NO136139B

NO136139B - Barkeapparat.

Info

Publication number: NO136139B
Application number: NO2584/73A
Authority: NO
Inventors: Aux P Schnyder
Original assignee: Aux P Schnyder
Priority date: 1972-07-24
Filing date: 1973-06-21
Publication date: 1977-04-18
Also published as: AT340127B; BR7305509D0; NO136139C; FI59212C; DE2334441B2; FI59212B; SU680625A3; JPS4954137A; SE413642B; GB1395298A; DE2334441A1; ATA625373A; CA993325A; DE2334441C3; US3807469A; JPS5131732B2

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av steroidforbindelser som er substituert i 6-stillingen med fluor eller en lavere alkylgruppe.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny

fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser som er fordelaktige mellomproduk-ter ved fremstiling av 6-fluor- eller 6-lavere alkyl-substituert hydrocortison, -prednisolon og estere av disse forbindelser, samt tilsvarende 5a-hydroxysteroider.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen

gjør det mulig å fremstille 6-substituert hydrocortison og 6-substituert prednisolon med et høyere utbytte enn hva der er mulig å oppnå med andre fremgangsmåter hvor der anvendes samme utgangsmateriale. Således er der ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådd utbytter på 28 pst., mens man i fremgangsmåten ifølge U.S. patentskrift 2.752.366 fikk utbytter på 20— 22 pst. Utbyttet økes altså med ca. 33 pst.

ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Dette økede utbytte oppnåes til tross for at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen om-fatter relativt mange trin.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen

anvendes der et monoketal av et polyketosteroid som vil bli beskrevet i det følgende. Denne forbindelse er ny og er produktet av en selektiv ketalisering av det tilsvarende polyketosteroid og fåes med et overraskende høyt utbytte under betingelser som man kunne vente ville gi et polyketalisert steroid.

De produkter som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsvarer føl-gende generelle formel:

i hvilken R betegner fluor eller en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, og R' betegner 2,2-dimethyl-trimethylen.

De karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at man i nærvær av p-toluensulfonsyre som katalysator omsetter 2,2-dimethyl-l,3-propandiol med en forbindelse som tilsvarer den generelle formel:

I hvilken R har de ovenfor angitte betydninger, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel:

i hvilken R og R' har de ovenfor angitte betydninger, og kondenserer denne forbin-

delse med et alkyloxalat, et lavere alkylformiat eller et lavere trifluoracetat, i nærvær av en basisk kondensasjonskatalysa-tor, fortrinsvis et lavere alkoholat av et alkalimetall, som f. eks. natriummethylat, hvorved man får en 21-carbonyl-substituert forbindelse som man halogenerer med ca. 2 molekvivalenter klor eller brom, fortrinsvis brom, i nærvær av et alkalisk stoff,

fortrinsvis et alkalimetallacetat, i mengder som er tilstrekkelige til å reagere med det dannede hydrogenhalogenid og omsetter den herved erholdte forbindelse med et lavere alkoholat av et alkalimetall som f. eks. natriummethylat, i nærvær av en alkanol, som f. eks. methanol.

Denne fremgangsmåte kan vises ved følgende reaksjonsskjema:

I dette reaksjonsskjema har R og R' den ovenfor angitte betydning, R" betegner hydrogen, en carbo-lavere-alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe, M betegner hydrogen eller et alkalimetall og X betegner klor eller brom.

I reaksjonsskjemaet er den generelle formel for den forbindelse som anvendes ved fremstillingen av utgangsmaterialet betegnet med I. Ved omsetningen av dette med 2,2-dimethyl-l,3-propandiol får man et 3-ketalisert 5a-hydroxy-6|3-substituert-pregnan-3,ll,20-trion med den generelle formel II. Denne forbindelse kondenseres som foran angitt til den tilsvarende 21-carbonylforbindelse som har den generelle formel III. Sistnevnte forbindelse dihalo-generer man med klor eller brom likeledes som foran angitt, og man får da den tilsvarende 21,21-dihalogenforbindelse med den generelle formel V. Ved omsetningen av denne dihalogenforbindelse med et lavere alkoholat av et alkalimetall i en alkanol får man så produktet (VI) som er en lavere alkylester av en 3-ketalisert 3,11-diketo-5a-hydroxy-6-substituert 17(20) - (cis) -

pregnen-21-syre.

