HU182250B - Process for preparing 11-oxo-steroids - Google Patents

Process for preparing 11-oxo-steroids Download PDF

Info

Publication number
HU182250B
HU182250B HU802948A HU294880A HU182250B HU 182250 B HU182250 B HU 182250B HU 802948 A HU802948 A HU 802948A HU 294880 A HU294880 A HU 294880A HU 182250 B HU182250 B HU 182250B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
steroids
oxo
hydroxy
preparing
dione
Prior art date
Application number
HU802948A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul-Eberhard Schulz
Ulrich Kerb
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU182250B publication Critical patent/HU182250B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya 11-oxo-szterodiok előállítása 9a-halogén-11 β-hidroxi-szteroidokból.
Halogénatom alatt klór- vagy brómatom értendő.
A találmány szerint előállítható vegyületek vagy már ismert, biológiailag hatásos vegyületek, vagy köztitermékként szolgálnak ilyen hatásos vegyületek előállítására.
így a 1 l-oxo-5a-pregnánok és a megfelelő D-homo-származékok intravénás érzéstelenítöszerként ismertek.
A 4-pregnén-3,11,20-trionból kortizont és egyéb kortikoidokat állíthatunk elő.
11-oxo-szteroidokat ismert módszerekkel állíthatunk elő a megfelelő A9< )-szteroidokból, ahol először hipobrómos savval brómhidrint képezünk, ezután a 9a-helyzetü brómatomot például tributil-ón-hidriddel redukálva eltávolítjuk és végül a 11 β-hidroxi-vegyületet 11-oxo-vegyületté oxidáljuk.
Az ismert kémiai módszereknek azonban hátrányuk, hogy vagy többlépésesek vagy kitermelésük nem kielégítő.
A találmány szerinti reakció lefolyása meglepő, mivel az volt várható, hogy az illető vegyületet olvadáspontjuk feletti hőmérsékletre hevítve termikus bomlás és átrendeződés lép fel. Egészen más reakciókra is számítani lehetett. Például 9a-klór-l ^-hidroxi-i’M-oxo-szteToidokat kálium-acetát vagy -karbonát jelenlétében melegítve a megfelelő 9β,11βepoxi-Ali-3-oxo-szteroidokat kapjuk (Fieser Fieser, Steroids 1961, 743. old.), vagy Δ’-11-hidroxi-szteroidokat kapunk, például kollidinban vagy piridinben melegítve (2817081 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat).
A találmány szerinti eljárással azonban sztérikusan egységes vegyületeket kapunk.
A kiindulási anyagként használt 9a-l^-hidroxi-szteroidok még további szubsztituenseket is tartalmazhatnak.
Szubsztituensként például rövidszénláncú alkilcsoportot, például a 2-, 6-, 16-, 18- és 21-helyzetben metilesoport, és a 3-helyzetben a hidroxicsoport jön számításba. A 6-helyzetben egy további halogénatom, így fluor- vagy klóratom lehet. De alkinilcsoportok is, igy a 17-helyzetben etinilcsoport, és a 3- és 20-helyzetben oxocsoportok szerepelhetnek. Egy metiléncsoport állhat az 1,2- és/vagy 6,7-helyzetben. Kettőskőtések az 1-, 4-, 5- vagy 6-helyzetben lehetnek. Aciloxicsoportok a 3- és/vagy 21-helyzetben fordulhatnak elő. A találmány szerinti eljárás nem korlátozódik a ciklopentano-fenantrén-sor szteroidjaira. A D-homo-sor szteroidjaira is alkalmazható.
Ha a 17a-helyzetben acilezett hidroxilcsoport van, akkor ez a találmány szerinti reakciókörülmények között Δ'“-helyzetű kettőskötés képződése közben lehasad.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagot a találmány szerint alkalmazott oldószerben oldjuk és 180- -350 °C, előnyösen 200—300 °C hőmérsékleten 3—20 percen át melegítjük.
A találmány szerinti eljárás végrehajtásához alkalmas oldószerek az inért, magas forráspontú, aprotonos oldószerek, igy például a bifenil, difenilén-oxid, dibenzil-benzol, oligoglikol-dimetil-éterek, így például a di-, tri- és poliglikol-200dimetil-éter, valamint a poli-C^-alkándiol-dimetil-éter és ezek keverékei egymással. Ezek a folyadékok részben kereskedelmi forgalomban vannak. Dowtherm* A elnevezéssel a bifenil és dibenzo-furán eutektikus elegyét (forráspont körülbelül 285 °C), Marlotherm® S elnevezéssel dibenzilbenzol izomerek elegyét (forráspont körülbelül 390 °C) és
Polighkol-200-dimetil-éter elnevezéssel a pentaetilénglikoldimetil-éter homológjainak elegyét CH3(CH2CH2O)nCH3, n-2—10 (forrásponttartomány 240—350C) hozzák forgalomba.
A találmány szerint alkalmazott oldószert a kiindulási anyag mennyiségére vonatkoztatott 2—50, előnyösen 5—20 súiyrésznyi mennyiségben használjuk.
A találmány szerinti reakciót végezhetjük légköri nyomá10 so:t. Hőérzékeny anyagoknál, így például a 6-helyzetben halogénatomot tartalmazó A'-4-szteroidoknál ajánlatos csökkentett nyomáson dolgozni. A gyakorlatilag alkalmazható nyomás 1—30mmHg.
A reakcióelegyet célszerű védőgáz-atmoszféra, igy például nitrogéngáz alatt melegíteni, hogy az oxigén hatását kizárjuk. Az anyag szilárd állapotban, védőgáz alatt történő bevitele is előnyös az előzőleg kívánt hőmérsékletre melegített oldószerbe. A termolízis lefolyása vékonyréteg-kromatográ20 fiásan könnyen követhető. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük és szokásos módon, így szűréssel, mosással és eluálással dolgozzuk fel.
Előnyös feldolgozási forma az oldószer eltávolítása vízgőzdesztillációval, a maradék szárítása és átkristályositása.
Általában véve a találmány szerinti eljárás előnye az, hogy egy nagyon egyszerű műveletből áll. Az anyagot az oldószerben melegítjük és a reakció után ismét elválasztjuk az oldószertől.
Az eljárás további előnye, hogy a lehasitott hidrogén30 klorid illetve a könnyen illanó szerves savak, így az ecetvagy propionsav melegítésekor eltávoznak a reakcióelegyből. Semlegesítésre nincs szükség. Savkatalizált átrendeződés, így például a Al,4-3-oxo-szteroidok dienon-fenol-átrendcződése egyáltalán nem léphet fel.
A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást.
1. példa g 9a-klór-l ^-hidroxi-16a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 4 ml Marlotherm® S-ben argongáz alatt 5 percen át 300 “C olajfürdő-hőmérsékleten keverte45 tünk. Lehűlés után toluollal hígítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 650 mg 16a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,ll,20-triont kapunk.
Olvadáspont: 201—202,5 “C (aceton-hexán).
2. példa ’ g 9a-klór-l l|J-hidroxi-l6-a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4· pregnadién-3.20-diont 10 mo Poliglikol-200-dimetil-éterben 55 (forrásponttartomány 240—350 °C) argongáz alatt 8 percen át 300 °C olajfürdő-hőmérsékleten kevertetünk. Lehűlés után 200 ml jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszivatjuk és szárítjuk. Aceton-hexán-elegyből átkristályositva 1,4 g 16a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,ll,20-triont kapunk, amely az 1. példában előállított vegyülettel azonos.
3. példa g 9a-klór-17a,21-dipropionoxi-l 1β-ύ>0Γοχί-16β-τηεύ165 -1,4-pregnadién-3,20-diont szilárd állapotban 10 ml 280 ’C3 ra előmelegített Marlotherm*-hez adunk keverés közben és nitrogéngáz alatt 4 percen át tartjuk a hőmérsékletet és azután lehűtjük a reakcióelegyet. Az oldatot szilikagélen kromatografáljuk. Először hexánnal eluáljuk a Marlotherm*-et azután hexán-etilacetát-eleggyel (0—30%) kromatografálunk. 730 mg (az elméleti 92%-a) lő-metil-21-propionoloxi-l,4,16-pregnatrién-3,ll,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 173—178 ’C.
UV: e243 = 19 600
4. példa lg 9a-bróm-liP-hidroxi-4-androsztén-3,17-diont 5ml Dowtherm'* A-ban argongáz alatt 3 percen át 250 ’C-on kevertetünk. A feldolgozásnál az oldószert vízgőzdesztillációval távolítjuk el, a maradékot szárítjuk és metilénklorídizopropiléter-elegyből átkrístályositjuk. 635 mg 214— 216’C olvadáspontú 4-androsztén-3,11,17-triont kapunk.
5. példa
9a-bróm-3a-acetoxi-l lp-hidroxi-5a-pregnán-20-onból és 9a-bróm-3a-acetoxi-lip-hidroxi-D-homo-5a-pregnán-20-onból a 4. példával analóg módon állítjuk elő a 143— 145’C olvadáspontú 3a-acetoxi-5a-pregnán-ll,20-diont (kitermelés az elméleti 85%-a) illetve a 182,5—183,5 ’C olvadáspontú 3a-acetoxi-D-homo-5a-pregnán-ll,20-diont (ki5 termelés az elméleti 90%-a).
6. példa
1,5 g 9a-bróm-6a-fluor-11 β-hidroxi-16a-metil-21 -trimetilacetoxi-1,4-pregnadién-3,20-diont 220’C-on therm® S-hez adunk és 15 percen át 19 mmHg-es váku bán forráspontig hevítjük (forráspont19 = 242’C). Lehütx. után metilén-kloriddal hígítjuk és szilikagélen kromatogra15 faljuk. 920 mg 6a-fluor-16a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4pregnadién-3,11,20-triont kapunk, amelynek olvadáspontja 226-227’C.

