antitumorvirkning in vivo.
2 149134 PALA-dinatriumsaltet kan foreligge som et hydrat, som fra én præparation til en anden varierer med hensyn til indhold af hydratvand, typisk fra ca. 0,2-2 mol vand. Forbindelsen kan også som et solvat indeholde ethanol (f.
5 eks. fra ca. 0,1 til 0,5 mol), eddikesyre (f.eks. fra ca. 0,03 til 0,4 mol) og natriumacetat (f.eks. ca. 0,2 mol). Eddikesyren og ethanolen kan fjernes ved frysetørring. 2-3 frysetørringer giver et opløsningsmiddel-frit materiale. Til anvendelse som antitumormiddel er 10 det hidtil ukendte dinatrium-PALA praktisk taget ækvivalent med det kendte tetranatrium-PALA med hensyn til aktivitet og toksicitet. Dinatrium-PALA kan anvendes til udnyttelse af dets antitumoraktivitet efter oparbejdning til farmaceutiske præparater, indeholdende en 15 forenelig farmaceutisk acceptabel bærer. Præparaterne kan også indeholde antimikrobielle midler og andre antitumormidler. Præparaterne kan oparbejdes i enhver farmaceutisk form, som er egnet til den påtænkte administreringsvej . Eksempler på sådanne præparater omfatter fa-20 ste præparater til oral administrering, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere og granulat, flydende præparater til lokal eller oral administrering, såsom opløsninger, suspensioner, saft og eliksirer og præparater til parenteral administrering, såsom sterile opløsninger, 25 suspensioner eller emulsioner.
Til anvendelse som antitumormiddel administreres præparaterne i sådanne doser, at tumorvæksten hæmmes. Et foreslået dosisniveau til anvendelse som antitumormiddel (specielt til faste tumorer som beskrevet ovenfor) hos 30 pattedyr, er 50 til 500 mg dinatrium-PALA pr. kg legemsvægt til en enkelt daglig parenteral (f.eks. intravenøs infusion som en 2%'s vandig opløsning) behandling.
Dinatrium-PALA er fordelagtigt ved at være et mobilt, fritstrømmende partikelformet stof, der let kan 35 håndteres, analyseres og vejes til formuleringsformål.
Ved sammenligning med det kendte tetranatrium-PALA er det relativt ikke-hygroskopisk. Tetranatrium-PALA absorberer atmosfærisk fugtighed 1,5 gange hurtigere end 149134 3 dinatrium-PALA og er vanskeligt at håndtere og analysere. Dinatrium-PALA udmærker sig ved at have en opløselighed i vand, som er mindst 950 mg/ml. Det er således mere vandopløseligt end tetranatrium-PALA.
5 Følgende oplysninger tjener til identifikation af dinatrium-PALA: Dinatrium-PALA har som en 2 vægt/- volumen-% opløsning i vand en pH-værdi på ca. 4, sammenlignet med trinatrium-PALA og tetranatrium-PALA-opløs-ninger med pH-værdier på henholdsvis ca. 8 og ca. 9.
10 Dinatrium-PALA er også karakteristisk ved at have et 60-MC kærnemagnetisk resonansspektrum (nmr), som typisk udviser en dublet svarende til methylengruppen (CH2), som er α-stillet til gruppen -CH, medens tetranatrium-PALA karakteristisk har et nmr-spektrum, som udviser en 15 treliniet multiplet svarende til den nævnte methylen-gruppe.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af dinatriumsaltet af N-(phosphonoacetyl)-L-aspara-ginsyre med formlen 20
O O .OH
ir \ / ^IH-C-CH2-P^ HGOC-CH2-CH 0Na 2 5 COONa er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte .
Tetranatriumsaltet er hidtil fremstillet ved en 30 metode, hvor en først syntetiseret opløsning af den frie syre renses ved tids- og arbejdskrævende processer, bl. a. under anvendelse af ionbytningssøjler, derpå inddampes i vakuum, genopløses, titreres til pH ca. 9 og atter inddampes og tritureres gentagne gange.
35 Fremstillingen af dinatrium-PALA ved fremgangsmå den ifølge opfindelsen medfører følgende fordele: (1) Der kræves kortere tid til syntese af materialet som følge af (a) fuldstændig eliminering af den 4 149134 tidligere anvendelse af ionbytningskolonner og (b) væsentlig formindskelse af den vandmængde, der skal bortdampes; (2) de beregnede omkostninger for en mængde af dinatri- 5 um-PALA på 5 kg er mindst 30% mindre end for 5 kg tetranatrium-PALA, fremstillet på sædvanlig måde; (3) den altid for lave hydrogenanalyse for tetranatri-um-JPALA, som rejser tvivl om, hvorvidt en given portion af stoffet faktisk er ren, er ikke længere 10 et problem; (4) syntesen er velegnet til gennemførelse i stor målestok; (5) det opnåede produkt er mindre hygroskopisk end tetranatrium-PALA, og i modsætning til sidstnævnte er 15 det et mobilt, fritstrømmende, partikelformet stof, som let kan håndteres og vejes med henblik på formulering, og (6) produktet har en meget stor opløselighed i vand.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af føl-20 gende eksempel.
EKSEMPEL' L-Asparaginsyre-dibenzylester-p-toluensulfonat (I).
En omrørt blanding af 133 g, 1,00 mol, L-aspara-25 ginsyre, 650 g, 6,00 mol, benzylalkohol, 194 g, 1,02 mol, p-toluensulfonsyre-monohydrat og 400 ml tør benzen . blev opvarmet til tilbagesvaling i 6,5 timer. Det vand, der blev dannet ved reaktionen (46 ml), blev fjernet ved hjælp af en Dean-Stark-fælde. Den resulterende opløs-30 ning blev afkølet til stuetemperatur og derpå fortyndet med 400 ml benzen og 1200 ml ether. Ved afkøling til 10°C udskiltes et fast stof. Dette materiale blev opsamlet på et filter, vasket med vand, 1,0 1, og tørret, hvorved blev opnået 384 g, 79%, af det rå stof I. En 35 portion på 304 g af dette produkt blev omkrystalliseret fra 425 ml methanol til opnåelse af 186 g, (61,2%'s udvinding) af et materiale egnet til yderligere omdannelse, smp. 155,5-158°C; litteraturen angiver smp. 158 - 160°C.
5 1491.34
Phosphonoacetylchlorid (III) .
Til en omrørt blanding af 2000 g, 14,28 mol, phosphonoeddikesyre (II), 208,8 g, 2,856 mol, N,N-dime-thylformamid og 7,15 liter dioxan blev dråbevis sat 5 3568 g, 29,99 mol, thionylchlorid i løbet af 1,5 timer.
Temperaturen blev holdt under 30°C under tilsætningen.
Den resulterende opløsning blev opvarmet til 45°C i 2\ time og derpå afkølet til 5°C. Derpå blev tilsat 283 ml, 15,7 mol, vand opløst i 2,5 liter dioxan dråbevis 10 i løbet af to timer. Temperaturen blev holdt under 10°C under tilsætningen. Denne opløsning af phosphonoacetylchlorid (III) blev omrørt ved 5-10°C i 40 minutter og derpå anvendt i nedenstående reaktion uden yderligere analyse.
15 L-Asparaginsyre-N-(phosphonoacetyl)-dibenzylester (IV).
En omrørt suspension af 4625 g, 9,525 mol, L-asparaginsyre-dibenzylester-p-toluensulfonat (I) i 20,0 liter dioxan blev afkølet til 15°C, hvorpå 4820 g, 47,63 mol, triethylamin blev tilsat som en svag strøm i 2Q løbet af en time. Den resulterende opløsning blev omrørt i 20 minutter og derpå blev tilsat den ovenfor beskrevne opløsning af phosphonoacetylchlorid (III), hvilken tilsætning skete dråbevis i løbet af fem timer. Temperaturen blev holdt under 20 C°under tilsætningen.
25 1162 g, 11,48 mol, yderligere triethylamin blev tilsat og reaktionsblandingen omrørt i en time. Efter henstand i otte timer ved stuetemperatur blev blandingen fortyndet med 5,5 liter acetone og tørret i fem minutter, hvorpå uopløseligt materiale blev opsamlet på et filter og 30 vasket med 10,0 liter dioxan. En anden reaktion blev udført samtidig under de samme betingelser og under anvendelse af de samme mængder reagenser. Filtraterne fra de to forsøg blev forenet og inddampet i vakuum. Remanensen, som var en orange, viskos olie, blev opløst i 35 110,0 liter methylenchlorid, hvorpå den organiske fase blev vasket med vand og tørret over 11,3 kg natriumsulfat og 2,3 kg magnesiumsulfat. Uopløselige materialer blev filtreret fra (Celite-pude), og filtratet inddampet 6 149134
i vakuum til konstant vægt. Udbytte af dibenzyl-PALA
(IV) 7970 g (96,1%). Denne gule, viskose olie var egnet til yderligere omdannelse.
L-Asparaginsyre-N-(phosphonoacetyl)-dibenzylester-cyclo-5 hexylaminsalt.
1815 g, 18,30 mol, cyclohexylamin blev dråbevis sat til en kold (7°C) omrørt opløsning af 7970 g, 18,30 mol L-asparaginsyre-N-(phosphonoacetyl)-dibenzylester (IV) i 24,0 liter acetone i løbet af 1,25 timer. Tempe-10 raturen blev holdt under 15°C under tilsætningen. Kølebadet blev fjernet, og den resulterende opløsning omrørt i en time. Blandingen blev henstillet ved stuetemperatur i seks timer, hvorpå det udfældede faste stof blev opsamlet på et filter, vasket med 15,0 liter acetone og 15 tørret. Udbytte 4932 g, smp. 176,5 - 177,5°C. Dette stof blev omkrystalliseret fra 35,0 liter kogende methanol og derpå tørret til opnåelse af 1663 g af det rensede salt, smp. 178 - 181°C.
Moderluden blev koncentreret i vakuum til et vo-20 lumen på 20,0 liter. Opløsningen blev fortyndet med 16,0 liter acetone og afkølet til -10°C til opnåelse af yderligere 967 g af produktet. Smp. 177 - 180°C. Et tredie udbytte på 429 g af materialet blev opnået ved at inddampe ovennævnte methanol-acetonefiltrat til omtrent-25 lig tørhed og suspendere remanensen i 5,0 liter acetone. Totalmængde af renset aminsalt egnet til yderligere omdannelse var 3059 g (62,0% udvinding).
L-Asparaginsyre-N-(phosphonoacetyl)-tetranatriumsalt (V).
Til en kold (5°C) omrørt opløsning af 1191 g, 30 32,28 mol, natriumhydroxid i 20,5 liter vand blev por tionsvis i løbet af 30 minutter sat 3059 g (svarende til 5,378 mol, hvis aminsaltet har samme empiriske formel som den analytisk rene prøve), L-asparaginsyre-N-(phosphonoacetyl)-dibenzylester-cyclohexylaminsalt.
35 Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5-15°C i 3,5 timer og derpå ekstraheret med 2 x 8,5 liter methylen-chlorid og 1 x 8,5 liter ether. Den vandige opløsning blev klaret ved filtrering, koncentreret'i vakuum 149134 7 (<35°C, 3-5 mm Hg) til et volumen på 14,6 liter og derpå fortyndet med 51,4 liter ethanol. Den resulterende blanding blev omrørt i en time og henstillet ved stuetemperatur i 12 timer. Den vandige ethanolopløsning 5 blev fjernet efterladende rå (V) som en lysegul olie egnet til yderligere omdannelse.
L-Asparaginsyre-N-(phosphonoacetyl)-dinatriumsalt.