Selektiviteten ved ketaliseringen oppnåes hensiktsmessig ved å foreta omsetningen med ketaliseringsmidlet (2,2-dimethyl-l,3-propandiol) ved temperaturer om-kring romtemperatur, dvs. fra ca. 20 til 30° C, men temperaturer fra ca. 10 til 40° C kan også anvendes. Ved høyere temperaturer minskes selektiviteten og ved lavere temperaturer minskes reaktiviteten.

De forbindelser (I) som anvendes ved fremstillingen av utgangsmaterialene for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan i de tilfelle hvor R er en lavere alkylgruppe unntatt en methylgruppe, fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Spero og medarbei-dere, J. Am. Chem. Soc, 78, 6813 (1956), dvs. ved å bruke en molekvivalent mengde av vedkommende lavere alkyl-Grignards reagens, f. eks. ethylmagnesiumbromid, propylmagnesiumbromid osv. i stedet for methylmagnesiumbromidet som brukes ifølge nevnte litteratursted.

Trinnene for overføring av forbindelser som tilsvarer den generelle formel II til forbindelser som tilsvarer den generelle formel VI kan utføres efter i og for seg kjente metoder.

I kondensasj onstrinnet anvender man alkyloxalatet, det lavere alkylformiat eller

trifluoracetatet, fortrinsvis i en mengde på

minst én molekvivalent og fortrinsvis me-thylesteren eller ethylesteren av oxalsyren

henholdsvis maursyren. Den basiske kondensasj onskatalysator anvendes fortrinsvis i omtrent molekvivalente mengder. Som lavere alkoholater av alkalimetaller anvendes fortrinsvis natriummethylat, natrium-ethylat eller kalium-tertiært-butylat. Som sådanne katalysatorer kan også anvendes et alkalimetall, f. eks. natrium eller et al-kalimetallamid, f. eks. natriumamid. Man kan bruke temperaturer og reaksjonstider innen et stort område og utføre kondensa-sjonen i nærvær av forskjellige inerte opp-løsningsmidler, f. eks. temperaturer fra 0 til 100° C, tidsrom fra 5 minutter til 48 timer og som oppløsningsmidler tertiær-butylalkohol-, benzen, toluen eller ether eller blan-dinger av disse stoffer.

Som basisk stoff i halogeneringstrin-net kan anvendes f. eks. kaliumacetat, natriumacetat eller natriumpropionat i mengder som er tilstrekkelige til å reagere med hele mengden av hydrogenhalogenid som dannes under reaksjonen. Hensiktsmessig tilsetter man en organisk syre f. eks. iseddik i mengder som er tilstrekkelig til å over-føre alkalimetall-enolatet (III, M = alkalimetall) som dannes i kondensasj onstrinnet til den frie enol (III, M=H). Når man anvender brom til halogeneringen, kan re-aksjonens sluttpunkt bestemmes ved at bromfarven ikke forsvinner. Halogeneringen utføres i alminnelighet ved temperaturer under romtemperatur, f. eks. fra ca. — 10 til 10° C. Reaksjonsproduktet fra halogeneringen (V) kan isoleres eller brukes direkte in situ i omleiringstrinnet.

I det siste trin av fremgangsmåten kan man som lavere alkoholat av et alkalimetall i en lavere alkanol anvende f. eks. natrium-methylat i methanol eller natrium-ethylat i ethånol. Det foretrekkes å anvende en alkanol og et alkalimetallalkoholat i hvilke alkylgruppen er den samme for å hindre dannelse av blandede estere av forbindelse VI.

Produktene fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, altså de lavere alkylestere av 3-ketaliserte-3,ll-diketo-5a-hydroxy-6(5-substituerte 17,20-(cis )-pregnen-21-syre (VI), kan overføres til forbindelser med glucocorticoid og anti-inflammatorisk virkning ved reaksjoner som vises i nedenstå-ende reaksjonsskjema:

I dette reaksjonsskjema har R og R' de ovenfor angitte betydninger, mens Ac betegner radikalet av en hydrocarbon-car-boxylsyre med fra 1 til 12 carbonatomer i molekylet.

11-keto- og 21-carbonyloxy-gruppene i en forbindelse tilsvarende den generelle formel VI reduseres med lithium-alumi-niumhydrid, hvorved man får det tilsvarende 3-ketal av 5a,ll|3,21-trihydroxy-6|3-substituerte-17(20)-pregnen-3-on (VII). 21-hydroxylgruppen i den således erholdte forbindelse forestres derpå, f. eks. slik at man får en 21-ester med en hydrocarbon-carboxylsyre som har fra og med 1 til og med 12 carbonatomer i molekylet (forbindelse VIII). Denne ester hydroxyleres derpå under oxyderende betingelser, f. eks. med osmiumtetroxyd og hydrogenperoxyd, hvorved man får det tilsvarende 3-ketal av 5a,lip,17a,21-tetrahydroxy-6(5-substituert

pregnan-3,20-dion (IX). Ketalgruppen i

denne forbindelse fjernes derpå for å re-generere 3-ketogruppen og 5a-hydroxylgruppen dehydreres, fortrinsvis samtidig, f. eks. med hydrogenklorid i methylen-klo-rid som inneholder methanol eller ethanol. Man får herved en 21-ester av et 6-substituert hydrocortison (X).

6a-lavere-alkyl-hydrocortison, 6a-fluor-hydrocortison og 2i-estere av disse forbindelser (X) har glucocorticoid og anti-inflammatorisk virkning og er således fordelaktige til anvendelse i farmakologien i stedet for hydrocortison og hydrocortison-acetat.

Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skaffes der altså fordelaktige utgangsmaterialer for fremstilling av slike verdifulle terapeutiske midler.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Fremstilling av 3-( 2', 2'- dimethyl- trimethylendioxy) - 5a- hydroxy- 6$- methylen-pregnan- 11, 20- dion.

En blanding av 13,0 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiol, 9,0 g 5a-hydroxy-6[3-methyl-pregnan-3,ll,20-trion og 87,5 g p-toluen-sulfonsyremonohydrat i 87,5 ml methylenklorid ble omrørt i ca. 16 timer ved romtemperatur i et lukket kar. Blandingen ble derpå vasket med fem 100 ml porsjoner 2 pst.s vandig natriumbikarbonatoppløs-ning, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 55 ml aceton, filtrert, filtratet fortynnet med cyclohexan og filtrert påny. Dette annet filtrat ble inndampet, hvorved man fikk 4,6 g 3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6|3-methylpregnan-ll,20-dion med smeltepunkt 174—177° C. [a]D + 50° (CHC1.,). Som en ytterligere porsjon av det samme produkt fikk man 4,6 g med smeltepunkt 160—170° C.

Ved å gå frem som angitt ovenfor under anvendelse av andre 5a-hydroxy-6p~ lavere-alkylpregnan-3,ll,20-trioner, f. eks. sådanne hvor den lavere alkylgruppe er ethylpropyl, isopropyl, butyl, octyl osv., fikk man de tilsvarende 3-(2',2'-dimethyl-propandiol)-ketaler av disse trioner.

På lignende måte fikk man ved å er-statte utgangsmaterialet med 5a-hydroxy-6p-fluorpregnan-3,ll,20-trion-forbindelsen 3- (2',2'-dimethyl-trimethylendioxy) -5a-hydroxy-6p-fluorpregnan-ll,20-dion.

Eksempel 2.

Fremstilling av 3-( 2', 2'- dimethyl- trimethylendioxy)- 5a- hydroxy- 6$- methyl- l 1 - keto- 17 ( 20)-( cis) - pregnen- 21 - syre-methylester.

En oppløsning av 8,93 g 3-(2',2'-dimethyl-trimethylen-dioxy)-5a-hydroxy-5|3-methylenpregnan-ll,20-dion i 100 ml tertiær butylalkohol ble i nitrogenatmosfære ved 55° C tilsatt 8,75 g ethyloxalat og 1 mi-nutt senere 8,64 g av en 25 pst.s oppløsning av natrium-methylat i methanol. Tilset-ningen av sistnevnte oppløsning ble fore-tatt så raskt som mulig. Man lot derpå blandingen avkjøle til romtemperatur under omrøring i 45 minutter. Den herved erholdte oppløsning som inneholdt 3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6|3-methyl-21-ethoxy-oxalyl-pregnan-11,20-dion-natrium-enolat ble tilsatt 2,4 g iseddik for å danne den fri enol og derpå

3,28 g vannfritt natriumacetat i 160 ml methanol. Blandingen ble avkjølet til ca. 0° C og tilsatt dråpevis en iskold oppløsning av 6,4 g brom i 64 ml methanol. Der ble derpå tilsatt 23,3 g av en 25 pst.s oppløsning av natrium-methylat i methanol, hvorpå blandingen ble omrørt i 20—24 timer ved romtemperatur. Den ble derpå avkjølet til ca. 0° C og omrørt ved denne temperatur i ca.

2 timer. Blandingen ble derefter filtrert og

bunnfallet vasket først med 10 ml kold me-tranol og derpå med vann. Den herved erholdte 3- (2',2'-dimethyl-trimethylendioxy) - 5a-hydroxy-6p-methyl-ll-keto-17(20)-(cis)-pregnen-21-syre-methylester ble tør-ret i vakuum ved en temperatur mellom 50 og 60° C, hvorved man fikk 6,84 g krystaller som smeltet ved 202—208° C. Ved omkry-stallisasjon fra ethylacetat fikk man krystaller som smeltet ved 219,5—220° C.

[a]_n — 9° (CHCL,).

Ved å gå frem som i dette eksempel, men under anvendelse av andre 3-2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6fj-lavere-alkylpregnan-ll,20-dioner som utgangsmateriale, f. eks. sådanne i hvilke den lavere alkylgruppe er ethyl, propyl, isopropyl, butyl, octyl osv. får man de tilsvarende 3- (2',2'-dimethyl-propandiol) -5a-hydroxy-6fS-lavere-alkyl-ll-keto-17(20)-(cis)-pregnen-21-syre-methylestere.

På lignende måte får man ved å bruke 3-2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a-hydroxy-6p-fluorpregnan-ll,20-dion som utgangsmateriale forbindelsen 3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy-5a-hydroxy-6p-fluor-ll-keto-17(20)-(cis)-pregnen-21-syre-methylester.

Eksempel 3.

Fremstilling av 3-( 2', 2'- dimethyl- trimethylendioxy- 5a, llfi, 21- trihydroxy- 6ft- methyl-17 ( 20)-( cis) - pr egnen.

En oppløsning av 9,6 g 3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a-:hydroxy-6(3-methyl-ll-keto-17(20)-(cis)-pregnen-21-syre-methylester i en blanding av 120 ml vannfritt benzen og 190 ml vannfri ether ble tilsatt til en blanding av 3,2 g lithium-aluminiumhydrid og 190 ml ether. Den herved erholdte blanding ble omrørt i iy2 time og derpå spaltet med 12,5 ml ethylacetat med påfølgende tilsetning av 40 ml vann. . Det organiske skikt ble dekantert fra, og de anorganiske, faste stoffer ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner ether. De organiske skikt ble blandet og vasket to ganger med 200 ml porsjoner vann, tørret og inndampet til tørrhet.

Residuet som bestod av 8,81 g 3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy) -5a,ll|3,21-tr|i-hydroxy-6p-methyl-17 (20) - (cis) -pregnen

ble oppløst i 90 ml ethylacetat, oppløsnin-gen ble inndampet til et volum på 50 ml og avkjølet natten over. Man fikk 6,89 g krystaller som smeltet ved 190—194° C. [a]n

— 9° (CHCl:i). En prøve som var omkry-stallisert to ganger fra aceton smeltet ved 193—194° C og hadde [a]n på —11°

(CHC1;)).

Ved å bruke 3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy) -5a-hydroxy-6(3-f luor-11-keto-17(20) - (cis) -pregnen-21-syre-methylester som steroidutgangsmateriale og gå frem som ovenfor angitt, får man 3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,lip,21-trihy-droxy-6(3-fluor-17 (20) - (cis) -pregnen.

Eksempel 4.

Fremstilling av 3-( 2', 2'- dimethyl- trimethylendioxy)- 5a, llfi:21- trihydroxy- 6fi- methyl-17( 20)-( cis) - pregnen- 21 - acetat.

En oppløsning av 28,1 g 3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,llfi,21-trihy-droxy-6p-methyl-17 (20) - (dis) -pregnen i 100 ml pyridin ble tilsatt 70 ml eddiksyre-anhydrid, og blandingen ble holdt ved romtemperatur natten over. Den ble derpå tilsatt 500 ml vann og ekstrahert med to 200 ml porsjoner methylenklorid. Ekstraktene ble vasket med fire 100 ml porsjoner vann. Det vandige skikt og vaskevannet ble vasket med hver 50 ml methylenklorid. Methylenklorid-ekstraktene ble blandet og inndampet til tørrhet ved forminsket trykk, hvorved man fikk 30,7 g 3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,lip,21-trihydroxy-6p-methyl-17(20)-(cis)-pregnen-21-acetat som smeltet ved 136—141° C. [a]„ — 3° (CHC1.,). En analytisk ren prøve smeltet ved 140— 141° C og hadde [a],, —5° (CHC1.,)..

Ved å gå frem på lignende måte under anvendelse av 3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,lip,21-trihydroxy-6p-fluor-17(20)-(cis)-pregnen som utgangsmateriale fikk man 3-(2',2'-dimethyltrimethylendi-oxy)-5a,lip,21-trihydroxy-6p-fluor-17(20)-(cis)-pregnen-21-acetat.

De to ovenfor angitte utgangsmaterialer kan overføres til andre 21-acylater av samme ved forestring av 21-hydroxylgruppen, f. eks. ved omsetning med det passende syreanhydrid, syreklorid eller syrebromid. Til ønskede estere ved omestring eller fra syren ved omsetning i nærvær av en for-estringskatalysator. Blant de estere som kan fremstilles på denne måte er de hvis syreradikal er en lavere alifatisk syre, f. eks. maursyre, propionsyre, smørsyre, isosmør-syre, valeriansyre, isovaleriansyre, trime-thyleddiksyre, 2-methyl-smørsyre, 3-ethyl-smørsyre, hexansyre, diethyleddiksyre, tri-ethyleddiksyre, heptansyre, octansyre, a-ethylisovaleriansyre, en cyclisk syre, f. eks. cyclopentylmaursyre, cyclopentyleddiksyre, p-cyclopentylpropionsyre, cyclohexylmaur-syre, cyclohexyleddiksyre, p-cyclohexylpro-pionsyre, en aryl- eller alkarylsyre, f. eks. benzoesyre, 2-, 3- eller 4-methylbenzoesyre, 2,6- og 3,5-dimethylbenzoesyre, ethylben-zoesyre, 2,4,6-trimethylbenzoesyre, 2,4,6-triethylbenzoesyre, a-nafthoesyre, 3-me-thyl-a-nafthoesyre, en aralkylsyre, f. eks. fenyleddiksyre, fenylpropionsyre, difenyl-eddiksyre, trifenyleddiksyre, og en tobasisk syre (som kan overføres til vannoppløse-lige salter, f. eks. natriumsalter), f. eks. ravsyre, glutarsyre, a-methylglutarsyre, p-methylglutarsyre, p,p-dimethylglutarsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre.

Fremstilling av 3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5(i,lip,17a,21-tetrahy-droxy-6p-methyl-pregnan-20-on-21-acetat fra det i eksempel 4 erholdte produkt: Til en oppløsning av 15 g 3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,lip,21-trihy-droxy-6p-methyl-17 (20) (cis) -pregnen-21-acetat i 273 ml tertiær butylalkohol ble der ved romtemperatur tilsatt 3,9 ml pyridin, derpå 2,75 molekvivalenter N-methylmor-folinoxydperoxyd i tertiær butylalkohol og sluttelig 17,8 ml osmiumtetroxyd i 5,0 ml tertiær butylalkohol. Blandingen ble holdt ved romtemperatur natten over og ble derpå tilsatt 6,3 g filterhj elpemiddel (Magne-sol) og en oppløsning av 0,48 g natriumhy-drosulfit i 96 ml vann. Blandingen ble om-rørt i 30 minutter. Den ble derpå filtrert, og filterkaken vasket med to 50 ml porsjoner methylenklorid. Filtratet ble inndampet til et volum på ca. 90 ml ved forminsket trykk og derpå blandet med 600 ml vann. Blandingen ble ekstrahert fire ganger med 300 ml porsjoner methylenklorid. Det organiske skikt ble vasket med to 300 ml porsjoner vann og derpå inndampet til tørrhet ved forminsket trykk. Residuet som bestod av 3- (2',2'-dimethyl-trimethylendioxy) -5a, lip,17a,21-tetrahydroxy-6p-methylpreg-nan-20-on-21-acetat ble under oppvarm-ning oppløst i 25 ml ethylacetat, og man lot oppløsningen avkjøles. Det herved dannede bunnfall ble frafiltret, hvorved man fikk krystaller i tre porsjoner, av hvilke den første smeltet ved 236—240° C, den annen ved 222—225° C og den tredje ved 214— 219° C. En analytisk ren prøve smeltet ved 224—225° C. [a]D + 40° (ethanol).

På lignende måte får man ved å bruke

3- (2',2'-dimethyl-trimethylendioxy) -5a,

ll|3,21-trihydroxy-6p-fluor-17(20)-(cis)-pregnen-21-acetat som utgamgsmateriale

forbindelsen 3- (2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,lip,17a,21-tetrahydroxy-6p-fluor-pregnan-20-on-21-acetat.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel:

(i hvilken R betegner fluor eller en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, og R' betegner 2,2-dimethyl-trimethylen), og som er egnet til anvendelse som utgangsmaterialer for fremstilling av 6-fluor- eller 6-lavere alkyl-substituert hydrocortison, -prednisolon, estere av disse forbindelser og tilsvarende 5a-hydroxysteroider, karakterisert ved at man i nærvær av p-toluensulfonsyre som katalysator omsetter 2,2-dimethyl-l,3-propandiol med en forbindelse som tilsvarer den generelle for- mel: i hvilken R har de ovenfor angitte betydninger, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel: i hvilken R og R' har de ovenfor angitte betydninger, og kondenserer denne forbindelse med et alkyloxalat, et lavere alkylformiat eller et lavere trifluoracetat, i nærvær av en basisk kondensasj onskatalysator, fortrinsvis et lavere alkoholat av et alkalimetall som f. eks. natriummethylat, hvorved man får en 21-carbonylsubstituert forbindelse som man halogenerer med ca. 2 molekvivalenter klor eller brom, fortrinsvis brom, i nærvær av et alkalisk stoff, fortrinsvis et alkalimetallacetat, i mengder som er tilstrekkelige til å reagere med det herved dannede hydrogenklorid eller bro-mid og omsetter den herved erholdte forbindelse med et lavere alkoholat av et alkalimetall som f. eks. natrium-methylat, i nærvær av en alkanol, som f. eks. methanol.