DK146338B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis(z)-isomeren af palmitinsyreesteren af 10(3-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propyliden)-2-trifluoromethyl-thioxanthen eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK \fa,

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146338 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 6344/74 (51) Int.CI.3: C 07 D 335/20 (22) Indleveringsdag: 06 dec 1974 (41) Aim. tilgængelig: 08 Jun 1975 (44) Fremlagt: 12 sep 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 07 dec 1973 GB 56900/73 (71) Ansøger: ‘KEFALAS AIS; Ottlllave] 7-9,2500 Valby, DK.

(72) Opfinder: Jørn Lasse Martin *Buus; DK.

(74) Fuldmægtig: - (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af cis(Z)~ isomeren af palmitinsyreesteren af 10(3-(4-hy-droxyethyl-1-pIperazInyl)propyliden)-2-trifluor-omethyl-thioxanthen eller syreadditionssalte deraf ® Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte cis(Z)-isomer af palmitin-2 syreesteren af 10-[3-(4-hydroxyethyl-l-piperazinyljpropyliden} - "ί 2-trifluoromethyl-thioxanthen eller ugiftige syreadditions- ^ salte deraf.

O

2 146338

Forbindelsen 10-(^3- (4-hydroxyethyl-l-piperazinyl) propyl iden] - 2-trifluormethyl-thioxanthen har i de· seneste år,i form af en blanding af de geometrisk isomere, vundet indpas som et stærkt virkende neuroleptikum inden for psykiatrien ved behandling af psykoser. Forbindelsen, som i det følgende for nemheds skyld benævnes ved sit generiske navn flupenthixol (INN, NFN), er effektiv i små doser og anvendes fortrinsvis i form af syreadditionssalte, såsom dihydrochloridet, ind-korporeret i tabletter til oral indgift. Den daglige dosis er normalt i størrelsesordenen 1-3 mg flupenthixol tre gange daglig.

Imidlertid er det ofte et problem ved hjemsendelse af patienter fra hospital at få disse til at overholde doseringen, og resultatet bliver derfor hyppige tilbagefald blandt disse patienter.

Fornylig er det blevet foreslået at administrere den mest aktive isomer af flupenthixol, cis(Z)-formen, i form af dekansyreesteren som en olieopløsning til injektion, og en sådan opløsning har vist en forlænget effekt sammenlignet med den uesterificerede cis(Z)-isomer og har derfor vundet indpas i terapien.

Det har nu overraskende vist sig, at den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede cis(Z)-isomer af palmitinsyre-esteren af flupenthixol har en endnu mere forlænget virkning samtidig med, at den kataleptiske virkning på rotter er mindre, hvilket indicerer færre uønskede extrapyrimidale bivirkninger. Foreløbige kliniske forsøg tyder på, at de dyreeksperimentelle resultater også gælder her. Endvidere er den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede palmitinsyreester et krystallinsk stof, hvilket medfører, at den er lettere at opnå i tilfredsstillende renhedsgrad end den ikke krystallinske dekansyreester.

Det er en velkendt sag, at de individuelle isomere af flupenthixol besidder de ønskede farmakologiske effekter i forskéLligt omfang.Således har cis (Zj-isomeren/ier i form af den frie base smelter ved 101 - 102°C langt den kraftigste neuroleptiske effekt , hvorimod trans (E) - isomeren, som smelter ved 87 - 94° Celsius , næsten ikke har nogen neuroleptisk aktivitet. En blanding af de isomere, som sædvanligvis opnås ved de sædvanlige syntesemetoder, kan skilles i de individuelle isomere f*eks. Ve^ fraktioneret krystallisation fra ether.

3 146338

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af cis(Z)-isomeren af palmitinsyreesteren af 10-[3-(4-hydroxyethyl-l-piperazinyl)propylidenJ-2-trifluormethyl-thioxanthen eller et syreadditionssalt deraf er ejendommelig ved, at cis(Z)-isomeren af 10-[3-(4-hydroxyethyl-l-piperazinyl)propylidenJ-2-trifluor-methyl-thioxanthen esterificeres ved omsætning med et reaktivt derivat af palmitinsyre, hvorpå det dannede palmitat af cis(Z)-isomeren, eventuelt efter fraktioneret krystallisation, isoleres i form af den frie base eller i form af et ugiftigt syreadditionssalt.

Som reaktivt derivat af palmitinsyre anvendes fortrinsvis syre-chloridet eller syreanhydridet, og reaktionen gennemføres fordelagtigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom acetone.

Når palmitinsyreesteren fremstillet ifølge opfindelsen isoleres som et ugiftigt syreadditionssalt, anvendes farmaceutisk akceptable syrer som hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovlsyre, fosforsyrer, eddikesyre, oxalsyre, vinsyre, maleinsyre, citronsyre eller methansulfonsyre.

Følgende eksempel skal illustrere fremgangsmåden ifølge opfindelsen: EKSEMPEL 25 g af cis(Z)-isomeren af 10- [3-(4-hydroxyethyl-l-piperazinyl)propyliden]-2-trifluormethyl-thioxanthen opløstes i 300 ml tør acetone, hvorpå 15 g af syrekloridet af palmitinsyre tilføjedes. Reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 30 minutter, afkøledes; og en opløsning af tør hydrogenchlorid i ether tilføjedes til pH 2-3, hvorpå 200 ml tør ether tilføjedes. Krystallerne, som udskiltes, filtreredes fra, vaskedes med ether og tørredes. Udbyttet var 42 g af dihydrochloridet af palmitinsyreesteren af cis(Z)-isomeren af 10- p-(4-hydroxyethyl-l-piperazinyl)propyliden]-2-trifluormethyl-thioxanthen , som smeltede ved 147-152°C.

Ved at behandle dihydrochloridet med ammoniakvand udskilles den frie base som en olie, der ekstraheres med ether; etherfasen vaskes med vand, tørres over vandfrit magniumsulfat og inddampes på dampbad til sidst ved reduceret tryk (0,o5 mm Hg), hvorved den frie base vindes som en olie, som ved afkøling stivner til et krystallinsk stof, som smelter ved 43-45°C.

4 146338

Cis(Z)-isomeren af palmitin- og dekansyreestrene af 10-(3-(4-hydroxyethyl-l-piperazinyl)propyliden]-2-triflaarmethyl-thio-xanthen (i det følgende benævnt henholdsvis Lu 10-040 og Lu 5-110) er blevet sammenlignet i dyreforsøg.

Estrene blev administeret som en opløsning af de frie baser i vegetabilsk olie.

I det første sammenlignedes stoffernes evne til at yde beskyttelse mod apomorfin-induceret brækning i hunde.

Metoden er beskrevet i følgende artikel: M. Nymark et al: "Prolonged neuroleptic effect of <<-flupenthixol decanoate in oil", Acta pharmacol. et toxicol. 1973.

De opnåede resultater viste, at ved en dosering på 2 mg/kg subkutant gav Lu 10-040 en ca. 2 gange så stor beskyttelse som Lu 5-110, og varigheden af effekten var for Lu 10-040 18 dage sammenlignet med 11 dage for Lu 5-110.

Det andet forsøg sammenlignede stoffernes evne til at yde beskyttelse mod amfetamin-induceret stereotypi i rotter.

Lu 10-040 og Lu 5-110 injiceredes subkutant.

På forskellige tidspunkter injiceredes 13,6 mg/kg af amfetaminsulfat intravenøst - dog højst 3 gange på en uge.

Rotterne blev iagttaget for sterotyp opførsel (bevægelser af hovedet, tvangsgnavning eller slikning) efter 55 og 65 minutter. Såfremt de injicerede forsøgsstoffer stadig ydede beskyttelse, blev der ikke iagttaget stereotyp opførsel hos forsøgsdyrene.

Ved en dosering af 19 mg/kg af henholdsvis Lu 10-040 og Lu 5-110 var varigheden af effekten omkring 12 dage for Lu 10-040 og omkring 7 dage for Lu 5-110.

I det tredie forsøg iagttoges forsøgsstoffernes kataleptiske effekt på rotter.

Lu 10-040 og Lu 5-110 injiceredes intramuskulært i doseringer på 2,5, 5, 10 og 20 mg/kg, og dyrene blev iagttaget ved klat ring i vertikalt trådvæv. Såfremt dyrene i stedet for at klatre op og ned ad trådvævet forblev ubevægelige i 15 sekunder, blev de anset for kataleptiske.

Medens Lu 5-110 allerede omkring 5 mg/kg forårsagede katalepsi, viste Lu 10-040 kun katalepsi ved doseringen på 20 mg/kg.