8,0 liter iseddikesyre blev sat til den ovenfor udskilte olie (rå asparaginsyre-N-(phosphonoacetyl)-te-10 tranatriumsalt (V) fremstillet ud fra 3059 g af aminsal-tet). Blandingen blev omrørt, hvorpå en gelatinøs udfældning blev filtreret fra. Det klare lysegule filtrat blev fortyndet med 24,0 liter ethanol. Den resulterende blanding blev omrørt i 1', 75 timer, hvorpå det udfæl-15 dede materiale blev opsamlet på et filter. Dette stof blev suspenderet i 14,5 liter ethanol, og blandingen omrørt kraftigt i en time. Produktet blev opsamlet på fire filtre og derpå partielt tørret i vakuum (30 - 45°C, aspiratortryk,derpå 3-5 mm Hg). Det klumpede materiale 20 (28,70 g) blev opløst i 5,25 liter vand, opløsningen blev klaret ved filtrering og filtratet (ca. 6,9 liter) fortyndet med 21,0 liter ethanol. Den'resulterende blanding blev omrørt i 30 minutter, hvorpå man lod den udskilte olie samle sig i en time. Den vandige ethanol-25 opløsning blev fjernet og olien vasket en gang med 4,3 liter ethanol. Dette materiale blev opløst i 8,15 liter vand, og opløsningen (9,8 liter) opdelt i tre portioner (to på 4,0 liter, en på 1,8 liter). Hver portion blev i løbet af 13 timer sat til den indre hvirvel i kraftigt 30 omrørt ethanol (10 gange volumenet af den vandige opløsning: 2 x 40,0 liter, 1 x 18,0 liter). Efter omrøring af blandingerne i to timer blev vand-ethanolopløsninger-ne fjernet, og det faste stof fra de tre udfældninger blev forenet. Dette materiale blev omrørt i 30 minut-35 ter i 10,0 liter ethanol, opsamlet på filter og derpå tørret til konstant vægt i vakuum ved stuetemperatur over phosphorpentaoxid. Det tørrede produkt (1748,0 g) blev passeret gennem en 150 μ rustfri stålsigte og bian- 8 149134 det omhyggeligt til opnåelse af dinatrium-PALA som et hvidt pulver.
Analyse:
Beregnet for: '5 CgH^gNOgP - 2,4Na - 2 H20 - 0,5 C2HgO C 22,91, H 4,01, N 3,82, P 8,44, Na 15,04 Fundet: C 23,16, H 3,76, N 3,79, P 8,57, Na 15,18.
Natriumanalyse angiver en sammensætning svarende til:
10 60% di-Na-PALA
40% tri-Na-PALA.
Baseret på den empiriske formel: % H20 = 9,8% % EtOH = 6,3%.
15
Spektraldata: Kærnemagnetisk resonans (D20) δ 1,17 (t, 1,5, -CHg i ethanol), 2,74 (d, 2, **CH2 α til -CH), 2,77 (d, 2, J=20 Hz, -CH2 a til P), 3,63 (q, 1, 20 -CH2 i ethanol), 4,48 (t, 1, -CH)
Optisk drejning:
Fundet + 14,73 (c, 2,098 i vand) 22
Litteraturen angiver: [α]β + 14,86 (c, 1,998 i 25 vand).
Chromatografi:
Tyndtlags chromatograf i 30 (Cellulose, Quanta/Gram Qf2 glasplader)
Opløsningsmiddelsystem R^-værdi 1. Lithiumchlorid (0,6 M)-ethanol- ammoniumhydroxid (5:5:1) 0,52 2. Ehtanol-vand (2:3) 0,72 35 3. Ethanol-ammoniumhydroxid- 0,16 vand (6:1:3) (aflang) 4. n-Butanol-eddikesyre-vand 0,22 (5:2:3) (kometformet)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85138277A | 1977-11-14 | 1977-11-14 | |
| US85138277 | 1977-11-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK506278A DK506278A (da) | 1979-05-15 |
| DK149134B true DK149134B (da) | 1986-02-10 |
| DK149134C DK149134C (da) | 1986-07-14 |
Family
ID=25310650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK506278A DK149134C (da) | 1977-11-14 | 1978-11-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af dinatriumsaltet af n-(phosphonoacetyl)-l-asparaginsyre |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5492920A (da) |
| AT (1) | AT374485B (da) |
| AU (1) | AU520966B2 (da) |
| CA (1) | CA1110266A (da) |
| CH (1) | CH636595A5 (da) |
| DE (1) | DE2849396A1 (da) |
| DK (1) | DK149134C (da) |
| FI (1) | FI65261C (da) |
| FR (1) | FR2408617A1 (da) |
| GB (2) | GB2008118B (da) |
| GR (1) | GR65247B (da) |
| NL (1) | NL7811252A (da) |
| NZ (1) | NZ188909A (da) |
| SE (1) | SE439774B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284579A (en) * | 1979-07-17 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services | (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt |
-
1978
- 1978-11-13 AU AU41528/78A patent/AU520966B2/en not_active Expired
