DK146097B - Fremgangsmaade til fremstilling af 11-ketosteroider eller 11-keto-d-homosteroider - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 11-ketosteroider eller 11-keto-d-homosteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK146097B DK146097B DK515580AA DK515580A DK146097B DK 146097 B DK146097 B DK 146097B DK 515580A A DK515580A A DK 515580AA DK 515580 A DK515580 A DK 515580A DK 146097 B DK146097 B DK 146097B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ketosteroids
- keto
- preparing
- homosteroids
- procedure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 146097
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af 11-ketosteroider eller 11-keto-D-homosteroider ud fra 9a-halo-gen-11β-hydroxysteroider eller 9a-halogen-11Ø-hydroxy-D-homosteroider, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Med halogen skal forstås chlor eller brom.
Forbindelserne, der kan fremstilles ifølge opfindelsen, er enten selv kendte biologisk virksomme forbindelser eller tjener som mellemprodukter til fremstillingen af sådanne forbindelser.
ll-keto-5a-pregnaner og deres D-homoanaloge kendes således som i.v.-anæstetika.
Cortisonet og andre cortikoider kan således fremstilles ved sidekædeopbygning af 4-androsten-3,ll,17-trionet.
Ifølge de kendte metoder fås 11-ketosteroider af de tilsvarende * 1)-steroider, hvorhos bromhydrinet først dannes med bromundersyrling, 9a-bromatomet derpå fjernes reduktivt med f.eks. tributyltinhydrid, og endelig 11 (5-hydroxyforbindelsen bliver oxideret til 11-ketoforbindel-sen.
De kendte kemiske metoder har dog den ulempe, at de enten forløber over flere trin eller giver utilfredsstillende udbytter.
Forløbet af reaktionen ifølge opfindelsen var for såvidt overraskende, da man ville vente, at der ved opvarmning til temperaturer over de pågældende forbindelsers smeltepunkt ville optræde termiske dekomponeringer og omlejringer. Der måtte også forventes ganske andre reaktioner. Ved opvarmning af ga-chlor-lltf-hydroxy-A1''♦-S-ketosteroider i nærværelse af kaliumacetat eller -carbonat får man f.eks. de tilsvarende 9 β, 11 tf-epoxy- Δ1' ‘♦-S-ketosteroider (Fieser &
Fieser, Steroids, 1961, side 743). Eller der fås Δ9-11-hydroxysteroider ved opvarmning i collidin eller pyridin (DE offentliggørelsesskrift nr. 2.817.081).
146097
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås sterisk homogene forbindelser.
De som udgangsmateriale anvendte 9a-halogen-113-hydroxysteroider kan i sig selv være substitueret yderligere.
Som substituenter kommer f.eks. lavere alkylgrupper såsom methyl i 2-, 6-, 16-, 18- og 21-stillingen og hydroxygruppen 5 i 3-stillingen på tale. Et yderligere halogenatom såsom fluor eller chlor kan findes i 6-stillingen. Også alkynylgrupper såsom ethynylgruppen i 17-stillingen og ketogrupper kan imidlertid også findes i 3- eller 20-stillingen. En methylengruppe kan være i 1,2- og/eller 6,7-stillingen. Dobbeltbindinger kan 10 findes il-, 4-, 5- og/eller 6-stillingen. Acyloxygrupper kan optræde i 3- og/eller 21-stillingen. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ikke begrænset til steroider af cyklopentan-phenanthrenrækken. Den kan også anvendes på steroider af D-homorækken.
15 Såfremt der i 17a-stillingen er en acyleret hydroxygruppe, kan denne under reaktionsbetingelserne ifølge opfindelsen afspal- 1 6 tes under dannelse af en Δ -dobbeltbinding.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres således, at man opløser udgangsmaterialet i det ifølge opfindelsen anvendte 20 opløsningsmiddel og opvarmer ved temperaturer på 180-350°C, fortrinsvis 200-3Q0°C i et tidsrum fra 3 min. til 20 min.
Egnede opløsningsmidler til gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er inaktive, højtkogende aprotiske opløsningsmidler såsom f.eks. biphenyl, biphenylenoxid, dibenzyl= 25 benzen, oligoglycoldimethylethere såsom di-, tri- og poly= glycol-200-dimethylenethere samt poly-C^_g-alkandioldimethyl= ethere og deres indbyrdes blandinger. Disse væsker er for tiden i handelen. Under navnet "Dowtherm" ® A fås en eutektisk blanding af biphenyl og dibenzofuran (omtrentlig kogepunkt 50 285°C); under navnet "Marlotherm" ® S dibenzylbenzen-isomer- blandinger (omtrentlig kogepunkt 39Q°C) og under betegnelsen polyglycol-20Q-dimethylether,en homolog blanding af penta= ethylenglycoldimethylether CH^O (C^CI^O) nCHg, n = 2-10 (kogepunkt s interval 240-350°C).
146097 3
Det ifølge opfindelsen anvendte opløsningsmiddel anvendes i en mængde på 2-50, fortrinsvis 5-20 vægtdele beregnet på mængden af udgangsmaterialet.
Reaktionen ifølge opfindelsen kan gennemføres ved atmosfærisk 1 4 5 tryk. Til varmefølsomme stoffer såsom f.eks. ved Δ ' -steroider med et halogenatom i 6-stillingen anbefales det at arbejde ved reduceret tryk. Det i praksis anvendelige tryk ligger ved 1-30 mm Hg.
Det er hensigtsmæssigt at opvarme reaktionsblandingen under 10 en beskyttelsesgasatmosfære såsom f.eks. nitrogen for at udelukke indvirkningen af oxygen. Også tilførslen af fast stof sker fortrinsvis under beskyttelsesgas til det forud til den ønskede temperatur indstillede opløsningsmiddel. Forløbet af termolysen kan let følges tyndtlagskromatografisk. Efter 15 endt reaktion afkøles reaktionsblandingen, og den oparbejdes på sædvanlige måde såsom ved filtrering, vaskning og elu-ering.
En foretrukket oparbejdningsform er fjernelsen af opløsningsmidlet ved vanddampdestillation, tørring af resten og omkry-20 stallisation.
Generelt set har fremgangsmåden ifølge opfindelsen den fordel, at den består af en helt enkel behandling. Stoffer opvarmes i opløsningsmidlet og adskilles efter reaktionen igen fra opløsningsmidlet .
25 En yderligere fordel ved fremgangsmåden består i at afspaltet halogenhalogenid eller let flygtige organiske syrer,såsom eddike- eller propionsyre, undviger fra reaktionsvæsken ved opvarmningen. En neutralisation er ikke nødvendig. Syrekatalyserede oplejringer, såsom f.eks. dienonphenol-omlejringen 1 4 30 af A ' -3-ketosteroider,kan slet ikke først optræde.
De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge op- 4 146097 findelsen.
Eksempel 1 1 g 9a-chlor-110-hydroxy-16a-methyl-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion omrøres i 4 ml "Marlotherm" ® S i 5 min.
5 ved 300°C oliebadtemperatur under argon. Efter· afkøling fortyndes med toluen og kromatograferes på silicagel. Der fås således 650 mg 16a-methyl-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien- 3,11,20-trion.
Smeltepunkt 201-202,5°C (acetone/hexan).
10 Eksempel 2 3 g 9a-chlor-ll(3-hydroxy-16a-methyl-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion omrøres i 10 ml polyglycol-200-dimethyl= ether (kogepunktsinterval 240-350°C) i 8 min. ved 300°C oliebadtemperatur under argon. Efter afkøling hældes i 200 ml is-15 vand, og det udfældede produkt suges fra og tørres. Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 1,4 g 16a-methyl-21-triiaethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,ll,20-trion, som er identisk med den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.
Eksempel 3 20 i g 9a-chlor-17a,21-dipropionyloxy-lip-hydroxy-160-methyl- l,4-pregnadien-3,20-dion tilsættes i fast form til 10 ml til 280°C forud opvarmet "Marlotherm"® under omrøring og nitrogengastilførsel. Temperaturen holdes i 4 min. og får derpå lov til at falde. Opløsningen kromatograferes på sili-25 cagel. Med hexan elueres først "Marlotherm" ® og derpå kromatograferes med hexan/eddikeester (0-30%). Der fås 730 mg 168-methyl-21-propionyloxy-l,4,16-pregnatrien-3,11,20-trion (92% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 173-178°C.
UV; ε243 = 19600
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2950026A DE2950026C2 (de) | 1979-12-10 | 1979-12-10 | Verfahren zur Herstellung von 11-Ketosteroiden |
| DE2950026 | 1979-12-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK515580A DK515580A (da) | 1981-06-11 |
| DK146097B true DK146097B (da) | 1983-06-27 |
| DK146097C DK146097C (da) | 1983-12-05 |
Family
ID=6088284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK515580A DK146097C (da) | 1979-12-10 | 1980-12-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af 11-ketosteroider eller 11-keto-d-homosteroider |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4315866A (da) |
| EP (1) | EP0030368B1 (da) |
| JP (1) | JPS5692900A (da) |
| AT (1) | ATE2534T1 (da) |
| CA (1) | CA1141750A (da) |
| DE (2) | DE2950026C2 (da) |
| DK (1) | DK146097C (da) |
| HU (1) | HU182250B (da) |
| IE (1) | IE50611B1 (da) |
| IL (1) | IL61601A (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232917A (en) * | 1987-08-25 | 1993-08-03 | University Of Southern California | Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series |
| USRE35517E (en) * | 1987-08-25 | 1997-05-20 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| US5120723A (en) * | 1987-08-25 | 1992-06-09 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| FR2691968B1 (fr) * | 1992-06-04 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7802905A (nl) * | 1977-04-21 | 1978-10-24 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van d-homosteroiden. |
| DE2929558C2 (de) * | 1979-07-18 | 1982-03-11 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑ und/oder Δ↑1↑↑6↑ ungesättigten Steroiden |
-
1979
- 1979-12-10 DE DE2950026A patent/DE2950026C2/de not_active Expired
-
1980
- 1980-12-01 IL IL61601A patent/IL61601A/xx unknown
- 1980-12-03 DK DK515580A patent/DK146097C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-04 DE DE8080107595T patent/DE3062082D1/de not_active Expired
- 1980-12-04 EP EP80107595A patent/EP0030368B1/de not_active Expired
- 1980-12-04 AT AT80107595T patent/ATE2534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-09 CA CA000366411A patent/CA1141750A/en not_active Expired
- 1980-12-09 IE IE2571/80A patent/IE50611B1/en unknown
- 1980-12-09 HU HU802948A patent/HU182250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 US US06/215,761 patent/US4315866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-10 JP JP17331680A patent/JPS5692900A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE50611B1 (en) | 1986-05-28 |
| DK515580A (da) | 1981-06-11 |
| IL61601A (en) | 1984-09-30 |
| US4315866A (en) | 1982-02-16 |
| DE3062082D1 (en) | 1983-03-24 |
| ATE2534T1 (de) | 1983-03-15 |
| HU182250B (en) | 1983-12-28 |
| IL61601A0 (en) | 1981-01-30 |
| JPS5692900A (en) | 1981-07-27 |
| CA1141750A (en) | 1983-02-22 |
| DE2950026C2 (de) | 1982-05-19 |
| IE802571L (en) | 1981-06-10 |
| JPS6352640B2 (da) | 1988-10-19 |
| EP0030368B1 (de) | 1983-02-16 |
| DE2950026B1 (de) | 1981-07-23 |
| DK146097C (da) | 1983-12-05 |
| EP0030368A1 (de) | 1981-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO148662B (no) | Haarkondisjoneringssjampo. | |
| US2684968A (en) | 21-halo-11beta, 17alpha-dihydroxy-4-pregnene-3, 20-diones and their preparation | |
| DK142289B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. | |
| DK146097B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 11-ketosteroider eller 11-keto-d-homosteroider | |
| US4920216A (en) | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates | |
| US2777843A (en) | Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione | |
| US2684963A (en) | Process for producing 17-bromo steroids | |
| EP0042606B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 Alpha-Hydroxy- und 17a Alpha-Hydroxy-D-homo-etiocarbonsäuren | |
| NO136139B (no) | Barkeapparat. | |
| DK146260B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af delta9(11)- og/eller delta16-umaettede steroider af pregnanraekken | |
| CA1037024A (en) | 11-fluoro-androstenes | |
| DE2436747A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 21-chlor17-acyloxy-3,20-diketopregnenen | |
| EP0001737B1 (de) | 17-Alpha-(3-Jodbenzoyloxy)-9-Alpha-chlor-4-pregnen-3.20-dione, deren D-Homo-analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US2985650A (en) | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones | |
| DE2550458A1 (de) | 9,11 beta-dihalogen- eckige klammer auf 16 alpha, 17-b eckige klammer zu -1,4-dioxan-steroide der pregnanreihe | |
| US3005835A (en) | D-homo-18-norestra-1, 3, 5(10)-trien-17alpha-ones and intermediates thereto | |
| Nathansohn et al. | Steroids possessing nitrogen atoms. IV further studies on the synthesis of [17α, 16α-d]-oxazolino-corticoids | |
| US2946785A (en) | 16beta, 17beta-epoxy-1, 3, 5(10)-estratrienes | |
| Fox et al. | 16α-Hydroxy Steroids. V. 1 11β-Esters of Triamcinolone | |
| US3113142A (en) | Ring contraction process and products manufactured thereby | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| Nakanishi | 4, 4-Difluoro-19-nor-testosterones | |
| US2571330A (en) | delta-androstadienolones and process | |
| US3444160A (en) | Protection of delta**4-3-ketosteroids by the formation of protonated 3-enamines | |
| US3114757A (en) | 6-fluoro-3, 11-diketo-delta4, 17(20)-pregnadien-21-oic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |