DK145494B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylbenzimidazolderivater - Google Patents

Description

• *" 14549/,

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-phenylbenzimidazolderivater af den almene formel II

Eitx;>^E2 ' π hvori ^ er hydrogen, halogen, Cj-C^alkyl eller C1~C(jalkoxy, 5 og R2 er en ethylgruppe, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del omhandlede.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er f arjnaceu- . tisk aktive midler. De er nyttige som antiin,f lammatorlske midler og/eller som anaigetika. . j- < . J.. ’ r.'· 10 Der kendes allerede en række 2-phenylbenzimidazolderiya'|er.

Britisk patent nr. 1.113.808^ australsk patentskriftjar. Ci 404.383, belgisk patentskrift nr. 631.490, Archiv der Sharma-zie, 301, 177 (1968) og Chem.Abst. 69, 360892,beskriver f.eks.

2-phenylbenzimidazolderivater, somi 5(6)-Stillingen gå 15 benzimidazolringen har en substituent såsom halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy. Disse litteratursteder beskriver-også derivater af 2-phenylbenzimidazol, hvis 2-phenylgruppe er substitueret med en substituent, specielt methyl. Ingen af disse litteratursteder beskriver imidlertid 2-ethylphenyl= 20 benzimidazolerne, der er defineret ved hjælp af den ovennævnte formel II.

Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne af den ovennævnte formel II er bedre end de nærmest beslægtede kendte forbindelser med hensyn til en bestemt farmakologisk virk-25 ning. l ; 2 UG/,94

Disse forbindelser af formlen II kan ifølge opfindelsen fremstilles ved omsætning af en forbindelse af formlen III

xc;

hvori har samme betydning som i formlen II, eller et syreadditionssalt deraf, med en forbindelse af formlen VII

ff^y-00011 5 hvori R2 har samme betydning som i formlen II, i nærværelse af et kondensationsmiddel, fortrinsvis under en strøm af nitrogengas. Eksempler på foretrukne kondensationsmidler omfatter polyphosphorsyre, estere deraf, saltsyre, hydrogen^ bromidsyre og borsyre. Reaktionen kan gennemføres ved en 10 temperatur fra 100 ” 200°C og om ønsket i et inaktivt opløsningsmiddel såsom o-dichlorbenzen, nitrobenzen eller diglyme. Polyphosphorsyre og estere heraf foretrækkes specielt på grund af, at de giver forbindelsen II i et højere udbytte ved blot at fortynde reaktionsblandingen med vand og neutra-15 lisere.

Forbindelserne af formlen II kan også fremstilles ved at omsætte udgangsforbindelsen III med enforbindelse af formlen VIII

“O" hvori R2 har den tidligere definerede betydning, og Y er 20 -CN, -CSSH, -CHO eller -COOR, hvori R er C^-C^alkyl, i et polært opløsningsmiddel, først under basiske betingelser og " 3 U5434 derpå under svagt sure^betingelser. Eksempler på foretrukne polære opløsningsmidler omfatter dimethylformamid, d!= methylacetamid, N-methylpyrrolidon, hexamethylphosphoramider, dimethylsulfoxider, methanol eller ethanol,og methanol eller 5 ethanol foretrækkes. Eksempler på baser, der kan anvendes i den ovennævnte reaktion, omfatter alkalimetalalkoxider såsom natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium-t-butoxid , og alkalimetalhydroxider såsom natriumhydroxid eller kalium= hydroxid. Eksempler på syrer, der kan anvendes i den oyennævn-10 te reaktion, omfatter eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, car= bonsyre,saltsyre eller hydrogenbromidsyre, og eddikesyre foretrækkes. Reaktionen kan fortrinsyls gennemføres ved opvarmning af reaktanterne III og VIII i et polært opløsningsmiddel i nærværelse af en base ved en temperatur fra, $tue-15 temperatur til opløsningsmidlets kogepunkt, idet en syre sættes til reaktionsblandingen for at gøre blandingen svagt sur, og reaktionen forløber ved en temperatur fra 60°C til opløsningsmidlets kogepunkt.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har nyttige 20 farmakologiske virkninger. Til belysning af disse forbindelsers antiinflammatoriske virkning blev de i den efterfølgende tabel anførte forbindelser dagligt i en dosis på 100 mg/kg givet til Wistar hanrotter, der vejede 110 - 130 g. Ødem blev fremkaldt på dyrenes poter i overensstemmelse med den 25 i "Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine", 111, 544 (1962) beskrevne metode.

Den procentiske inhibering af ødem efter 3 timer blev bestemt.

i-·.- .

De opnåede data er vist i den efterfølgende tabel.

I tabel I er der også vist data, der blev opnået for nogle 30 kendte 2-phenylbenzimidazolforbindelser og phenylbutazon, 4 U549/, et typisk kendt antiinflammatorisk middel,til sammenlignings-formål .

TABEL I.

Forbindelser % inhibering

Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: 5 2-(p-ethylphenyl)benzimidazol 58 2-(p-ethylphenyl)-5(6)-methoxybenzimidazol 88 2-(o-ethylphenyl)-5(6)-methoxybenzimidazol 70 2-(m-ethylphenyl)benzimidazol 56

Kendte 2-phenyl= . benzimidazol-10 forbindelser: 2-phenylbenzimidazol 33 2-(m-toluyl)benzimidazol 43

Kontrol:

Phenylbutazon 43 15 Som angivet i den foregående tabel, udviser de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en højere antiinflammatorisk virkning end de kendte forbindelser,og de ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser har endog en virkning, der er signifikant bedre end virkningen af det velkend-20 te antiinflammatoriske middel phenylbutazon.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes i varmblodede dyr, specielt pattedyr, som medikamenter i form af farmaceutiske produkter, der indeholder forbindelserne i blanding med eller i forbindelse med en farmaceutisk organisk eller 25 uorganisk fast eller flydende bærer,til oral, rektal eller parenteral administration.

Den samlede daglige dosis kan variere fra ca. 1 mg/kg til ca.

5 145494 10 mg/kg.

i;·* ’’

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1.

5 Fremstilling af 2-(p-ethylphenyl)benzimidazol, 5,5 g o-phenylendiamin, 7,6 g p-ethylbenzoesyre, 40 g poly= phosphorsyre blev opvarmet til 160 - 180°C under en nitrogengasstrøm under omrøring i 4 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 400 ml vand og derpå neutraliseret med natrium= 10 carbonat. De resulterende krystaller blev filtreret fra, tørret og omkrystalliseret fra ethylacetat. Der blev opnået 8,2 g (73% af det teoretiske udbytte) af produktet. Smeltepunkt 258 - 258,4°C.

På samme måde som beskrevet blev de følgende forbindelser frem-15 stillet ud fra en tilsvarende o-phenylendiamin og en passende substitueret benzoesyre: 2-(o-ethylphenyl)benzimidazol, smeltepunkt 207 - 208°C, 2-(p-ethylphenyl)-5(6)-chlorbenzimldazol, smeltepunkt 199,5 - 200,5°C, 2-(p-ethylphenyl)-5(6)-methylbenzimidazol,smeltepunkt 191,5 - 192,5°C, 20 2-(m-ethylphenyl)benzimidazol, smeltepunkt 202 - 203°G, 2-(o-ethylphenyl)-5 (ej^chlorbenzimictazol, smeltepunkt 183 - 184°C.

U5494 6 EKSEMPEL 2.

Fremstilling af 2-(p-ethylphenyl)-5(6)-methoxybenzimidazol.

8,0 g 4-methoxy-o-phenylendiarainhydrochlorid, 6,0 g p-ethyl= benzoesyre og 40 g polyphosphorsyreester blev opvarmet til 120°C under nitrogengasstrøm under omrøring i 1 time. Re-5 aktionsblandingen blev fortyndet med vand og derpå neutraliseret med natriumcarbonat. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat og derpå inddampet i vakuum. De resulterende krystaller blev omkrystalliseret fra acetonitril. Der blev opnået 3,4 g (68% af det teoretiske udbytte) af produktet.

10 Smeltepunkt 160 - 161°C.

På samme måde som beskrevet fremstilles følgende forbindelser af en tilsvarende o-phenylendiamin og en passende substitueret benzoesyre: 2-(6-ethylphenyl)-5(6)-methoxybenzimidazol, smeltepunkt 121 - 122°C, 15 2-(o-ethylphenyl)-5(6)-methylbenzimidazol, smeltepunkt 166 - 166,7°C, EKSEMPEL 3.

Fremstilling af 2-(m-ethylphenyl)benzimidazol.

2,2 g o-phenylendiamin og 3,1 g m-ethylbenzonitril blev opløst i 30 ml methanol. Til opløsningen blev der sat 1,1 g natrium= 20 methoxid i methanol. Blandingen blev omrørt ved 60°C i 2 timer, syrnet med eddikesyre, omrørt igen ved 100°C i yderligere 3 timer og hældt i 100 ml vand. De resulterende krystaller blev filtreret fra, tørret og omkrystalliseret fra ethylacetat.

Der blev opnået 2,7 g af produktet (60% af det teoretiske ud-25 bytte). Produktet var identisk med det i eksempel 1 opnåede.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-phenylbenz= imidazolderivater af formlen II Ri·-/Y * H hvori R^ er hydrogen, halogen/ C^-C^alkyl eller C^-C^alkoxy, og R2 er en ethylgruppe, kendetegnet ved, at man 5 omsætter en forbindelse af formlen III w· Rl-"T^|pNH2 hvori R^ har den ovenfor definerede betydning, eller et syre- i* 10 additionssalt deraf med en forbindelse af formlen VII v^r"" 15 hvori R2 har den ovenfor definerede betydning, i nærværelse af et kondensationsmiddel, eller omsætter en forbindelse af formlen III med en forbindelse af formlen VIII R2^~y ,