- 1978-11-14 FI FI783467A patent/FI65261C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 AT AT0813278A patent/AT374485B/de active
- 1978-11-14 GB GB7844508A patent/GB2008118B/en not_active Expired
- 1978-11-14 CH CH1170578A patent/CH636595A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 SE SE7811736A patent/SE439774B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 JP JP13947278A patent/JPS5492920A/ja active Pending
- 1978-11-14 CA CA316,224A patent/CA1110266A/en not_active Expired
- 1978-11-14 DK DK506278A patent/DK149134C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 DE DE19782849396 patent/DE2849396A1/de not_active Withdrawn
- 1978-11-14 GB GB8024584A patent/GB2051070B/en not_active Expired
- 1978-11-14 NL NL7811252A patent/NL7811252A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-14 FR FR7832098A patent/FR2408617A1/fr active Granted
- 1978-11-14 GR GR57650A patent/GR65247B/el unknown
- 1978-11-14 NZ NZ188909A patent/NZ188909A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK149134C (da) | 1986-07-14 |
| CA1110266A (en) | 1981-10-06 |
| GB2008118A (en) | 1979-05-31 |
| FI65261C (fi) | 1984-04-10 |
| GB2051070A (en) | 1981-01-14 |
| FI65261B (fi) | 1983-12-30 |
| AU4152878A (en) | 1979-05-24 |
| AU520966B2 (en) | 1982-03-11 |
| FI783467A7 (fi) | 1979-05-15 |
| SE7811736L (sv) | 1979-05-15 |
| ATA813278A (de) | 1983-09-15 |
| SE439774B (sv) | 1985-07-01 |
| FR2408617A1 (fr) | 1979-06-08 |
| JPS5492920A (en) | 1979-07-23 |
| NZ188909A (en) | 1980-10-08 |
| NL7811252A (nl) | 1979-05-16 |
| GR65247B (en) | 1980-07-31 |
| AT374485B (de) | 1984-04-25 |
| FR2408617B1 (da) | 1983-11-18 |
| DE2849396A1 (de) | 1979-05-17 |
| GB2008118B (en) | 1982-08-04 |
| CH636595A5 (fr) | 1983-06-15 |
| DK506278A (da) | 1979-05-15 |
| GB2051070B (en) | 1982-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0041355A1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
| EP0003029B1 (de) | Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung | |
| EP0327709A2 (en) | Novel platinum complex, antineoplastic agent containing the same, intermediate therefor, preparation method and use | |
| CA1246062A (en) | Anthracyclin derivatives, a process for their preparation and their use as cytostatic agents | |
| DK149134B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af dinatriumsaltet af n-(phosphonoacetyl)-l-asparaginsyre | |
| Fleysher et al. | Some short-chain N6-substituted adenosine analogs with antitumor properties | |
| CN111138372A (zh) | 一种乙酰基吡嗪缩氨基硫脲金属螯合剂及其金属配合物的制备和应用 | |
| EP2542560B1 (en) | Arylfluorophosphate inhibitors of intestinal apical membrane sodium/phosphate co-transport | |
| RU2443678C1 (ru) | Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре | |
| DE69323998T2 (de) | Pharmazeutisch aktive flavilium verbindungen | |
| US3812097A (en) | Yranuronosyl)oxy)olean-12-en-30-oic acid | |
| CN111196791B (zh) | 一种手性γ-丁内酯衍生物及其合成方法和应用 | |
| US2552896A (en) | Methanol extraction of cascara sagrada bark | |
| US4916220A (en) | Palmitoyl-fructose-1,6-diphosphate, its therapeutic use and relevant preparation methods | |
| US4215070A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds and methods for their preparation | |
| CN111333676A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的烃基锡配合物及其制备方法 | |
| US2929845A (en) | Eulicinine | |
| US4267126A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds | |
| US4251515A (en) | Novel nitrosourea derivatives | |
| SU545259A3 (ru) | Способ получени -замещенных циклосериновых соединений или их солей | |
| JPS6318590B2 (da) | ||
| EP0299413B1 (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity | |
| DE2317178A1 (de) | 4-hydroxytetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CN120271470A (zh) | 一种没食子酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH0689010B2 (ja) | ジ−μ−ヒドロキソ白金（ＩＩ）二核錯体硝酸塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |