DK148444B

DK148444B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl)ethylaminer eller salte deraf eller hydrater af forbindelserne eller salte deraf

Info

Publication number: DK148444B
Application number: DK052977AA
Authority: DK
Inventors: Ian Collins; Philip David Wicks
Original assignee: Allen & Hanburys Ltd
Priority date: 1976-02-09
Filing date: 1977-02-08
Publication date: 1985-07-08
Also published as: FR2362114A1; DE2704895A1; NL7701304A; ES455741A1; SE7701379L; CH630603A5; DK148444C; US4154761A; JPS5297926A; SE440348B; AU509065B2; ES467069A1; FR2362114B1; DK52977A; AU2213377A

Description

148444

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med stimulerende virkning på β-adrenoreceptorer.

5 De pågældende hidtil ukendte 32-adrenoreceptorstimulanter er 2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethylaminerne med den almene formel I eller salte -deraf ch2oh 10 f ii—4

R^N (CH_) - C - NH - CH0 - CH -V 7“ OH I

k* 2 n k* 2 iH

2 U8444 hvor R^ betegner hydrogen eller en lige eller forgrenet C1_(--alkyl- 5 5 ·*·_ί> gruppe eller en acylgruppe med formlen -COR , hvor R betegner et ' 2 hydrogenatom eller en lige eller forgrenet C^_g-alkylgruppe, R betegner phenyl eventuelt substitueret med én eller to grupper 5 valgt fra klassen bestående af hydroxy, C-^g-alkoxy, C^g-alkyl, halogen, C^g-dialkylamino og trifluormethyl, eller med en 3,4-methylendioxygruppe'C^^lCH2, R3 og R4 hver for sig betegner hydrogen eller en lige eller forgrenet C^_^-alkylgruppe, og n betegner 1, 2 eller 3, eller salte deraf eller hydrater af forbindelserne 10 eller salte deraf.

I en foretrukken klasse af forbindelser er R^ hydrogen, methyl, 2 ethyl eller acetyl, R er phenyl, p-methoxyphenyl, p-fluorphenyl, 3 o- eller p-tolyl, p-hydroxyphenyl eller methylendioxyphenyl, R er 4 15 hydrogen eller især methyl, og R er hydrogen eller især methyl.

I en særlig foretrukken gruppe af forbindelser er R^ hydrogen, me- 2 3

thyl, ethyl eller acetyl, R er phenyl eller o- eller p-tolyl, R

4 er methyl, og R er hydrogen eller methyl.

20 Særlig foretrukne forbindelser er 4-hydroxy-a^-[[[l-methyl-2-(methylphenylamino)ethyl]amino]methyl]-1,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-a^-[[[l-methyl-3-(methylphenylamino)propyl]amino]me-thyl]-1,3-benzendimethanol og 4-hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(me-25 thylphenylamino)propyl]amino]methyl]-1,3-benzendimethanol-di- hydrochlorid-hydrat, da disse forbindelser har særdeles nyttig aktivitetsprofil.

De omhandlede forbindelser har almindeligvis en selektiv stimule-30 rende virkning på P9-adrenergiske receptorer, således at de kan anvendes som bronchodilatatorer uden at give nogen væsentlig forøgelse af pulsen. Ligesom kendte stimulanter er for bindelserne også virksomme som inhibitorer af mavesyresekretion og som relaxanter af uterusmusklen til undgåelse af for tidlige veer.

««J

Nogle af forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte afviger fra kendte selektive 09-adrenorecep-torstimulanter ved, at de er mere aktive på respiratorisk glatmu-skulatur end på skeletmuskulatur, og at de således virker som bronchodilatatorer ved doser, som mindsker de uønskede tremoreffekter, 148444 3 der kan forekomme med kendte selektive 02-a^renoreceP"t:ors'timulanter Forbindelserne er især nyttige ved behandling af bronchospasma.

Øj-stimulantvirkningen er vist ved forbindelsernes evne til at in-5 ducere relaxation af den spontane tonus i isoleret marsvineluftrør med ledsagende minimal virkning på isoleret marsvineatrium.

Den relative virkningsselektivitet, som forbindelserne med den almene formel I viser på respiratorisk glatmuskulatur i modsætning til ske-10 letmuskulatur, påvises tydeligt i anæstetiserede katte. Forbindelsen injiceres gennem en med kanyle forsynet halsvene i en anæstetiseret kat, som har undergået bilateral vagotomi. Effekterne på respiratorisk glatmuskulatur, skeletmuskulatur, blodtryk og hjertehastighed måles samtidigt. Bronchodilatatoraktiviteten på respiratorisk glat-15 muskulatur bestemmes ved måling af forbindelsernes virkninger med hensyn til at hindre de forøgelser i trykket i luftvejene, som induceres af 5-hydroxytryptamin. Trykket i luftvejene måles under anvendelse af en modifikation af Dixon og Brodie-metoden (J. Physiology, 3J., 97-173, 1903) . β-Stimulantvirkningen på skeletmuskulatur 20 bestemmes ved bestemmelse af forbindelsernes virkninger med hensyn til at nedsætte den spænding i den venstre soleusmuskel, som udvikles under submaksimal tetanus. Metoden er beskrevet af Bowman og Nott, Br. J. Pharmac., 3J3, 37 - 49, 1970. Blodtrykket overvåges fra en fælles halspulsåre, og hjerteslaget måles med et øjeblikke-25 ligt virkende hastighedsmåleapparat, som udløses af pulstrykket.

(-)-Isoprenalin anvendes som referenceforbindelse ved alle forsøgene.

En yderligere nyttig virkning, som har vist sig hos nogle af de om-30 handlede forbindelser, er, at de har en nedsat virkning på blodtrykket, således at forekomsten af reflekstachycardi kan reduceres i ved bevidsthed værende dyr, hos hvilke barostatiske reflekser er usvækkede.

35

Da forbindelserne med den almene formel I indeholder mindst ét asymmetrisk carbonatom, kan de foreligge i optisk aktive former og som racemiske blandinger. Blandinger af racemiske forbindelser kan adskilles ved fraktioneret krystallisation af baserne eller deres syreadditionssalte, og hvert racemat kan derefter opspaltes 40 ved konventionelle metoder, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv syre og efterfølgende fraktioneret krystallisation.

148444 4

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

Opfindelsen omfatter også fremstillingen af salte og hydrater af 5 forbindelserne med den almene formel I. Som eksempler på sådanne salte kan nævnes syreadditionssalte, f.eks. salte med uorganiske syrer såsom hydrochlorider og sulfater og salte med organiske syrer såsom acetater. Man kan også udnytte forbindelsernes amfotere karakter til at danne salte med alkalimetaller, f.eks. natriumsal-10 te.

Reduktionen af forbindelser med den almene formel II

15 3 _/ C02r7 R Γ,-

(CH,,) - C - NH - CH - CH -([ 7 OH II

I, 2 n i . ^ I \

R2 R4 OH

20 1 2 3 4 hvor R , R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, 7 og R betegner en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, med et reduktionsmiddel, f.eks. ved fremgangsmådevariant a) kan f.eks. foretages ved et complext metalhydrid såsom lithium-25 aluminiumhydrid i et aprot opløsningsmiddel såsom en ether, f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran eller diglyme. Alternativt kan forbindelserne med den almene formel I fremstilles ved reduktion af esterne med den almene formel II med sådanne reagenser som natrium-dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminat i et aprot opløs-30 ningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, eller et carbonhydrid såsom benzen, eller med calcium- eller natriumborhydrid i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom ethanol. Forbindelser med den almene formel II kan i sig selv fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel III 35 C0oR7 R3 W 2

R^N CO(CH.J η - C - NH - CH, - CH V~OH III

I 2 2 11-1 I 4 2 I \ / R R OH V=/ 148 444 5 4 Λ Λ i hvor R , R , R , r , n og R har de ovenfor anførte betydninger, ved indvirkning af et reduktionsmiddel såsom diboran.

4

Forbindelserne med de almene formler II eller III, hvor R er hydrogen, fremstilles ved reduktiv alkylering af en amin med 5 den almene formel V med en keton eller et aldehyd med den almene formel IV

C0oR7

f W

10 R1^- X-C=0 (PhCH2)2NCH2CO—^ y— OH V

R2 IV

12 3 7 hvor R , R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner ”(Cii2^n_ e-^er _c®^CH2^ n-1 me<^ kY^ogen i nærværelse af 15 en katalysator, f.eks. en ædelmetalkatalysator såsom palladium, platin eller blandinger deraf, i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, fortrinsvis ethanol.

Forbindelserne med den almene formel I kan ved fremgangsmådevariant 20 b) også fremstilles ved reduktiv alkylering af en amin med den almene formel VI

^CH2OH

25 (PhCH2)2NCH2Y-^ V- OH VI

hvor Y betegner -CHOH eller C=0 og Ph betegner phenyl, med en 1 2 keton eller et aldehyd med den almene formel IV, hvor R , R og 3 30 R har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner -(CH2)n-, hvor n har den ovenfor anførte betydning, med hydrogen i nærværelse af en katalysator, f.eks. en ædelmetalkatalysator såsom palladium og platin eller blandinger deraf, i et opløsningsmiddel, f.eks. alkanol, fortrinsvis ethanol.

Forbindelserne med den almene formel I kan ved fremgangsmådevariant c) også fremstilles ved reduktiv alkylering af en amin med den almene formel VII

35 148444 6

CHo0H

h2n-ch2-ch-/ V_ oh VII

OH \=z/ 5 med en keton eller et aldehyd med den almene formel IV, hvor X betegner (CH2)n, ved 1) en katalytisk hydrogeneringsprocedure som beskrevet i forbindelse med fremgangsmådevariant a) eller b), eller ved 2) anvendelse af et reduktionsmiddel såsom et complext metalhydrid, især natrium- eller kaliumborhydrid, eller natrium-10 cyanoborhydrid, i et opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, fortrinsvis methanol eller ethanol. Fremgangsmåde 1) er beslægtet med den ovenfor angivne fremgangsmådevariant b), da forbindelserne med den almene formel VII kan fremstilles ved debenzyle-ring af forbindelsen med den almene formel VI, f.eks. med hydro-15 gen i nærværelse af en ædelmetalkatalysator. Ved fremgangsmåderne 1) og 2) kan de phenoliske grupper i forbindelserne VI og VII beskyttes, f.eks. som estere såsom et acetat, som senere kan fjernes ved hydrolyse med syre eller alkali, eller som ethere, f.eks. methyl- eller benzylether, hvilken gruppe senere kan fjernes ved 20 behandling med f.eks. mineralsyre såsom brombrintesyre. Hvis der vælges en benzylether som beskyttelsesgruppe, vil gruppen ved fremgangsmåde 1) blive fjernet under hydrogeneringstrinnet. Ved fremgangsmåde 2) vil benzylgruppen blive fjernet senere ved katalytisk hydrogenering eller mineralsyre, f.eks. brombrintesyre.

O C

Forbindelserne med den almene formel I kan også (ved fremgangsmådevariant d)) fremstilles ved kondensation af en amin med den almene formel VIII med en glyoxal med den almene formel IX

30 R3

R-^KCH-J -C-NH0 VIII Ar-CO-CHO IX

I 2 2 n '4 2

R R

12 3 4 hvor R , R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, og Ar 35 betegner gruppen ,ch2oh hQ>-oh 148/,44 7 eller en gruppe, 8 9 hvor R og R har ens eller forskellig betydning og betegner lige eller forgrenede alkylgrupper eller tilsammen udgør en me-thylengruppe -(CH9) -, hvor m betegner 3, 4 eller 5, som kan omdannes dertil, såsom ved hydrolyse. Den på denne måde dannede 10 Schiff'ske base reduceres derefter med et reduktionsmiddel, f.eks. et complext metalhydrid såsom lithiumaluminiumhydrid, i et egnet opløsningsmiddel eller i nærværelse af hydrogen og en katalysator, f.eks. en ædelmetalkatalysator såsom palladium, platin eller blandinger deraf, i et opløsningsmiddel, f.eks.

15 en alkanol, fortrinsvis ethanol.

Forbindelser med den almene formel I, hvor R er hydrogen, kan også (ved fremgangsmådevariant e)) fremstilles ved hydrogenering af benzylderivatet med den almene formel XII

zu ^"CH2Ph

R1N(CH„) CHN ” XII

I 2 Hl -V,.

L I, '^-CH,C0Ar R^ RJ ^ 25 12 3 hvor R , R , R , n og Ar har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af en katalysator, f.eks. en ædelmetalkatalysator såsom platin, palladium eller blandinger deraf, i et opløsningsmiddel såsom en alkanol, f.eks. ethanol.

30

Forbindelserne med den almene formel XII kan fremstilles ved kondensation af N-benzylaminen med den almene formel XIII med en halogenketon med den almene formel XIV

CH0Ph 35 I 2 R^f (CH_) CHNH Hal-CH.-CO-Ar i 2 n. 2 2 I 3 2

R R XIII XIV

148444 8 12 3 hvor R , E , E , n og Ar har de ovenfor anførte betydninger og Hal betegner halogen, i et opløsningsmiddel såsom et carbonhy-drid, f.eks. toluen, en keton, f.eks. methylethylketon, en alka-nol, f.eks. ethanol, eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks.

5 chloroform.

De aminer med den almene formel VIII, der anvendes ved fremgangsmådevariant d), kan fremstilles efter følgende reaktionssekvens: R3 io i + HOOC- (CH0) T-CNHCO-CH-Ph i 2 n-1 I 22 R2 (a) i4 nJ/ 1 i 15 R NC0(CH2)n_1-CNHC02CH2Ph R2 (b) R4 (XX) V R3

i I

R N(CH2)n-C-NH2 I 2 I 4

2Γ' R R

12 3 4 hvor R , R', R , R, nogPh har de ovenfor anførte betydninger.

7 3 Det første trin (a) udføres i nærværelse af et kondenseringsmiddel, fortrinsvis carbonyldiimidazol eller dicyclohexylcarbodiimid, i tetrahydrofuran. Det på denne måde dannede amid (XX) hydrogeneres i nærværelse af en ædelmetalkatalysator, fortrinsvis palladium/kul, til fjernelse af benzyloxycarbonylgruppen, hvorefter der reduce-30 res med et reduktionsmiddel såsom diboran i et aprot opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.

i 148444 9

Denne syntesevej er særlig anvendelig til fremstilling af optisk 3 4 aktive aminer, hvor R og R er forskellige. Benzyloxycarbonyl-gruppen er en foretrukken beskyttelsesgruppe, men der kan også anvendes andre egnede beskyttelsesgrupper.

5

Der kan fremstilles farmaceutiske præparater, som indeholder en i-følge opfindelsen fremstillet forbindelse, fortrinsvis i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel. Præparaterne kan f.eks. være faste 10 eller flydende præparater til oral anvendelse, eller de kan være i form af suppositorier, injektionspræparater eller i en form, der egner sig til administration ved inhalation.

Den dosis, i hvilken de aktive bestanddele administreres, kan va-15 riere inden for et bredt område. Et hensigtsmæssigt interval for doseringen pr. dag til systemisk anvendelse er almindeligvis fra 0,5 til 100 mg. De farmaceutiske præparater kan med fordel formuleres således, at der tilvejebringes en dosis i dette område, enten som en enkelt enhed eller som et antal enheder.

At w’

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler: 25

Eksempel 1.

4-Hydroxy-a^ [ [ [l-methyl-2- (methylphenylamino) ethyl] amino] methyl] --1,3-benzendimethanol.

30 (a) 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[l-methyl-2-(methylphenylamino)ethyl]-amino]ethy1]benzoesyremethyles ter-dihydrochlor id.

U8444 10 2-Hydroxy-5~[[bis(phenylmethyl)amino]acetyl]benzoesyremethylester fremstilles ud fra hydrochloridsaltet (10,44 g) med 8%'s natriumbi-carbonat og ekstraheres over i ethylacetat. En opløsning af den frie base og 1-(N-methyl-N-phenylamino)-2-propanon (4,0 g) i 400 5 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator (2,0 g) og 5%'s platinoxid/kul-katalysator (2,0 g). Hydrogenoptagelsen er tilendebragt efter 72 timers forløb.

10 Katalysatorerne frafiltreres, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i tør ether. Opløsningen filtreres og behandles med etheropløsning af hydrogenchlorid, hvorved produktet fås i form af et næsten hvidt fast stof (9,3 g).

15 Ved omkrystallisation af ethylacetat og petroleumsether fås et næsten hvidt pulver med smeltepunkt 155 - 160°C.

(b) 4-Hydroxy-α^-[[[l-methyl-2-(methylphenylamino)ethyl]amino]me-thyl]-1,3-benzendimethanol.

20 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-methyl-2-(methylphenylamino)ethyl]-amino]ethyl]benzoesyremethylester fremstilles ud fra dihydrochlo-ridsaltet (3,5 g) med natriumbicarbonat og ekstraheres over i e-thylacetat. En opløsning af den frie base i tetrahydrofuran (20 ml) 25 sættes dråbevis til 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran ved 0°C. Blandingen omrøres derefter natten over ved stuetemperatur.

Der tilsættes forsigtigt 5 ml vand og derefter ca. 30. ml 5M salt-30 syre, indtil suspensionen er gået i opløsning. Den omrørte blanding indstilles på pH-værdi 9 med natriumbicarbonat, og suspensionen filtreres. Filtratet inddampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem natriumbicarbonat og ethylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen 35 omrøres med tør ether, og væskerne dekanteres fra den tilbageværende gummiagtige remanens og lades henstå. Produktet krystalliserer i form af et hvidt pulver (700 mg), smeltepunkt 102 - 107°C.

Analyse:

Beregnet for ^g^gN.^: C 69,1 H 7,9 N 8,5 Fundet: C 69,2 H 7,9 N 8,7.

40 11 148444

Eksempel 2.

N- [ 2- [ [2-Hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) phenyl] ethyl]amino]--2-methylethyl]-N-phenylacetamid.

5 En opløsning af N-(2-oxopropy1)-N-phenylacetamid (3 g) og 4-hydroxy--a1-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzendimethanol (5,7 g) i 400 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator (2 g) og 5%*s platinoxid/kul--katalysator (2,0 g). Hydrogenoptagelsen er tilendebragt i løbet 10 af 48 timer.

Katalysatorerne frafiltreres, og opløsningsmidlet inddampes i vakuum, hvorved fås en gul gummi, som tritureres med tør ether, hvilket giver et gulbrunt pulver (2,1 g), smeltepunkt 120 - 128°C (af 15 ethylacetat).

Eksempel 3.

20 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-(phenylamino)ethyl]amino]methyl]-1,3--b enz endimethano1-dihy drochlor id.

En opløsning af 1,95 g 1-(phenylamino)-2-propanon og 4,75 g 4-hy-droxy-a"*"- [ [bis (phenylmethyl) amino] methyl] -1,3-benzendimethanol i 250 25 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 1,5 g 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator og 1,5 g 5%'s platinoxid/kul--katalysator. Hydrogenoptagelsen er tilendebragt efter 27,5 timers forløb. Katalysatorerne frafiltreres, og opløsningsmidlet afdam-pes i vakuum, hvorefter remanensen opløses i ethylacetat. Opløs-30 ningen filtreres gennem "Hyflo" og behandles med etheropløsning af hydrogenchlorid. Bundfaldet vaskes med tør ether, og produktet fås i form af et flødefarvet pulver (4,6 g), smeltepunkt >200° (sønderdeling) .

35

Eksempel 4.

4-Hydroxy-a^-[[[l-methyl-3-(phenylamino)propyl]amino]methyl]-1,3- -benzendimethanol-dihydrochlorid-hemihydrat.

12

1484U

(a) 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[1-methy1-2-[(phenylamino)carbonyl]-ethyl]amino]ethyl]benzoesyremethylester.

2-Hydroxy-5-[[bis(phenylmethyl)amino]acetyl]benzoesyremethylester 5 fremstilles ud fra hydrochloridsaltet (14,42 g) med 8%'s natrium-bicarbonat og ekstraheres over i ethylacetat. En opløsning af den frie base'og 6,0 g acetoacetanilid i 400 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator (2,5 g) og 5%'s platinoxid/kul-kata-10 lysator (2,5 g). Hydrogenoptagelsen er tilendebragt efter 72 timers forløb.

Katalysatorerne frafiltreres, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i tør ether. Produktet udfælder af ether-15 opløsningen i form af et hvidt pulver (7,2 g), smeltepunkt 124 -128°C.

(b) 4-Hydroxy-oc1- [ [ [l-methyl-3- (phenylamino) propyl] amino]methyl] --1,3-benzendimethanol-dihydrochlorid-hemihydrat.

20 2,85 g 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-methyl-2-[(phenylamino)carbonyl]-ethyl]amino]ethyl]benzoesyremethylester i 30 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis til 1,5 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran ved 0°C under omrøring.

25

Den omrørte blanding opvarmes derefter under tilbagesvaling i 8 timer og afkøles. Der tilsættes forsigtigt 7,5 ml vand, hvorefter der tilsættes 5M saltsyre (ca. 45 ml), indtil suspensionen er opløst, således at der fås to faser. Den omrørte blanding indstilles 30 på pH-værdi 9 med natriumbicarbonat, og suspensionen filtreres.

Filtratet inddampes .i vakuum, og remanensen fordeles mellem ethylacetat og 8%'s. natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omrøres med tør ether, og væskerne dekanteres fra den gummiagtige remanens, 35 filtreres og behandles med etheropløsning af hydrogenchlorid. Produktet isoleres som et gulbr.unt pulver (1,1 g) , smeltepunkt 90 -95°C.

α^- [ [ [2- (Ethylphenylamino) -1-methylethyl] amino]methyl] -4-hydroxy- -1,3-b en z endimeth ano1-dihydrochlorid-hydr at.

13 U8444

Eksemgel 5.

5 6,9 g 4-hydroxy-a^-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzendi-methanol i 250 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid/kul (1,0 g) og 5%'s platinoxid/kul (1,0 g). Hydrogenoptagelsen er tilende-10 bragt efter 17 timers forløb. Der tilsættes 2,44 g 1-(ethylphenylamino) -2-propanon og 1,9 ml eddikesyre i 60 ml ethanol, og blandingen hydrogeneres ved 40°C ved atmosfæretryk. Hydrogenoptagelsen er tilendebragt efter 6 timers forløb.

15 Katalysatorerne frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen opløses i 150 ml vand. Opløsningen indstilles til pH-værdi 9 med natriumbicarbonat og ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum.

20 '

Det rå produkt renses ved søjlechromatografi på siliciumdioxid.

Med methanol:ethylacetat (1:9) elueres en mindre urenhed, og med methanol:ethylacetat (3:7) fås produktet i form af et fast skum (3,12 g).

25

Den frie base opløses i ethylacetat og behandles med etheropløs-ning af hydrogehchlorid, hvorved fås produktet i form af et hvidt pulver (3,4 g), smeltepunkt 88 - 93°C (blødgøres ved 78°C).

30

Eksempel 6.. 1 4-Hydroxy-α -[[[2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methylethyl]-amino]methyl]-1,3-benzendimethanol-sulfat (1:2).

35

En opløsning af 5,5 g 4-hydroxy-a^-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]--1,3-benzendimethanol i 250 ml ethanol hydrogeneres ved 40°C og atmosfæretryk over i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator (1,0 g) og 5%'s platinoxid/kul-katalysator (1,0 g).

40 Hydrogenoptagelsen er tilendebragt efter 3 timers forløb.

148444 14 2,66 g 1-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-2-propanon og 1,6 ml eddikesyre i 60 ml ethanol tilsættes, og blandingen omrøres under nitrogenatmosfære ved 40°C i 15 minutter, hvorpå den hydrogeneres ved 40°C og atmosfæretryk. Hydrogenoptagelsen er tilendebragt efter 2 5 timers forløb.

Katalysatorerne frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen opløses i 150 ml vand. Opløsningen indstilles på pH--værdi 9 med natriumbicarbonat og ekstraheres med 3 x 100 ml ethyl-10 acetat. De kombinerede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum.

Det rå produkt renses ved søjlechromatografi på siliciumdioxid.

Med methanol:ethylacetat (1:9) elueres en mindre urenhed, og med 15 methanol:ethylacetat (3:7) fås produktet i form af en gul olie.

Produktet opløses i ethylacetat og behandles med en etheropløsning af svovlsyre. Produktet isoleres som et hvidt pulver (4,95 g) , smeltepunkt >150°C (sønderdeling).

20

Eksempel 7.

4-Hydroxy-a^-[[[l-methyl-3-(methylphenylamino)propyl]amino]methyl]-25 “1/3-benzendimethanol.

(a) 1-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-[[l-methyl-3-(methylphenylamino) propyl] (phenylmethyl)amino]ethanon.

20 En opløsning af 9,1 g 2-brom-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-ethanon og 16,6 g N-methyl-N-phenyl-N'-(phenylmethyl)-1,3-benzendi-amin i 200 ml butanon opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Blandingen afkøles ved 0°C, og aminhydrobromidet frafiltreres. Filtratet inddampes, og en opløsning af remanensen i 2N saltsyre (200 35 ml) ekstraheres med ethylacetat. Den sure opløsning gøres basisk med fast natriumbicarbonat og ekstraheres derefter med ethylacetat. Opløsningsmidlerne afdampes, hvorved fås en brun gummi (10,7 g).

Det rå produkt i ethylacetat filtreres gennem en søjle af 100 g siliciumdioxid, hvorved fås en lysebrun gummi (7,9 g).

U8AU

15 (b) 4-Hydroxy-α^- [ [ [ l-methyl-3- (methylphenylamino) propyl] (phenyl-methyl) amino]methyl]-1,3-benzendimethanol.

En opløsning af 10 g natriumborhydrid i 30 ml vand og 10 ml 2N 5 natriumhydroxidopløsning sættes i løbet af 10 minutter til en omrørt opløsning af 7,8 g 1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2--[[l-methyl-3-(methylphenylamino)propyl](phenylmethyl)amino]etha-non i 100 ml ethanol ved 60°C. Reaktionsblandingen holdes i 0,5 time ved 60°C. Den afkølede blanding syrnes med 2N saltsyre, og etha-10 nolen afdampes. Der tilsættes 150 ml vand, og opløsningen ekstra-heres med ethylacetat. Den vandige fase fraskilles og gøres basisk med fast natriumbicarbonat og ekstraheres igen med ethylacetat, hvorved fås et næsten hvidt fast stof (7,4 g), smeltepunkt 125°C.

15 (c) 4-Hydroxy-a·1'- [ [ [l-methyl-3-(methylphenylamino)propyl] amino] - methyl]-1,3-benzendimethanol.

En opløsning af 2,1 g 4-hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(methylphenylamino) propyl](phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzendimethanol i 20 100 ml ethanol indeholdende 0,65 ml eddikesyre hydrogeneres over 0,3 g i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator i 18 timer. Katalysatoren og opløsningsmidlet fjernes, og en opløsning af remanensen i vand (70 ml) ekstraheres med ethylacetat. Den vandige opløsning gøres basisk med fast natriumbicarbonat, og den 25 basiske opløsning ekstraheres med ethylacetat, hvorved fås en farveløs gummi (1,2 g). 1 g af den farveløse gummi krystalliseres af isopropylacetat (4 ml), hvorved fås 0,45 g af et hvidt fast stof, smeltepunkt 95 - 98°C. Ved omkrystallisation af isopropylacetat fås 0,27 g produkt med smeltepunkt 99 - 101°C.

30

Analyse:

Beregnet for ^20®28^2®3: C 69,74 H 8,19 N 8,13 Fundet: C 69,58 H 8,1 N 7,99.

35

Eksempel 8.

4-Hydroxy-α^- [ [ [ l-methyl-3- (methylphenylamino) propyl] amino]methyl] - -1, 3-benzendimethanol-dihydrochlorid-hydrat.

148444 16 4,0 g 4-hydroxy-a1-[ [bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzendi-methanol og 1,95 g 4-(methylphenylamino)-2-butanon i 250 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator (1,0 g) og 5 5%'s platinoxid/kul-katalysator (1,0 g). Hydrogenoptagelsen er til endebragt efter 24 timers forløb.

Katalysatorerne og opløsningsmidlet fjernes, og remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel. Med ethylacetat:methanol 10 (7:3) elueres produktet i form af en gul olie, der omdannes til hydrochloridsaltet i methanol.

Det gummiagtige produkt tritureres med ether, hvorved fås 0,9 g af et gulbrunt pulver, som bliver blødt ved en temperatur over 15 50°C.

Ækvivalentvægt: fundet 238, beregnet 218.

Analyse: 20

Beregnet for 2HCI.H2O: C 55,2 H 7,4 N 6,4

Fundet: C 55,1 H 7,1 N 6,2.

25 Eksempel 9.

α1-Π[2-[N-(4-Fluorphenyl)-N-methylamino]-1-methylethyl]amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol-hydrochlorid (1:1,5).

30 5,0 g 4-hydroxy-α^-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzendi- methanol i 200 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator (1,0 g) og 5%'s platinoxid/kul-katalysator (1,0 g). Hydrogenoptagelsen er tilendebragt i løbet af 22 timer. Der tilsæt-35 tes 1,45 ml eddikesyre, og den omrørte blanding opvarmes til 50°C under nitrogenatmosfære. Der tilsættes 2,00 g 1-[N-(4-fluorphenyl)--N-methylamino]-2-propanon i 50 ml ethanol, og den omrørte blanding hydrogeneres ved 50°C ved atmosfæretryk. Hydrogenoptagelsen er tilendebragt efter 8 timer. Katalysatorerne frafiltreres, op-40 løsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen opløses i 200 ml U8U4 17 8%'s natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres med 3 x 150 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Det rå produkt renses ved søjlechromatografi på siliciumdioxid. Med ethylacetatrmethanol (3:1) elueres produktet i form af en gul olie. Produktet oplø-5 ses i den mindst mulige mængde koldt ethylacetat, fortyndes med 200 ml ether og behandles derefter med etheropløsning af hydrogenchlo-rid. Hydrochloridsaltet isoleres i form af et hvidt pulver (2,3 g), smeltepunkt 88 - 93°C.

10

Eksempel 10.

4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-[N-methyl-N-(4-methylphenyl)amino]ethyl]-amino]methyl-1,3-benzendimethanol-dihydrochlorid.

15 ! 5,0 g 4-hydroxy-a -[[bis(phenylmethyl)aminojmethyl]-1,3-benzendi-methanol og 2,03 g 1-[N-methyl-N-(4-methylphenyl) amino]-2-propa-non i 300 ml ethanol hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over i forvejen reduceret 10%'s palladiumoxid/kul-katalysator 20 (1,0 g) og 5%'s platinoxid/kul-katalysator (1,0 g). Hydrogenop tagelsen er tilendebragt efter 22 timers forløb. Katalysatorerne frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen renses ved søjlechromatografi på siliciumdioxid. Med ethylacetat: methanol (3:1) elueres produktet i form af en gul olie, som er 25 forurenet med siliciumdioxid. Produktet opløses i den mindst mulige mængde koldt ethylacetat, fortyndes med 200 ml ethylacetat og behandles med hydrogenchlorid. Dihydrochloridsaltet isoleres i form af et flødefarvet pulver (2,25 g), smeltepunkt 50°C (sønderdeling).

30 På lignende måde alkyleres 4-hydroxy-a1-[[bis(phenylmethyl)amino]-methyl]-1,3-benzendimethanol reduktivt med den tilsvarende keton, hvorved fås følgende forbindelser med den almene formel I: 4-Hydroxy-a1-[[£ 2—[(4-hydroxyphenyl)methylamino]-l-aethylethyl]-35 amino]methyl]-1,3-benzendimethanol, smeltepunkt 80°C (sønderdeling) ud fra 1-[methyl-4-(phenylmethoxy) phenyl]amino]-2-propanon (10a).

4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-[(2-methylphenyl)amino]ethyl]amino]- methyl]-1,3-benzendimethanol-dihydrochlorid-hemihydrat, smelte- 18

1484U

punkt 85°C (sønderdeling) ud fra 1-[(2-methylphenyl)(phenylmethyl)-amino]-2-propanon (10b).

a"*·-[[[3-(Ethylphenylamino)-1-methylpropyl]amino]methyl]-4-hydroxy-5 -1,3-benzendimethanol-dihydrochlorid-hemihydrat,. smeltepunkt 70°C

(sønderdeling) ud fra 4-(ethylphenylamino)-2-butanon (10c).

4-Hydroxy-a^-[[[l-methyl-3-t(2-methylphenyl)amino]propyl]amino]-methyl]-1,3-benzendimethanol-dihydrochlorid, smeltepunkt 75°C 10 (sønderdeling) ud fra 4-[(2-methylphenyl)amino]-2-butanon (lOd).

a"*·- [ [ [2- (4-Fluorphenyl)methylamino] -1-methylpropyl] amino]methyl] --4-hydroxy-1,3-benzendimethanol-dihydrochlorid-hydrat, smeltepunkt 54 - 57°C ud fra 4-[(4-fluorphenyl)methylamino]-2-butanon (lOe).

15 4-Hydroxy-a^-[{[l-methyl-3-[methyl-(2-methylphenyl)amino]propyl]-amino]methyl]-1,3-benzendimethano1-dihydrochlorid-sesquihydrat, smeltepunkt 90 - 100°C ud fra 4-[methyl-(2-methylphenyl)amino]--2-butanon (lOf).

20 4-Hydroxy-a1- [ [ [l-methyl-3- [methyl- [3,4- [methylenbis (oxy) ]phenyl] -amino]propyl]amino]methyl]-1,3-benzendimethanol, smeltepunkt 50°C (sønderdeling) ud fra [methylenbis(oxy)benzenamino]-2-butanon (lOg).

25

Eksempel 11.

a[[[1,1-Dimethy1-2-(methylphenylamino)ethyl]amino]methyl]-4- -hydroxy-1,3-benzendimethanol.

30 (a) N-*Methyl-N-phenyl-2-methyl-l, 2-propandiamin.

7,5 g kaliumcyanid sættes til 25 ml koncentreret svovlsyre, som er afkølet i et isbad. Der tilsættes 4,7 g 2-methy1-3-(methylphe-35 nylamino)-2-propanol, blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Til den afkølede reaktionsblanding sættes 25 ml vand, og opløsningen opvarmes i 2,5 timer på dampbad, hvorpå den afkøles i is og gøres basisk under anvendelse af 5N natriumhydroxid og derefter ekstraheres over i ether (4 x 100 ml), tørres og inddam-40 pes, hvorved fås en orangefarvet olie (1,8 g). Olien destilleres 19 148U4 under reduceret tryk ved 100°C og 3 x 10 ^ mm Hg, hvorved fås diaminen (1,6 g).

(b) a^- [ [ [1, l-Dimethyl-2- (methylphenylamino) ethyl] amino]methyl] --4-phenylmethoxy-l,3-benzendimethanol.

5 2,47 g 5-(dichloracetyl)-2-(phenylmethoxy)benzoesyre-methylester sættes til 0,38 g friskskåret natrium i 80 ml analyserent methanol, og opløsningen opvarmes i 15 minutter tmder tilbagesvaling. Der tilsættes 10 ml 0,5N saltsyre, og opløsningen opvarmes i 15 minut-10 ter under tilbagesvaling. Methanolet fjernes under reduceret tryk, og glyoxalen ekstraheres over i ether (2 x 25 ml) og tørres over magnesiumsulfat, og filtratet inddampes til en gul olie. Til glyoxalen i 25 ml ethanol sættes 1,2 g N-methyl-N-phenyl-2-methyl--1,2-propandiamin i 25 ml ethanol, og opløsningen opvarmes i 2 ti-15 mer trader tilbagesvaling. Den resulterende orangefarvede opløsning inddampes til en viskos olie. En opløsning af olien i 40 ml tørt tetrahydrofuran sættes til en opløsning af lithiumaluminium-hydrid (1 g) i 20 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære og under isafkøling. Blandingen omrøres i 18 timer ved stue-20 temperatur.

Blandingen afkøles i et isbad, og der tilsættes 1 ml vand og derefter 2 ml 2N natriumhydroxidopløsning og 3 ml vand, og blandingen filtreres. Filtratet tørres over magnesiumsulfat og inddampes til 25 tørhed, hvorved fås en gul olie. Produktet renses ved søjlechroma-tografi på siliciumdioxid, idet eluenten er ethylacetat/methanol 95:5. Der fås οΛ-[[[1,1-dimethy1-2-(methylphenylamino)ethyl]amino]-. methyl]-4-phenylmethoxy-l,3-benzendimethanol i form af en farveløs olie, som i højvakuum giver et sprødt fast stof (1,4 g) med 30 smeltepunkt 93 - 98°C.

i (c) α - [ [[1,l-Dimethyl-2-(methylphenylamino)ethyl]amino]methyl]--4-hydroxy-1,3-benzendimethanol.

35 1, 3 g a [[ [1,1-dimethy 1-2-(methylphenylamino) ethyl] amino] methyl] - -4-phenylmethoxy-l,3-benzendimethanol i 60 ml ethanol hydrogene-res over 10%'s palladium/kul-katalysator (250 mg). Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til en olie, som skummer under højvakuum. Produktet krystalliserer i form af et hvidt mikro-40 krystallinsk pulver af tør ether (630 mg), smeltepunkt 131 - 133°C.

U8444 20

Eksempel 12.

4-Hydroxy-a·*·- [ [ [2- (methy lphenylamino) ethyl] amino]methyl] -1,3-ben-zendimethanol-hydrochlorid (1:1,5)-hydrat.

5 (a) a^-[[[2-(Methylphenylamino)ethyl]amino]methyl]-4-(phenylmethoxy)- -1,3-benzendimethanol.

4,8 g 5-(dichloracetyl)-2-(phenylmethoxy)benzoesyre-methylester sættes til 0,68 g natrium i 160 ml analyserent methanol. Opløsningen ^ opvarmes i 10 minutter under tilbagesvaling, der tilsættes 20 ml 0,5N saltsyre, og opløsningen opvarmes i 15 minutter under tilba-gésvaling. Methanolen fjernes under reduceret tryk, og glyoxalen ekstraheres over i ether (2 x 50 ml), tørres over magnesiumsulfat, og filtratet inddampes til en gul olie.

15 2,04 g N-methyl-N-phenyl-lf2-ethandiamin i 50 ml ethanol sættes til glyoxalen i 50 ml ethanol, og opløsningen opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Den resulterende røde opløsning inddampes til en viskos rød olie. En opløsning af olien i 80 ml tørt tetrahydro-20 furan sættes' til en opløsning af lithiumaluminiumhydrid (2 g) i 50 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære, og der isafkøles. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over.

Blandingen afkøles i isbad. Der tilsættes forsigtigt 2 ml vand og 25 derefter 4 ml 2N natriumhydroxidopløsning og 6 ml vand, og blandingen filtreres. Filtratet tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås en gul olie. Det rene produkt fås ved chromatografi på siliciumdioxid under anvendelse af ethylace-tat/methanol (9:1) som elueringsmiddel. Den fra søjlen vundne olie 30 giver ved triturering under tør ether et næsten hvidt fast stof (1,2 g), smeltepunkt 91 - 94°C.

(b) 4-Hydroxy-a1-[[[2-(methylphenylamino)ethyl]amino]methyl]-1,3--benzendimethanol-hydrochlorid (1:1,5)-hydrat.

35 0,9 g a1-[[[2-(methylphenylamino)ethyl]amino]methyl]-4-(phenylmethoxy )-1, 3-benzendimethanol i 100 ml ethanol hydrogeneres over i forvejen reduceret 10%*s palladium/kul-katalysator (250 mg). Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed, hvor- 148444 21 ved fås en gummi. Gummien opløses i ethylacetat, og der sættes etheropløsning af hydrogenchlorid til den omrørte opløsning. Produktet udfælder som ét farveløst fast stof (0,72 g), smeltepunkt 90 - 104°C.

5

Eksempel 13.

4-Hydroxy-a^-[[[l-methyl-4-(methylphenylamino)butyl]amino] methyl]-10 -I» 3-benzendimethanol-dihydrochlorid (1:1,5)-hydrat.

En opløsning af 1,22 g 4-hydroxy-a1-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]--1,3-benzendimethanol og 0,6 g 5-(methylphenylamino)-2-pentanon i 120 ml ethanol hydrogeneres i nærværelse af 0,5 g 10%'s pålladi-15 um/kul-katalysator og 0,5 g 5%'s platin/kul-katalysator, ind til hydrogenoptagelsen er ophørt. Katalysatoren og opløsningsmidlet fjernes, og den som remanens vundne olie chromatograferes på siliciumdioxid (Merck 7734). Ved elueringen med ethylacetat/metha-nol (9:1) fås produktet i form af en gummi. Denne gummi omdannes 20 til dihydrochloridsalt-sesquihydratet (0,63 g). Dette salt er et glasagtigt stof uden nogen bestemt smeltepunkt.

Analyse: 25 Beregnet for C21H3()N203. 2HC1. 1 1/2 H20: C 55,0 H 7,7 N 6,1 Fundet: C 55,3 H 7,2 N 5,6.

Sammenligningsafprøvning af ^-stimulerende virkning 30 Den ^-stimulerende aktivitet i nedennævnte forbindelser blev påvist under anvendelse af en standardtest til måling af afslapningen af den spontane tonus af isolerede trachea på marsvin. Virkningerne af for-' bindeiserne på hjerterytmen blev vist ved anvendelsen af en standardtest på isoleret hjerteatrium fra marsvin. Som reference-fS-stimu-35 lånt anvendtes (-)-isoprenalin, og i tabellen viser anførte tal den dosis af testforbindelsen, der krævedes for at give den samme virkning som (-)-isoprenalin (dosis = 1).

U8444 22

Eksempel Isoleret trachea Isoleret fra marsvin atrium fra marsvin 1 8 135 6 34 912 7 2 164 5 9 11 626 10a 11 848 10b 14 - 102 10c 1 89 10d 7 325 lOe 2 96 lOf 3 161 10 10g 19 719 13 21 1675

Det fremgår klart af resultaterne, at forbindelserne har 82-stimulerende aktivitet (første kolonne) i doser, hvor 1;- de ikke medfører nogen væsentlig forøgelse i hjertehastig heden (anden kolonne). Dette betyder i praksis, at forbindelserne kan anvendes som bronchodilatorer uden at medføre nogen væsentlig forøgelse af hjertehastigheden.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-hydroxy-2-[4-hydroxy--3-(hydroxymethyl)-phenyl]ethylaminer med den almene formel I 5 r3 CH2OH - C - NH - CH2 - CH—y>— OH I r2 i4 L ~ 10 hvor R·*· betegner hydrogen eller en lige eller forgrenet C, ft-alkyl- C r Av gruppe eller en acylgruppe med formlen -COR , hvor R3 betegner et 2 hydrogenatom eller en lige eller forgrenet C^_g-alkylgruppe, R betegner phenyl eventuelt substitueret med en eller to grupper valgt 15 fra klassen bestående af hydroxy, C^_g-alkoxy,.C^_g-alkyl, halogen, C1_g-dialkylamino og trifluormethyl, eller med en 3,4-raethylendi oxygruppe"Cq^CH^ R2 og R4 hver for sig betegner hydrogen eller en lige eller forgrenet C^_4-alkylgruppe, og n betegner 1, 2 eller 3, eller salte deraf eller hydrater af forbindelserne eller salte der~ 20 af, kendetegnet ved, at man a) reducerer en forbindelse med den almene formel II r3 co?r7 25 i / 2 R1N(CH ) - C - NH - CH„ - CH —V 'V'OH II l2 l4 I R R OH eller en forbindelse med den almene formel III 30 , ' 3 7 R / c°2R RXN CO(CE^) n_i - c - NH - CH2 - CH—^ V-OH III i2 i4 L 148444 12 3 4 i hvilke almene formler II og III R , R , R , R og n har den o- 7 venfor anførte betydning, og R betegner en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, eller b) reduktivt alkylerer en amin med den almene formel VI

5 CH-OH _/ Z (PhCH2) 2NCH2Y 7—0H VI hvor Y betegner -CHOH eller >C=0 og Ph betegner phenyl, med en 10 keton eller et aldehyd med den almene formel IV R3 , I RTI-X-C=0 IV ' i2 15 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner en gruppe ”(CH2^n”'' hvor n hax den ovenfor anførte betydning, c) reduktivt alkylerer en amin med den almene formel VII

20 CH2OH H2N-CH2“CH—^ OH VII OH 25 med en keton eller et aldehyd med den under b) ovenfor angivne almene formel IV, eventuelt med beskyttelse af en phenolisk gruppe og med påfølgende fjernelse af beskyttelsesgruppen, eller d) kondenserer en amin med den almene formel VIII 30 i i ' R N(CHJ -C-NH- VIII I i. n i 2 I 2 * 4 R R 35 hvor R1, R2, R3, R4 og n har de ovenfor anførte betydninger, med en glyoxal med den almene formel IX Ar * CO --CHO IX 148U4 hvor Ar betegner en gruppe , CEL· OH -Χ^ΟΗ IT eller en gruppe /- 0 R8 8 8 hvor R og R har ens eller forskellig betydning og betegner lige eller forgrenede alkylgrupper eller tilsammen udgør en methylenqrup-pe ” (CH2) m"/ hvor m betegner 3, 4 eller 5' som kan omdannes dertil, især ved hydrolyse, og derefter reducerer den på denne måde dannede Schiff'ske base, eller 20 e) hydrogenerer et benzylderivat med den almene formel XII ^//CH2Ph R^SKCH-) CHN XII I 2 or R R \CH0COAr 12 3 hvor R , R , R , Ph, n og Ar har de ovenfor anførte betydninger, idet den ønskede forbindelse I i alle tilfælde isoleres som sådan eller i form af et farmaceutisk acceptabelt salt eller som hy-30 drat af en sådan forbindelse eller et sådant salt, om ønsket med efterfølgende omdannelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller omdannelse af et sådant salt til et andet sådant salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 35 kendetegnet ved, at der fremstilles 4-hydroxy-a^- [ [ [1- -methyl-2-(methylphenylamino)ethyl]amino]methyl]-1,3-benzendimethanol.