DK148178B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(substitueret amino)-3-pyridazinylhydraziner eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(substitueret amino)-3-pyridazinylhydraziner eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148178B DK148178B DK198280AA DK198280A DK148178B DK 148178 B DK148178 B DK 148178B DK 198280A A DK198280A A DK 198280AA DK 198280 A DK198280 A DK 198280A DK 148178 B DK148178 B DK 148178B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridazinyl
- hydrazine
- general formula
- groups
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- -1 6- (SUBSTITUTED AMINO) -3-PYRIDAZINYL HYDRAZINES Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1CCOCC1 PHBNMZNMGUQCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical class C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 4
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229930008380 camphor Chemical class 0.000 description 4
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQBIUKQHHHZEGN-UHFFFAOYSA-N n-[(7,7-dimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanylidene)amino]-n-methyl-6-morpholin-4-ylpyridazin-3-amine Chemical compound C1C(C2(C)C)CCC2C1=NN(C)C(N=N1)=CC=C1N1CCOCC1 LQBIUKQHHHZEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- FTMUIFNGBPUUEA-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-yl-n-[(4-nitrophenyl)methylideneamino]pyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C=NNC1=CC=C(N2CCOCC2)N=N1 FTMUIFNGBPUUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBGQTGGDURWSRC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound N1=NC(N(N)C)=CC=C1N1CCOCC1 HBGQTGGDURWSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFYXIAFKDLLULQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-nitrophenyl)methylideneamino]pyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 CFYXIAFKDLLULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CUGVKCJTONTOPS-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridazin-3-yl)hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=NC(NN)=CC=C1N1CCOCC1 CUGVKCJTONTOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRKDNNLDFYKBEE-RMKNXTFCSA-N (e)-benzylidenehydrazine Chemical class N\N=C\C1=CC=CC=C1 CRKDNNLDFYKBEE-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAJCSAQXYOYMDQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-(heptylideneamino)pyridazin-3-amine Chemical compound C(CCCCCC)=NNC=1N=NC(=CC=1)Cl MAJCSAQXYOYMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYRSERUSOMCNR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(3-nitrophenyl)methylideneamino]pyridazin-3-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=NNC=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 ATYRSERUSOMCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFSOHCIIFDNID-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methylideneamino]pyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 CKFSOHCIIFDNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBIJCFLZWBSAU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methylsulfonylphenyl)methylideneamino]pyridazin-3-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C=NNC1=CC=C(Cl)N=N1 VVBIJCFLZWBSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASFRWZJVUWDCEQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(7,7-dimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanylidene)amino]-n-methylpyridazin-3-amine Chemical compound C1C(C2(C)C)CCC2C1=NN(C)C1=CC=C(Cl)N=N1 ASFRWZJVUWDCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWOTPSPVMARJR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methyl-n-[(4-nitrophenyl)methylideneamino]pyridazin-3-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)N=NC=1N(C)N=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PTWOTPSPVMARJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VRTWRUAAOAVWCB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)=C1NN=CC=C1NN Chemical class C(C1=CC=CC=C1)=C1NN=CC=C1NN VRTWRUAAOAVWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine Chemical class C1=CC=NN2C=NN=C21 YRACHDVMKITFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIAYPHIPRSVAZ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C(C1=CC=CC=C1)=NN Chemical compound [N+](=O)([O-])C(C1=CC=CC=C1)=NN RHIAYPHIPRSVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYPFYDGNROOPO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;6-chloro-n-[(7,7-dimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanylidene)amino]-n-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CC(O)=O.C1C(C2(C)C)CCC2C1=NN(C)C1=CC=C(Cl)N=N1 BJYPFYDGNROOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- FQBCKWYSLBKCTR-UHFFFAOYSA-N n-(benzylideneamino)-6-chloropyridazin-3-amine Chemical class N1=NC(Cl)=CC=C1NN=CC1=CC=CC=C1 FQBCKWYSLBKCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASFMPAKQJFVOG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6-morpholin-4-yl-n-[(4-nitrophenyl)methylideneamino]pyridazin-3-amine Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)N=NC=1N(C)N=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PASFMPAKQJFVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical class NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
148178 i o
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 6-(substitueret amino)-3--pyridazinylhydraziner med den almene formel 5 R2^ --- R1 N - // A, - N - NH, (I) R3''' 'N=N' [Il Parmaco Ed. Sci. 24, 919 (1966), J. Med. Chem. 18, 741 10 (1975)], hvor R1 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe 2 3 med 1-4 carbonatomer, og R og R kan være ens eller forskellige og betyder alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, alk-enylgrupper med 2-6 carbonatomer, hydroxyalkylgrupper med 2-4 carbonatomer, cycloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer, 15 phenyl- eller benzylgrupper eller phenyl-, benzyl- eller phen- ylethylgrupper substitueret med 1 eller 2 halogenatomer, ni- 2 3 tro-, methoxy-eller hydroxygrupper, eller et af R og R også 2 3 kan betyde et hydrogenatom, eller R og R sammen med det tilstødende nitrogenatom udgør en morpholino-, pyrrolidino-, pipe-20 ridino-, heptamethylenimino- eller N-methylpiperazinogruppe, eller terapeutisk acceptable syreadditonssalte deraf.
Disse forbindelser har hypotensiv virkning, og de'kan desuden anvendes som udgangsmaterialer til fremstillingen af 6-(substitueret amino)-3-pyridazinylhydrazoner med en meget 25 signifikant, hypotensiv virkning (BE-patentskrift nr. 868.027) .
I litteraturen er der beskrevet adskillige fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I) eller deres salte. Princippet i disse fremgangsmåder består i, at pyridazinringen først substitueres med den sub-30 stituerede amin og dernæst med hydrazingruppen.
Ifølge DE-patentskrift nr. 1.595.910 og US-patentskrift nr. 3.706.744 kan forbindelserne med den almene formel I fremstilles ved omsætning af er 3-chlor-6- (substituret amino)-pyri-dazinmedet overskud af 98%'s hydrazinhydrat. Udbytterne fra 35 disse omsætninger varierer fra 65 til 75%. Den største ulempe ved denne fremgangsmåde består i, at s luproduktet, der dannes som en base under fremgangsmåden, er ustabilt (dette er også angivet
O
148178 2 i patentskriftet), og at der forekommer sønderdeling under de givne forsøgsbetingelser. Det er således kompliceret at opnå forbindelserne med den almene formel (I) i ren tilstand.
Det er yderligere påvist ved forsøg, at de nævnte udbytter 5 ikke kan reproduceres, end ikke når de beregnes på kontami-nerede slutprodukter. Disse ulemper bliver naturligvis mere betydningsfulde, når fremgangsmåden skal realiseres ved drift i stor målestok.
Ifølge BE-patentskrift nr. 772.365 omsættes 3,6-dichlor-10 pyridazin med substituerede aminer til dannelse af 3-chlor--6-(substitueret amino)-pyridaziner i udbytter i området fra 40 til 70%, hvorefter sidstnævnte forbindelser bringes til omsætning med et overskud af 98%1 s hydrazinhydrat som beskrevet i ovennævnte DE-patentskrift nr. 1.595.910. Generne ved sidstnævn-15 te trin er understreget ovenfor. De på denne måde fremkomne, urene forbindelser med den almene formel (I) renses på to trin ved dannelse af 3-benzylidenhydrazino-6-(substitueret amino)-pyridazin med benzaldehyd, omkrystallisation af denne forbindelse og hydrolyse til slutproduktet. Effektiviteten 20 af denne fremgangsmåde kan imidlertid ikke bedømmes, fordi der ikke er angivet nogen udbytter i det citerede BE-patentskrift.
En oplysning om udbytter foreligger i en afhandling med samme indhold som BE-patentskrift nr. 772.365 og offentliggjort af samme forfattere [J.Med.Chem. 18, 741 (1974)], ifølge hvilken 25 det gennemsnitlige udbytte på første trin er 60,3%, det gennemsnitlige udbytte på andet trin er 25,5%, medens det gennemsnitlige udbytte af de fremkomne slutprodukter efter den sure hydrolyse (dvs. efter tredje og fjerde trin) beløber sig til 67,3%. Det gennemsnitlige udbytte af forbindelser med den al-30 mene formel (I) er således 10,4%, dvs. meget lavt, når det beregnes på udgangsmaterialet. En yderligere ulempe består i forsøgsbetingelserne for den sure hydrolyse, dvs. den høje temperatur og lange reaktionstid, den delvise effektivitet af hydrolysen og tabet af benzaldehyd, der er meget følsomt 35 for oxidation.
Ifølge BE-patentskrift nr. 821.389 omsættes 3-methyl-thio-6-chlorpyridazin med den hensigtsmæssige, substituerede amin, 3
O
148178 og det fremkomne 3-methylthio-6-(substitueret amino)-pyrid-azin bringes til omsætning med et overskud af hydrazinhydrat (hvis koncentration ikke er angivet nærmere) ved tilbagesvaling i dimethylformamid i 40 timer, hvorefter det rå slut-5 produkt renses via benzylidenderivatet. Ulemperne er de samme som ovenfor. En yderligere ulempe er anvendelsen af dimethyl-formamid, der reagerer med både pyridazinylhydraziner eller pyridazinylhydrazoner ved temperaturer over 100°C, hvilket resulterer i dannelsen af s-triazolo[4,3-b]pyridazinderivater 10 under . afspaltning af dimethylamin og vand (jvf. f.eks.
Croat. Chim. Acta 38, 299 (1966), Chem. Abstr. 66, 55.458y (1967), Synthesis 1977, 167). Udbytterne, der ikke på nogen som helst måde kan anses for passende, formindskes således yderligere af sidereaktioner.
15 Ulemperne ved ovenstående og tilnærmelsesvis analoge fremgangsmåder kan opsummeres som følger: a) Forbindelserne med den almene formel (I) dannes under basiske betingelser og ved høje temperaturer, der begunstiger sønderdelingen.
20 b) Den fremkomne base er meget kontamineret. Den skal således underkastes en rensningsproces bestående af to trin. De samlede udbytter er imidlertid temmelig lave efter fraspaltning af beskyttelsesgruppen ved sur hydrolyse ved højere temperaturer under de givne forsøgsbetingelser.
25 c) Anvendelsen af dimethylformamid kan inducere dan nelsen af biprodukter, hvorved udbyttet formindskes.
d) Alle trin i reaktionsrækken skal gennemføres til syntese af hvert af slutprodukterne.
e) Benzaldehyd, der dannes i løbet af hydrolysen af 30 beskyttelsesgruppen, udvindes kun med betydelige tab.
f) Anvendelsen af 98%'s hydrazinhydrat forårsager adskillige problemer med hensyn til korrosion, driftssikkerhed og hygiejne [G. Hommel, Handbuch der gefåhrlichen Guter, 272. Merkblatt, Springer Verlag, Berlin 1970/73].
35 Formålet med den foreliggende opfindelse er at til vejebringe en fremgangsmåde, der ved eliminering af ulemperne ved kendte fremgangsmåder skaber mulighed for fremstilling
O
148178 4 af forbindelserne med den almene formel (I) på simpel måde og ligeledes i industriel målestok.
Opfindelsen er baseret på nedenstående erkendelser: a) Reaktiviteten af chloratomet i 3-chlor-6-(sub-5 stitueret amino)-pyridaziner er stærkt formindsket (R.N.
Castle: Pyridazines, s. 248, udgivet af John Wiley and Sons,
New York, 1973); substitueringen med hydrazin skrider således kun frem med lave til moderate udbytter, og i nogle tilfælde forekommer der ingen substituering. Det er imidlertid ifølge 10 opfindelsen erkendt, at chloratomet i på denne måde fremstillede forbindelser er meget mere reaktivt og kan bringes til nukleofile substitueringsreaktioner med substituerede aminer på simpel måde og i høje udbytter, når på den ene side rækkefølgen for indføringen af substituenterne ændres, og der på den 15 anden side først fremstilles et 3-(beskyttet hydrazino)-6-chlor-pyridazin.
b) Beskyttelsesgruppen i 3-(beskyttet hydrazino)- -6-.(substitueret amino)-pyridaziner kan fraspaltes under milde betingelser. På denne måde kan slutprodukterne med den almene 20 formel (I) opnås ud fra disse mellemprodukter i høje udbytter.
Disse erkendelser er også virkelig overraskende for en fagmand. Det er nemlig kendt, at et af chloratomerne i 3,6-dichlorpyridazin er meget mere reaktivt og let kan bringes til en nukleofil substitueringsreaktion, medens det andet 25 chloratom kun kan omsættes under stærke betingelser, og i nogle tilfælde kan det slet ikke omsættes. Det er endvidere fastslået ved forsøg, at chloratomet i 3-chlor-6-pyridazinyl-hydrazin ikke kan substitueres med aminer, eller at det substitueres med store vanskeligheder, og at reaktionen resul-30 terer i adskillige sønderdelingsprodukter på grund af de stærke betingelser, der er nødvendige. Det er yderligere velkendt, at 3-benzylidenhydrazinopyridaziner (og de beslægtede phthalaziner) let cycliserer til de meget stabile s-tri-azolo[3,4-b]pyridaziner (henholdsvis beslægtede triazolophthal-35 aziner) ved opvarmning (Tetrahedron 22_, 2073 (1966), Helv.
Chim. Acta 3£, 195 (1951)]. Det kunne således ikke forventes, at chloratomet i pyridazinylhydrazoner kan erstattes til 5
O
148178 dannelse af 6-(substitueret amino)-3-pyridazinylhydrazoner i højt udbytte uden sidereaktioner.
Denne erkendelse er også overraskende af en yderligere grund. Det er nemlig uventet, at slutprodukter med 5 den almene formel (I) opnås i fremragende udbytte og under milde betingelser ud fra disse substituerede pyridazinyl-hydrazoner efter afspaltning af beskyttelsesgruppen. På basis af litteraturdata [Liebigs Annalen 656, 119 (1962)] forventedes det tværtimod, at disse hydrazoner er stabile 10 eller i det mindste kun hydrolyseres under kraftige betingelser.
På basis af ovennævnte kendsgerninger angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af 6-(substitueret amino)-3-pyridazinylhydraziner med den almene 15 formel R2 --- R1 - // \\ -N - nh2 (I)
R3 \=.W
20 hvor R^" betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 2 3 1-4 carbonatomer, og R og R kan være ens eller forskellige og betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer, en hydroxyalkylgruppe 25 med 2-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer, phenyl- eller benzylgrupper eller en phenyl-, benzyl- eller phenylethylgruppe substitueret med 1 eller 2 halogenatomer, nitro-, methoxy- eller hydroxylgrupper, el- 2 3 2 ler et af R og R kan betyde et hydrogenatom, eller R og 3 30 R sammen med det tilstødende nitrogenatom udgør en morpho-lino-, pyrrolidino-, piperidino-, heptamethylenimino- eller N-methylpiperazinogruppe, eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene 35 formel
O
148178 6 /—v ί1 r4”\ 7 - N - N = A (II) \==i/ 1 4 5 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R betyder et chlor- eller bromatom eller en methylthiogruppe, medens A betyder en l,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2,2,l]heptyliden- eller en benzylidengruppe, der eventuelt er substitueret med et chlor- eller bromatom, eller en methoxy-, nitro- eller me-10 thylsulfonylgruppe, med en amin med den almene formel R2R3NH (III) 2 3 15 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og underkaster den på denne måde fremkomne forbindelse med den almene formel R2^ -_. R1 20 - // Vv - N - N = A (IV)
e3/ \=J
12 3 hvor R , - R , R og A har den ovenfor angivne betydning, sur hydrolyse.
25 Hydrazonerne med den almene formel (II) kan fremstil les ved omsætning af 6-halogen- (eller methyIthio-) -3-pyrid-azinylhydraziner med henholdsvis de hensigtsmæssigt substituerede benzaldehyder eller campher ved kogning i et opløsningsmiddel, i nogle tilfælde ved anvendelse af en katalysa-30 tor af syretypen, f.eks. eddikesyre. Udbytterne er særdeles gode. Som opløsningsmidler anvendes fortrinsvis kortkædede alkanoler.
Blandt forbindelserne med den almene formel (II) er benzyliden- samt 4-nitro-, 4-chlor- og 4-methoxybenzyliden-35 hydrazinoderivaterne kendt i litteraturen [Tetrahedron 22, 2073 (1966), J. Pharm. Soc. Jap. 75, 778 (1955), dvs. Chem.
Abstr. 50, 4970b (1956)], medens l,7,7-trimethyl-2-bicyclo- 7
O
148178 [2,2,1]heptyliden-(6-chlor-3-pyridazinyl)-hydrazin kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge BE-patentskrift nr. 868.027.
Til omdannelse af forbindelserne med den almene formel (II) til forbindelserne med den almene formel (IV) 5 omsættes førstnævnte forbindelser med et overskud af en amin 2 3 med den almene formel (III), hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, almindeligvis uden noget opløsningsmiddel eller ved anvendelse af overskuddet af amin som opløsningsmiddel, når sidstnævnte samtidig virker som syrebindende 10 middel, hensigtsmæssigt ved temperaturer på fra 100 til 200°C.
I nogle tilfælde anvendes fortrinsvis et polært additiv, såsom hexamethylphosphorsyretriamid.
Til omdannelse af forbindelserne med den almene formel (IV) til forbindelser med den almene formel (I) er det 15 hensigtsmæssigt at gennemføre reaktionen i et tofasesystem bestående f.eks. af en blanding af aromatiske carbonhydrider, såsom toluen eller benzen, eller halogenerede carbonhydrider med vandige opløsninger af mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, ved temperaturer i området 20 fra 20 til 60°C. Carbonylkomponenten går over i den organiske fase og kan udvindes i et særdeles godt udbytte. Syreadditionssaltene af forbindelser med den almene formel (I) kan også isoleres fra den mineralsyreholdige fase i høje udbytter.
Fordelene ved den her omhandlede fremgangsmåde i 25 sammenligning med de i litteraturen beskrevne fremgangsmåder er som følger: a) Slutproduktet med den almene formel (I) kan opnås på to trin, når der gås ud fra forbindelser med den almene formel (II), i et særdeles gunstigt totaludbytte (beregnet 30 for 6-chlor-3-pyridazinylhydrazin). Forbindelserne med den almene formel (II) kan fremstilles ud fra det let tilgængelige 6-chlor-3-pyridazinylhydrazin ved omsætning med henholdsvis eventuelt substituerede benzaldehyder eller campher.
b) I modsætning til de fra litteraturen kendte frem-35 gangsmåder har mellemprodukterne ved den her omhandlede fremgangsmåde, dvs. forbindelser med den almene formel (II) og (IV), høje smeltepunkter, og de er lette at isolere, rense 148178 δ ο og opnå i en gunstig kvalitet. Det tilsigtede produkt kan isoleres i ren form for dets stabile salt.
c) Et meget fordelagtigt træk ved fremgangsmåden består i, at carbonylkomponenten, syren og de organiske opløs- 5 ningsmidler kan genvindes og recirkuleres til fremgangsmåden i høje udbytter.
d) De enkelte trin af fremgangsmåden kan gennemføres med høje udbytter på simpel og selektiv måde. Disse trin er således egnede til anvendelse ved kontinuerlig fremstil- 10 ling i industriel målestok.
Yderligere detaljer ved opfindelsen er angivet i nedenstående eksempler.
Eksempel 1 15 4-Nitrobenzyliden-(6-morpholino-3-pyridazinyl)--hydrazin_
Trin a) 20 4-Nitrobenzyliden-(6-chlor-3-pyridazinyl)-hydrazin.
En blanding af 14,5 g (0,1 mol) 6-chlor-3-pyridazinyl-hydrazin, 145 ml ethanol og 15,1 g (0,1 mol) 4-nitrobenzaldehyd tilbagesvales under omrøring i 2 timer og afkøles, og 75 ml vand tilsættes. Præcipitatet filtreres fra, vaskes med vand, 25 tritureres med varm ethanol, filtreres fra igen og tørres, hvorved der fås 25,4 g (91,5%) 4-nitrobenzyiiden-(6-chlor--3-pyridazinyl)-hydrazin, smp.: 290°C (under sønderdeling).
Nedenstående forbindelser fremstilles ved samme fremgangsmåde [Eksempel 1, trin a)]: 30 3-Nitrobenzyliden-(6-chlor-3-pyridazinyl)-hydrazin, smp.: 297 - 300°C, 4-methylsulfony1-benzyliden-(6-chlor-3-pyridazinyl)--hydrazin, smp.: 282 - 285°C og 1-methyl-l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-2-(4-nitrobenzyl-35 iden)-hydrazin, smp.: 272 - 274°C.
Benzyliden-, 4-chlorbenzyliden- og 4-methoxybenzyliden--(6-chlor-3-pyridazinyl)-hydrazin er udgangsmaterialer, der 9
O
148178 er kendte fra litteraturen [Tetrahedron 22, 2073 (1966)].
Trin b) 4-Nitrobenzyliden-(6-morpholino-3-pyridazinyl)-hydrazin.
5 En blanding af 5,55 g (20 mmol) 4-nitrobenzyliden- -(6-chlor-3-pyridazinyl)-hydrazin [fremstillet som beskrevet under trin a)], 7,66 g (88 mmol) morpholin og 5,5 ml hexa-methylphosphorsyre-triamid opvarmes ved 150°C i 24 timer.
Efter afkøling tritureres blandingen med 56 ml vand, præci-10 pitatet filtreres fra, vaskes med kold ethanol og tørres, hvorved der fås 5,6 g (85%) 4-nitrobenzyliden-(6-morpholino--3-pyridazinyl)-hydrazin, smp.: 245°C (under sønderdeling).
De forbindelser med den almene formel (IV), der er opnået ved ovenstående fremgangsmåde under anvendelse af det 15 hensigtsmæssigt substituerede benzyliden-(6-chlor-3-pyrid-azinyl)-hydrazin som udgangsmateriale, er angivet i tabel I.
Tabel I
20 Eks. Udbytte nr. Forbindelsens navn_Smp. °C_% 2 3-Nitrobenzyliden-A 255 (s) 63 3 . 4-Chlorbenzyliden-A 263 (s) 71,5 4 4-Methoxybenzyliden-A 246-249 (s) 80,5 25 5 4-Methylsulfonylbenzyliden-A 288-291 57 6 Benzyliden-A 259 (s) 78 7 1-Methyl-l-(6-morpholino-3- -pyridazinyl)-2-(4-nitro- benzyliden)-hydrazin 225-228 87,5
30 Hoter til tabel I
A = (6-morpholino-3-pyridazinyl)-hydrazin s = sønderdeling 35
Eksempel 8 148178 ίο o 1,7,7-Trimethyl-2-bicyclo[2,2,1]heptyliden-(6-morph-olino-3-pyridazinyl)-hydrazin_ 5
Trin a) 1,7,7-Trimethyl-2-bicyclo[2,2,1]heptyliden-6-chlor-3-pyrid-azinyl)-hydrazin«
En blanding af 15,2 g (0,1 mol) campher, 152 ml eth-10 anol, 15,2 g (0,105 mol) 6-chlor-3-pyridazinylhydrazin og 15,2 ml eddikesyre tilbagesvales under omrøring i 6 timer, hvorefter opløsningsmidlet fjernes under vakuum, og remanensen hældes ud i 152 ml vand. Præcipitatet frafiltreres, vaskes flere gange med vand og tørres, hvorved der fås 30,7 g 15 (90,5%) acetat af l,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2,2,l]heptyliden-6- -chlor-3-pyridazinyl)-hydrazin, smp.s 134 - 137°C (efter omkrystallisation fra 85% vandig ethanol).
Trin b) 20 1,7,7-Trimethyl-2-bicyclo[2,2,1]heptyliden-(6-morpholino--3-pyridazinyl)-hydrazin.
En blanding af 33,9 g (0,1 mol) 1,7,7—trimethyl--2-bicyclo[2,2,1]heptyliden-(6-chlor-3-pyridazinyl)-hydrazin--acetat og 43,5 g (0,5 mol) morpholin omsættes under omrøring 25 ved 145°C i 8 timer. Dernæst fjernes overskuddet af morpholin under vakuum, og remanensen tritureres med 100 ml vand, filtreres og tørres, hvorved der fås 30,5 g (92,6%) 1,7,7-tri-methyl-2-bicyclo[2,2,1]heptyliden-(6-morpholino-3-pyridazinyl)--hydrazin, smp.: 188 - 190°C (efter omkrystallisation fra 30 ethanol).
Bemærk: Trin a) og b) kan også sammentrækkes således, at man under oparbejdningen af reaktionsblandingen på trin a) fjerner opløsningsmidlerne under vakuum, og bringer remanensen til reaktion med morpholin.
35 De forbindelser med den almene formel (IV), der er opnået ved den i eksempel 8, trin b) beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af 1,7,7-trimethy1-2-bicyclo[2,2,1]heptyliden- 148178 11 o -(6-chlor-3-pyridazinyl)-hydrazin-acetat [fremstillet som beskrevet i eksempel 8, trin a)], er angivet i tabel II.
Tabel II
5
Reaktions-
Eks. betingelser Udbytte nr. Forbindelsens navn_°C/timer Snp. °C_% 9 B-(6-dimethylaminor>3-pyrid- 150/24 176-179 76 10 azinyl) -hydrazin 10 B- [6-bis- (2-hydroxyethyl) - 180/72 225-228 45 -amino-3-pyridazinyl]--hydrazin 11 B-[6-N-(2-hydixjxy-l-propyl)- 150/20 olieX^ 82 -N-itEthylamino-3-pyrid-azinyl]-hydrazin 12 B- (6-pyrrolidino-3-pyrid- 150/20 195-197 79,5 azinyl)-hydrazin 13 B-(6-piperidino-3-pyrid- 150/18 161-163 68,5 20 azinyl)-hydrazin 14 B- (6-heptaiæthylenimino-3- 160/36 164-165 75 -pyridazinyl)-hydrazin 15 B-[6-(4-methylpiperazino)- 155/8 188-1895°^ 80,5 -3-pyridazinyl]-hydrazin 25 16 B-(6-cyclohexylamino-3-pyrid- 150/36 228-231 21,5 azinyl)-hydrazin
Noter til tabel II; B = l,7,7-Trimethyl-2-bicyclo[2,2,l]heptyliden vj 30 = R^-Værdien er 0,45 efter fremkaldelse på "Silicagel HF254" med en qpløsningsmiddelblanding af benzen og methanol i forholdet 85:15 og påvisning med UV-lys eller ioddanpe.
^ = snp.: 201 - 204°C ifølge EE-patentskrift nr. 868.027, dvs. der foreligger krystaldimorfisme.
35 1 AS178
Eksempel 17
O
12 6-Morpholino-3-pyridazinylhydrazin 5 Metode A)
En blanding af 32,9 g (0,1 mol) l,7,7-trimethyl-2--bicyclo[2,2,1]heptyliden-(6-morpholino-3-pyridazinyl)--hydrazin [fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 8, trin b)], 660 ml chloroform og 660 ml koncentreret saltsyre 10 opvarmes ved 60°C under omrøring under nitrogenatmosfære i 6 timer på en sådan måde, at chloroformlaget skilles fra reaktionsblandingen hver time og erstattes med frisk opløsningsmiddel (660 ml). [Den udvundne campher kan kondenseres med 6-chlor-3-pyridazinylhydrazin til dannelse af rent 15 1,7,7-trimethy1-2-bicyclo[2,2,1]heptyliden-(6-chlor-3-pyrid- azinyl)-hydrazin i 65 - 72% udbytte.]
Den vandige fase filtreres fra, inddampes til tørhed under vakuum, og remanensen tritureres grundigt med en blanding i forholdet 1:1 af ethanol og ether til dannelse 20 af 24,95 g (92,4%) dihydrochlorid af 6-morpholino-3-pyridazinyl-hydrazin, smp.: 233 - 236°C.
De forbindelser med den almene formel (I), der er opnået ved ovenstående fremgangsmåde [Eksempel 17, metode A)], er angivet i tabel III.
Tabel III
O
148178 13
Eks. 0 Udbytte nr. Forbindelsens navn_Smp. C_% 5 18 6-Dimethylamino-3-pyridazinyl- 238-240 69,5 hydrazin.2HC1 19 6-bis-(2-Hydroxyethyl)-amino- 186-188 (s) 46,5 -3-pyridazinylhydrazin·2HC1 20 6-N-(2-Hydroxy-1-propyl)-N- 185-186 54,5 -methyl-amino-3-pyridazinyl-10 hydrazin·2HC1 21 6-Pyrrolidino-3-pyridazinyl- 233-235 76,5 hydrazin·2HC1 22 6-Piperidino-3-pyridazinyl- 206-208 (s) 69 ^ hydrazin · 2HC1 23 6-Heptamethylenimino-3-pyrid- 215-217 51,5 azinylhydrazin.2HC1 24 6-(4-Methylpiperazino)-3-pyrid- 228-231 92 azinylhydrazin* 3HC1·2H20 20 25 6-Cyclohexylamino-3-pyridazinyl- 228-231 42 hydrazin·2HC1
Note til tabel III s = sønderdeling 25 Metode B) 1 vægtdel substitueret benzylidenhydrazin (forbindelser ifølge eksempel 1-6) opvarmes sammen med 20 volumendele benzen (eller toluen eller dichlormethan eller chloroform) og 20 volumendele koncentreret saltsyre (eller 48%'s 30 hydrogenbromidsyre) under omrøring ved en blandingstemperatur på 40°C i 1 - 2 timer på en sådan måde, at den organiske fase erstattes med frisk opløsningsmiddel hver halve time. Efter fraskillelse kan 80 - 90% af det substituerede benzaldehyd udvindes fra den organiske fase. Fra den sure, vandige fase fås 35 6-morpholino-3-pyridazinylhydrazin-dihydrochlorid (henholdsvis -dihydrobromid) efter inddampning og triturering af remanensen med ethanol og ether.
14
O
148178
Reaktionsbetingelserne for og udbytterne af 6-morph-olino-3-pyridazinylhydrazin, der er fremstillet som beskrevet ovenfor [eksempel 17, metode B)], er angivet i tabel IV.
5 Tabel IV
Udgangs- materiale (eks. nr.)_Reaktionsbetingelser_Udbytte ’, % 10 1 toluen/konc. HC1 88 CHCl3/konc. HC1 78,5 CH2Cl2/48% HBr 72,5XX) 2 CH2Cl2/konc. HC1 88 15 3 CH2Cl2/konc. HC1 81 4 CH2Cl2/konc. HCl 83 5 toluen/konc. HCl 34 6 toluen/konc. HCl 87 20 Noter til tabel IV: x) - = dihydrochlorid xx^ = dihydrobromid
Eksempel 26 25 1-Methyl-l-(6-morpholino-3-pyridazinyl)-hydrazin 3,4 g (10 mmol) 1-methyl-l-(6-morpholino-3-pyrid-azinyl)-2-(4-nitrobenzyliden)-hydrazin [fremstillet ved an-30 vendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1, trin b)] opvarmes sammen med 68 ml toluen og 68 ml koncentreret saltsyre under omrøring ved en blandingstemperatur på 40°C i 90 minutter på en sådan måde, at den organiske fase fraskilles og erstattes med frisk opløsningsmiddel hver halve time.
35 Efter at reaktionen er færdig, og faserne er adskilt, inddampes den vandige syrefase til tørhed under vakuum, remanensen tages op i ether, og præcipitatet filtreres og tørres.
O
15 143178 hvorved der fås 2,2 g (78%) dihydrochlorid af 1-methyl-l--(6-morpholino-3-pyridazinyl)-hydrazin, smp.: 171-174°C.
Claims (2)
- O 148178 Patentkrav . Fremgangsmåde til fremstilling af 6-(substitueret amino)-3-pyridazinylhydraziner med den almene formel __ E1 N - // V> - N - NH0 (I) e3/ W 10 hvor R^ betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 2 3 1- 4 carbonatomer, og R og R kan være ens eller forskellige og betyder alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, alkenyl-grupper med 2-6 carbonatomer, hydroxyalkylgrupper med 2- 4 carbonatomer, cycloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer, 15 phenyl- eller benzylgrupper eller phenyl-, benzyl- eller phenylethylgrupper substitueret med 1 eller 2 halogenatomer, 2 3 nitro-, methoxy- eller hydroxygrupper, eller et af R og R 2 3 også kan betyde et hydrogenatom, eller R og R sammen med det tilstødende nitrogenatom udgør en morpholino-, pyrroli-20 dino-, piperidino-, heptamethylenimino- eller N-methylpiper-azinogruppe, eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel 25 /—V R2 - // \\ - N - N = A (II) XN=N' 4
- 2 R3R4NH (III) 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R betyder et 30 chlor- eller bromatom eller en methylthiogruppe, medens A 4 betyder en l,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2,2,l]heptyliden- eller en benzylidengruppe, der eventuelt er substitueret med et chlor- eller bromatom eller en methoxy-, nitro- eller methyl- sulfonylgruppe, med en amin med den almene formel 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001445 | 1979-05-07 | ||
| HU79GO1445A HU179191B (en) | 1979-05-07 | 1979-05-07 | New process for preparing 6-/substituted amino/-3-pyridazinyl-hydrazines and salts thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK198280A DK198280A (da) | 1980-11-08 |
| DK148178B true DK148178B (da) | 1985-04-22 |
| DK148178C DK148178C (da) | 1985-10-07 |
Family
ID=10996892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198280A DK148178C (da) | 1979-05-07 | 1980-05-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(substitueret amino)-3-pyridazinylhydraziner eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329457A (da) |
| JP (1) | JPS55153773A (da) |
| AT (1) | AT372952B (da) |
| AU (1) | AU531409B2 (da) |
| BE (1) | BE883082A (da) |
| CH (1) | CH642636A5 (da) |
| DE (1) | DE3017508A1 (da) |
| DK (1) | DK148178C (da) |
| ES (1) | ES491240A0 (da) |
| FR (1) | FR2456092A1 (da) |
| GB (1) | GB2049691B (da) |
| HU (1) | HU179191B (da) |
| IL (1) | IL60008A (da) |
| IT (1) | IT1174668B (da) |
| NL (1) | NL8002598A (da) |
| SE (1) | SE435505B (da) |
| SU (1) | SU999967A3 (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1150070B (it) * | 1980-12-22 | 1986-12-10 | Lepetit Spa | Procedimento per preparare derivati n-pirrolipiridazinamminici |
| IT1164198B (it) * | 1983-04-28 | 1987-04-08 | Isf Spa | Preparazione di un derivato piridazinico farmacologicamente attivo |
| FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858311A (en) * | 1955-08-31 | 1958-10-28 | Sterling Drug Inc | 3, 6-bis(tertiary-amino-aliphatic) substituted pyridazines, and their preparation |
| IT1054107B (it) * | 1970-12-15 | 1981-11-10 | Isf Spa | Nuove 3,idrazinopiridazine 6,sostituite ad attivita antiiperten siva e loro preparazione |
| US3717632A (en) * | 1971-01-29 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Substituted-3-hydrazino pyridazines |
| ES431009A1 (es) * | 1974-05-09 | 1976-10-16 | Isf Spa | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina. |
| HU176972B (hu) * | 1977-06-13 | 1981-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
-
1979
- 1979-05-07 HU HU79GO1445A patent/HU179191B/hu unknown
-
1980
- 1980-05-02 BE BE1/9807A patent/BE883082A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-05 FR FR8009947A patent/FR2456092A1/fr active Granted
- 1980-05-06 IT IT21807/80A patent/IT1174668B/it active
- 1980-05-06 AT AT0242180A patent/AT372952B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-06 GB GB8014998A patent/GB2049691B/en not_active Expired
- 1980-05-06 SE SE8003394A patent/SE435505B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-06 JP JP5878880A patent/JPS55153773A/ja active Pending
- 1980-05-06 US US06/147,224 patent/US4329457A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-06 IL IL60008A patent/IL60008A/xx unknown
- 1980-05-06 NL NL8002598A patent/NL8002598A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-06 DK DK198280A patent/DK148178C/da active
- 1980-05-06 CH CH351280A patent/CH642636A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-06 AU AU58122/80A patent/AU531409B2/en not_active Ceased
- 1980-05-07 ES ES491240A patent/ES491240A0/es active Granted
- 1980-05-07 DE DE19803017508 patent/DE3017508A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-07 SU SU802917855A patent/SU999967A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2456092B1 (da) | 1983-08-05 |
| AU531409B2 (en) | 1983-08-25 |
| US4329457A (en) | 1982-05-11 |
| CH642636A5 (de) | 1984-04-30 |
| IT8021807A0 (it) | 1980-05-06 |
| IL60008A (en) | 1983-05-15 |
| IL60008A0 (en) | 1980-07-31 |
| AU5812280A (en) | 1980-11-13 |
| FR2456092A1 (fr) | 1980-12-05 |
| SU999967A3 (ru) | 1983-02-23 |
| GB2049691A (en) | 1980-12-31 |
| DK198280A (da) | 1980-11-08 |
| AT372952B (de) | 1983-12-12 |
| JPS55153773A (en) | 1980-11-29 |
| ES8104248A1 (es) | 1981-04-01 |
| NL8002598A (nl) | 1980-11-11 |
| ATA242180A (de) | 1983-04-15 |
| SE8003394L (sv) | 1980-11-08 |
| HU179191B (en) | 1982-09-28 |
| DK148178C (da) | 1985-10-07 |
| IT1174668B (it) | 1987-07-01 |
| GB2049691B (en) | 1983-07-20 |
| ES491240A0 (es) | 1981-04-01 |
| SE435505B (sv) | 1984-10-01 |
| BE883082A (fr) | 1980-11-03 |
| DE3017508A1 (de) | 1980-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stanovnik et al. | Synthesis of pyridazine derivatives—VIII: Imidazo (1, 2,-b) pyridazines and some tricyclic aza analogs | |
| HU202231B (en) | Process for producing a dibenzothiazepine derivatives | |
| US3790596A (en) | Method of producing indole and substitution products of the same | |
| HU226162B1 (en) | Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof | |
| Church et al. | New synthetic routes to 3-, 5-, and 6-aryl-2-chloropyridines | |
| DK143183B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo (3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| DK148178B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(substitueret amino)-3-pyridazinylhydraziner eller terapeutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JP2863857B2 (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| Schroeder et al. | Triazines. XIV. The Extension of the Pinner Synthesis of Monohydroxy-s-triazines to the Aliphatic Series. 2, 4-Dimethyl-s-triazine1-3 | |
| Yoneda et al. | The Thermolysis and Photolysis of 6-(Benzylidenehydrazino) uracils. New Syntheses of Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines. A Method to Convert Aldehydes to Nitriles | |
| Taylor et al. | Synthesis of Some [1, 2, 3] Thiadiazolo [5, 4-d] pyrimidines and Pyrimido [4, 5-b][1, 4] thiazines1 | |
| Stanovnik et al. | Synthesis of pyridazine derivatives—XIII: Formation of some substituted imidazo (1.2-b) pyridazines | |
| EP0202095B1 (en) | Process for preparing 6-amino-3-hydrazinopyridazine derivatives | |
| PL105558B1 (pl) | Sposob wytwarzania 2-/4-podstawionych piperazynylo-1/-4-aminochinazolin | |
| Brodyck | The ‘inverse electron-demand’Diels–Alder reaction in polymer synthesis. Part 2. Some bis (1, 2, 4-triazines) as potential bis-diene monomers | |
| Franco et al. | Diheterocyclic compounds from dithiocarbamates and derivatives thereof. VII. 1‐(2‐benzazolylaminophenylsulphonyl)‐4‐[4‐oxo‐2‐thioxo (oxo)‐1, 2, 3, 4‐tetrahydro‐3‐quinazolinyl] benzenes | |
| EP0054816B1 (en) | Process for preparing n-pyrrolyl-pyridazineamine derivatives | |
| KR100525699B1 (ko) | 피라졸로피리미디논의 신규 제조 방법 | |
| US7067660B2 (en) | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones | |
| EP1082309A1 (en) | Process for the preparation of a 3(2h)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative | |
| Uff et al. | Studies concerning pyrrolo [2, 1‐a] phthalazines and related compounds | |
| Szilágyi et al. | Studies in the Field of Pyridazine Compounds. X1. A Method for the Synthesis of 6-(Substituted Amino)-3-Pyridazinyl-Hydrazines | |
| JPS588081A (ja) | フエニル酢酸誘導体 | |
| JPH07304726A (ja) | ２−アリール−エタン−スルホン酸類の製造方法 | |
| Kamata et al. | Preparation of 5, 5‐dicyano‐and 5‐cyano‐5‐ethoxycarbonyl‐5, 6‐dihydro‐3, 7‐diphenyl‐4H‐1, 2‐diazepines and their halogenations |