Claims (1)

  1. 20 Szabadalmi igénypont
    Eljárás 11-oxo-szteroidok előállítására 9a-halogén-l 1βhidroxi-szteroidokból, azzal jellemezve, hogy a kiindulási szteroidot inért, aprotonos, magas forráspontú oldószerben 25 180—350 ’C-on, előnyösen 200—300 ’C-on melegítjük.
HU802948A 1979-12-10 1980-12-09 Process for preparing 11-oxo-steroids HU182250B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2950026A DE2950026C2 (de) 1979-12-10 1979-12-10 Verfahren zur Herstellung von 11-Ketosteroiden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182250B true HU182250B (en) 1983-12-28

Family

ID=6088284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802948A HU182250B (en) 1979-12-10 1980-12-09 Process for preparing 11-oxo-steroids

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4315866A (hu)
EP (1) EP0030368B1 (hu)
JP (1) JPS5692900A (hu)
AT (1) ATE2534T1 (hu)
CA (1) CA1141750A (hu)
DE (2) DE2950026C2 (hu)
DK (1) DK146097C (hu)
HU (1) HU182250B (hu)
IE (1) IE50611B1 (hu)
IL (1) IL61601A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
USRE35517E (en) * 1987-08-25 1997-05-20 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
FR2691968B1 (fr) * 1992-06-04 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation d'un derive sterouide 11-ceto.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7802905A (nl) * 1977-04-21 1978-10-24 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van d-homosteroiden.
DE2929558C2 (de) * 1979-07-18 1982-03-11 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von &Delta;&uarr;9&uarr;&uarr;(&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;)&uarr; und/oder &Delta;&uarr;1&uarr;&uarr;6&uarr; ungesättigten Steroiden

Also Published As

Publication number Publication date
IE50611B1 (en) 1986-05-28
DK515580A (da) 1981-06-11
IL61601A (en) 1984-09-30
US4315866A (en) 1982-02-16
DE3062082D1 (en) 1983-03-24
ATE2534T1 (de) 1983-03-15
DK146097B (da) 1983-06-27
IL61601A0 (en) 1981-01-30
JPS5692900A (en) 1981-07-27
CA1141750A (en) 1983-02-22
DE2950026C2 (de) 1982-05-19
IE802571L (en) 1981-06-10
JPS6352640B2 (hu) 1988-10-19
EP0030368B1 (de) 1983-02-16
DE2950026B1 (de) 1981-07-23
DK146097C (da) 1983-12-05
EP0030368A1 (de) 1981-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6340198B2 (hu)
AU2003259022A1 (en) Process to prepare eplerenone
US3682983A (en) Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
US2768189A (en) Method of producing alpha-brominated keto steroid compounds
HU182250B (en) Process for preparing 11-oxo-steroids
JPS6356235B2 (hu)
DE69500643T2 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von einem 16-beta-steroid und neue Zwischenprodukte davon
US4383947A (en) Introduction of a fluorine atom
US3194803A (en) Process and intermediates for the manufacture of 3-keto-delta4, 6 steroids
US3475464A (en) Process for the preparation of steroids and novel intermediates thereof
NO136139B (no) Barkeapparat.
US3423433A (en) Method of producing 3-keto-4,6-bisdehydro-6-halogeno-9beta,10alpha-steroids
CA1037024A (en) 11-fluoro-androstenes
US4290963A (en) Process for preparing Δ9(11) and/or Δ16 -unsaturated sternoids
US3270008A (en) Novel process for 3-oxo-delta4, 6 steroids
KR100220541B1 (ko) 프레그난의 20-옥소-17알파, 21-디히드록실화 유도체의 신규 제조 방법 및 중간체
US3408369A (en) 2-substituted-3-keto-delta4, 6-9beta, 10alpha-steroids
US3101355A (en) Process for 3-keto-delta4,6 steroids
US3419550A (en) Pentacyclic steroid intermediates and method of preparing the same
US2888468A (en) Process for the production of delta5-3-keto and delta4-3-keto steroids
US4440689A (en) Acyloxysteroids and process for producing same
Nathansohn et al. Steroids possessing nitrogen atoms. IV further studies on the synthesis of [17α, 16α-d]-oxazolino-corticoids
US3113142A (en) Ring contraction process and products manufactured thereby
US2985669A (en) 3beta-acetoxy-6-methyl cholestane, process and intermediates in the production thereof
US3424750A (en) 17-spirotetrahydrofuranyl and 17-oxospirotetrahydrofuranyl derivatives of the androstane series and the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee