DK145180B - Fremgangsmaade til fremstilling af penicillamin eller dens homologe eller hydrochlorider deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af penicillamin eller dens homologe eller hydrochlorider deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK145180B DK145180B DK288571AA DK288571A DK145180B DK 145180 B DK145180 B DK 145180B DK 288571A A DK288571A A DK 288571AA DK 288571 A DK288571 A DK 288571A DK 145180 B DK145180 B DK 145180B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thiazolidine
- carboxylic acid
- dimethyl
- hydrochloride
- isopropyl
- Prior art date
Links
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 title claims description 26
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 title claims description 26
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- -1 carboxylic acid hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 14
- CJCQTPCVKRWSLM-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1NC(C(O)=O)C(C)(C)S1 CJCQTPCVKRWSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- SWTCRXVGKJOXJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical class Cl.NC(=O)C1CSCN1 SWTCRXVGKJOXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- XRKZVUKVOZHPEQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)C1NC(C#N)C(C)(C)S1 XRKZVUKVOZHPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 20
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- HHQSUSGDCHSDTO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-4h-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)C1=NCC(C)(C)S1 HHQSUSGDCHSDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 229940100603 hydrogen cyanide Drugs 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FHKABCWCYPPSMO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1NC(C(N)=O)C(C)(C)S1 FHKABCWCYPPSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical class OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N 0.000 description 4
- SIXAPKPVUCHKKR-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylic acid;chloride Chemical class Cl.OC(=O)C1CSCN1 SIXAPKPVUCHKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N penicillamine Chemical compound CC(C)(S)C(N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- AIOMGEMZFLRFJE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CSCN1 AIOMGEMZFLRFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanal Chemical compound CCC(C)C=O BYGQBDHUGHBGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLDUMMFTKVTLS-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1NC(C(O)=O)C(C)(C)S1 JLLDUMMFTKVTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- UBAYFZVPLUBJHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1NCCS1 UBAYFZVPLUBJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)C(N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C#N UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011778 Cystinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009991 scouring Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i 145180
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af penicillamin eller dens homologe eller hydrochlorider deraf ved omsætning af ved α-carbonatomet forgrenede alifatiske aldehyder med svovl eller svovlforbindelser, der 5 under reaktionsbetingelserne fraspalter svovl, og ammoniak eller NH^NO^,2NH^, eventuelt i nærværelse af en amin, til thiazoliner-(3), omdannelse af disse thiazoliner-(3) ved hjælp af vandfrit hydrogencyanid til thiazoli-din-4-carbonitriler, hydrolyse af nitrilerne ved hjælp 10 af saltsyre og ringspaltning med vanddamp.
Der kendes en fremgangsmåde til fremstilling af penicillamin, ved hvilken der ved omsætning af isobu-tyraldehyd med svovl og ammoniak dannes 2-isopropyl- 5,5-dimethyl-thiazolin-(3), der ved hjælp af hydrogen-15 cyanid omdannes til 2-isopropyl-5,S-dimethyl-thiazoli-din—i-carbonitril, hvilken nitril under udelukkelse af oxygen og ved hjælp af saltsyre ved temperaturer mellem 70 og 100°C hydrolyseres til 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid, der 20 ved hydrolytisk nedbrydning omdannes videre til peni-cillamin-hydrochlorid (belgisk patentbeskrivelse nr.
738.520). En ulempe ved denne fremgangsmåde er, at udbytte og renhed af den ved hydrolysen af nitrilen vund-ne carboxylsyre ikke er tilfredsstillende, hvilket fø-25 rer til utilfredsstillende udbytte og renhed for peni-cillamin-slutproduktet.
Der er nu tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af penicillamin eller dens homologe eller hydrochlorider deraf, hvilken fremgangsmåde er af den 30 indledningsvis præciserede art og ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at thiazolidin-4-carbonitrilerne først ved indvirkning af saltsyre ved fra 0° til 80°C omdannes til thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlo-rider, og at disse enten 35 i) ved temperaturer over 80°C under indvirkning af saltsyre omdannes til thiazolidin-4-carbox-ylsyre-hydrochlorider og under indvirkning af vanddamp omdannes til hydrochloriderne af penicillamin eller dens homologe, 145180 2 eller li) under indvirkning af vanddamp omdannes til amidhydrochloriderne af penicillamin eller dens homologe og under indvirkning af saltsyre ved temperaturer over 80°C omdannes til hydro-5 chloriderne af penicillamin eller dens homo loge, og at, om ønsket, et vundet hydrochloridsalt omdannes til den tilsvarende fri base.
Ved den omhandlede fremgangsmåde foretages hydro-10 lysen af thiazolidin-4-carbonitrilerne således trinvis, idet der først tilvejebringes thiazolidin-4-carboxyl-syreamid-hydrochlorider. Det har vist sig, at der ved denne fremgangsmåde opnås højere udbytte og renhedsgrad for penicillamin-slutproduktet, og også for et ud 15 fra carboxylsyreamid-hydrochloridet fremstillet thiazo-lidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid, end tilfældet er ved ovennævnte kendte fremgangsmåde.
Fremgangsmåden anvendes fortrinsvis til fremstilling af penicillamin, a-amino-|3-mercapto-isovaleriane-20 syre. Denne tjener som fodertilsætning, f.eks. til køer eller grise, og som lægemiddel, f.eks. ved behandling af Wilson's sygdom eller cystinuri.
Til dannelse af thiazoliner-(3) bliver en blanding af fortrinsvis støkiometriske mængder aldehyd og 25 svovl sammen med overskud af ammoniak, eventuelt i nærværelse af en amin, opvarmet til 50-100°C. Det ved omsætningen dannede vand bliver eventuelt fjernet ved hjælp af et medrivningsmiddel, der med vandet danner en azeotrop blanding. Bortgående aldehyd tilbageføres 30 til omsætningsblandingen. Den dannede thiazolin-(3) kan vindes i ren tilstand fra omsætningsblandingen ved destillation under reduceret tryk og udelukkelse af luft.
Som aldehyder kommer de ved α-carbonatomet for-35 grenede alifatiske aldehyder i betragtning. Isobutyral-dehyd fører eksempelvis til penicillamin, og a-methyl-butyraldehyd fører til homopenicillamin. I stedet for svovl i elementær form, der fortrinsvis anvendes, kan 3 145180 der anvendes forbindelser, der under omsætningsbetingelserne fraspalter svovl, såsom polysulfider eller forbindelser af typen 7-phenyl-7-alkyl-amino-8-thioxo-1,2,3,4,5,6-hexathiocaner. Ammoniak anvendes fortrins-5 vis i luftformig tilstand. I stedet for ammoniak kan der anvendes Di vers opløsning (ΝΗ^ΝΟ,^,ΖΝΗ^). Som aminer egner sig fortrinsvis sekundære og tertiære aminer, navnlig med vand ikke-blandbare aminer, hvis kogepunkt ligger mellem ca. 40°C og ca. 150°C, f.eks. trialkyΙ-ΙΟ aminer, såsom triethylamin, eller heterocycliske aminer, såsom pyridin. For hvert mol aldehyd anvendes fra 0,1 til 0,5 mol amin. Som medrivningsmiddel for det ved omsætningen dannede vand kan der eksempelvis anvendes benzen, cyclohexan eller et chloreret carbonhydrid, 15 såsom chloroform, eller selve aldehydet.
Til dannelse af thiazolidin-4-carbonitrilerne behandles thiazolin-(3)-forbindelserne med overskud af eller fortrinsvis omtrent støkiometriske mængder hydrogencyanid. Eksempelvis bliver der til thiazolin-20 (3)-forbindelserne til dette formål sat organiske op løsningsmidler, i almindelighed alkanoler, såsom methanol, ethere, såsom diethylether, alifatiske eller aromatiske carbonhydrider, såsom letbenzin, eller halogenerede carbonhydrider, såsom tetrachlormethan. Til 25 blandingen bliver der derefter ved temperaturer under 10°C sat hydrogencyanid, hvorefter den underkastes en efterreaktion ved stuetemperatur. Fra denne omsætningsblanding fraskilles thiazolidin-4-carbonitrilerne, idet blandingen enten afkøles til lave temperaturer, 30 f.eks. til under -30°C, eller idet blandingen, f.eks. ved hjælp af en strøm af inaktiv luftart eller ved undertryk, befries for opløsningsmidlet og eventuelt overskud af hydrogencyanid. De herved vundne nitriler kan i almindelighed umiddelbart anvendes til den videre 35 forarbejdning til carboxylsyrer. Om nødvendigt kan de eventuelt renses ved en omfældning af f.eks. carbonhydrider. Når fremstillingen af nitrilerne foregår i alkanoler som opløsningsmiddel, kan omsætningsblandingen 4 145180 umiddelbart føres til hydrolysen. Fraskillelsen af ni-trilerne er i dette tilfælde overflødig.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver thi-azolidin-4-carbonitrilerne først ved indvirkning af 5 saltsyre ved fra 0° til 80°C omdannet til thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorider. Det er ifølge opfindelsen velegnet at lade omdannelsen foregå ved hydrolyse i koncentreret saltsyre ved stuetemperatur. For hvert mol nitril anvendes ca. 200 ml, fortrinsvis 400-1000 ml 10 koncentreret saltsyre.
Hydrolysen af nitrilerne til carboxylsyreamid-hydrochlorider foregår imidlertid fortrinsvis i nærværelse af organiske opløsningsmidler, navnlig alkanoler, såsom methanol, ved en under hydrolysen stigende tempe-15 ratur inden for intervallet 0-80°C. Det er således ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt, at omdannelsen af thiazolidin-4-carbonitrilerne til thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorider foregår ved, at thiazo-lidin-4-carbonitrilerne, opløst i alkohol, navnlig 20 methanol, og i nærværelse af vand, fortrinsvis den støkiometriske mængde, hydrolyseres ved begasning med hydrogenchlorid ved temperaturer til at begynde med fra 0° til 20°C og derefter fra 50° til 65°C.
For hvert mol nitril anvendes i almindelighed 25 100-1000 ml alkanol. De dannede thiazolidin-4-carboxyl- syreamid-hydrochlorider fraskilles, for eksempel ved inddampning til tørhed, og bliver, om nødvendigt, vasket med et opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone.
De ved indvirkning af saltsyre på nitrilerne dannede 30 thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorider bliver med henblik på den mider i) ovenfor anførte yderligere hydrolyse til thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorider behandlet i saltsyre ved temperaturer på over 80°C. Omdannelsen foregår ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt ved 35 opvarmning i saltsyre til temperaturer på ca. 100°C, fortrinsvis til 105°C. Disse temperaturer kan opnås ved kogning under tilbagesvaling. Til omdannelsen anvendes ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt vandig saltsyre med 5 145180 et hydrogenchloridindhold på 10-15 vægtprocent, og for hvert mol thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorid har det ifølge opfindelsen vist sig velegnet at anvende 300-3000 ml, fortrinsvis 1000-2000 ml saltsyre.
5 De ved hydrolysen dannede sure omsætningsblandin ger indeholder thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorider og ammoniumchlorid. Til oparbejdning af disse blandinger og til omdannelse af thiazolidin-4-carboxylsyre-hydro-chloriderne til penicillamin eller homologe deraf kræves 10 neutralisation, fraskillelse af fremmede salte, navnlig ammoniumchlorid, og hydrolytisk nedbrydning af ringforbindelsen. Disse fremgangsmådetrin kan gennemføres på forskellige måder og i forskellig rækkefølge. Til neutralisation bliver der til omsætningsblandingen, hen-15 sigtsmæssigt efter fjernelse af eventuelt overskud af hydrogenchlorid, sat alkalisk virkende stoffer, såsom alkalimetalcarbonater eller -bicarbonater eller alkali-metalhydroxider. Fraskillelsen af fremmede salte foregår, eventuelt efter overføring af carboxylsyren i et 20 derivat, f.eks. i en ester, ved tilsætning af selektivt virkende opløsningsmiddel, såsom vand eller acetone, eller ved ekstraktion med sådanne opløsningsmidler. Ringspaltningen opnås hensigtsmæssigt ved en vanddampdestillation, der eventuelt gennemføres i nærværelse af 25 en ringe mængde hydrogenchlorid.
De beskrevne udførelsesformer for oparbejdning af carboxylsyrerne kan om nødvendigt kombineres med hinanden på andre egnede måder. Til ekstraktionen anvendes hensigtsmæssigt et Soxhlet-apparat.
30 Det eventuelt til hydrogenchlorid bundne, udfæl dede penicillamin eller homologe deraf overføres på sædvanlig måde i de frie syrer, f.eks. ved behandling med alkalimetalhydroxider eller bicarbonater eller ved hjælp af ionbyttere. Ved de arbejdsprocesser, hvor peni-35 cillamin eller homologe deraf eller hydrochlorider deraf dannes eller foreligger, kan det være hensigtsmæssigt at udelukke luft ved hjælp af en indifferent luftart, såsom nitrogen.
6 145180
Som anført under ii) ovenfor kan de ved hydrolyse af thiazolidin-4-carbonitrilerne først fremstillede hydrochlorider af thiazolidin-4-carboxylsyreamid under omgåelse af trinnet med thiazolidin-4-carboxylsyrerne 5 umiddelbart omdannes til amidhydrochloriderne af peni-cillamin eller homologe deraf ved en vanddampdestillation. Disse bliver til omdannelse til hydrochloriderne af penicillamin eller homologe deraf tinderkastet en hydrolyse med saltsyre på samme måde som thiazolidin-4-10 carboxylsyreamiderne til omdannelse til thiazolidin-4-carboxylsyrerne, men omsætningen skal gennemføres under indifferent luftart, såsom nitrogen. Oparbejdningen af den ved hydrolysen dannede omsætningsblanding, der indeholder penicillamin eller homologe deraf som 15 hydrochlorider og endvidere ammoniumsalte, og fraskil-lelsen af ammoniumsaltene kan foregå på samme måde som ved de forskellige til fraskillelse af ammoniumsaltene fra thiazolidin-4-carboxylsyrerne angivne metoder.
Eksempelvis inddampes omsætningsblandingen til tørhed, 20 og inddampningsresten ekstraheres med en alkanol, såsom methanol eller ethanol, eller fortrinsvis med en flydende, med vand blandbar carbonylforbindelse, navnlig acetone. Ved anvendelse af en carbonylforbindelse bliver der ekstraheret i varm tilstand, eventuelt efter op-25 kogning af inddampningsresten i carbonylforbindelsen, og ekstrakten bliver opkogt med vand efter afdampning af carbonylforbindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
30 Eksempel 1
En blanding af 1442 g (20 mol) frisk destilleret isobutyraldehyd, der var fri for trimer isobutyraldehyd, 101 g (1 mol) triethylamin og 320 g (10 mol) svovl blev begasset med ammoniak. Blandingen blev herunder 35 holdt ved kogetemperatur og afvandet azeotropt. Omsætningen tog 7 timer. Inden for dette tidsrum blev der fjernet 400 ml vand. Ved en destillation ved reduceret 7 145180 tryk på 20 Torr over en kolonne vandtes der fra blandingen 1247 g 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolin-(3), svarende til 79% udbytte.
I en beholder med tilbagesvaler, der blev forsy-5 net med kølevæske på -15°C, blev en blanding af 1573 g (10 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolin-(3) og 1000 ml methanol i 2 timer begasset med 300 g (11 mol) hydrogencyanid. Temperaturen i omsaetningsblandingen holdtes herunder ved afkøling på 5°C. Efter endt begas-10 ning blev blandingen henstillet 4 timer uden afkøling.
Methanol og overskud af hydrogencyanid blev derefter fjernet ved reduceret tryk.
Til den herved vundne rå nitril blev der langsomt under afkøling sat 4000 ml koncentreret saltsyre. Denne 15 blanding blev henstillet under omrøring i 2 dage ved stuetemperatur, derefter holdt 2 dage med tilbagesvaling ved kogetemperatur (105°C) og til slut inddampet til tørhed. Til inddampningsresten blev der sat 2000 ml acetone, opkogt kortvarigt, afkølet og filtreret. Det 20 herved vundne gulligt farvede faste stof indeholdt foruden 285 g ammoniumchlbrid, 1285 g 2-isopropyl-5,5-di-methyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid, svarende til 53% udbytte, beregnet på den anvendte thiazolin.
59 g af det vundne faste stof (indhold af carbox-25 ylsyre-hydrochlorid 0,2 mol) blev opløst i 100 ml varmt vand, og i denne opløsning blev der indført en varm opløsning af 10,6 g natriumcarbonat i 20 ml vand. Herved udfældede den frie 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre. Ved opkogning med vand blev de endnu 30 vedhæftende rester af uorganiske salte fjernet. Carboxylsyren havde et smeltepunkt (dekomponeringspunkt) på 181-183°C. Udbyttet var 36,5 g, svarende til 90%, beregnet på det anvendte 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazo-lidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid.
35 40,6 g (0,2 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazo- lidin-4-carboxylsyre blev under nitrogen underkastet vanddampdestillation, indtil der ikke mere gik isobu-tyraldehyd over. Destillationsresten blev inddampet 8 145180 til tørhed under nitrogen ved reduceret tryk og tørret yderligere over diphosphorpentoxid. Der vandtes 28,6 g rent dl-penicillamin, svarende til 96% udbytte, beregnet på thiazolidin-4-carboxylsyren. Dette dl-penicilla-5 min havde et smeltepunkt (dekomponeringspunkt) på 201-202°C.
Eksempel 2
Der anvendtes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, men 59 g af det ved hydrolysen af nitrilen vundne 10 stof (0,2 mol indhold af 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thia-zolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid) blev optaget i 100 ml vandfri methanol under opvarmning. Efter afkøling blev det stadig uopløste ammoniumchlorid (9,8 g) frafiltreret. Opløsningen blev inddampet under reduceret 15 tryk. Inddampningsresten blev vasket med acetone. Der vandtes 44 g 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid med 0,4% indhold af ammoniumchlorid. Udbyttet af rent carboxylsyre-hydrochlorid androg således 92% af det i det anvendte råprodukt inde-20 holdte carboxylsyre-hydrochlorid.
48 g (0,2 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoli-din-4-carboxylsyre-hydrochlorid blev under nitrogen underkastet vanddampdestillation, indtil der ikke mere gik isobutyraldehyd over. Destillationsresten blev ind-25 dampet til tørhed ved reduceret tryk. Der vandtes 35,4 g fast stof, der for 99,5%'s vedkommende bestod af dl-penicillamin-hydrochlorid og for 0,5%'s vedkommende af ammoniumchlorid, svarende til 95% udbytte af dl-penicil-lamin-hydrochlorid, beregnet på det anvendte thiazoli-30 din-4-carboxylsyre-hydrochlorid.
Eksempel 3
Der anvendtes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, men den rå nitril blev opløst i 5000 ml methanol. Opløsningen blev efter tilsætning af 300 ml koncentreret 35 saltsyre begasset 3 dage med hydrogenchlorid. Temperaturen blev under de første 6 timer holdt på 5°C ved afkø- U5180 9 ling, og under det videre forløb indstillede temperaturen sig uden afkøling på 35-45°C. Det udskilte thiazoli-din-4-carboxylsyreamid-hydrochlorld blev frafiltreret.
Filtratet blev inddampet til tørhed ved reduceret tryk.
5 Inddampningsresten blev vasket med 2000 ml acetone. Der vandtes ialt 2125 g 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoli-din-4-carboxylsyreamid-hydrochlorid, svarende til et udbytte på 89%, beregnet på den anvendte thiazolin. Thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochloridet havde 10 et smeltepunkt (dekomponeringspunkt) på 240-242°C.
2124 g (8,9 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethyi—thiazo-lidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorid blev opløst i en blanding af 1000 ml vand og 3000 ml koncentreret saltsyre, og denne opløsning holdtes 40 timer under tilba-15 gesvaling ved kogetemperatur (105°C). En væsentlig del af omsætningsproduktet udskiltes fra opløsningen ved afkøling. Det blev frafiltreret. Fra filtratet blev ved inddampning til tørhed ved reduceret tryk den øvrige urene del af produktet vundet. De forskellige dele blev 20 samlet og vasket med 3000 ml acetone. Det herved affarvede stof indeholdt foruden 450 g ammoniumchlorid 2015 g 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid, svarende til 84% udbytte, beregnet på 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolin-(3), og havde et smel-25 tepunkt (dekomponeringspunkt) på 211-213°C.
Den yderligere oparbejdning foregik svarende til den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, og under opnåelse af tilsvarende udbytte af dl-penicillamin.
Eksempel 4 30 47,8g(0,2 mol) af det ifølge eksempel 3 frem stillede 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxyb-syreamid-hydrochlorid, opløst i 500 ml vand, blev under nitrogen underkastet vanddampdestillation, indtil der ikke mere gik isobutyraldehyd over. Inddampningsresten 35 blev inddampet til tørhed under nitrogen og ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev optaget i 100 ml methanol. Ved tilsætning af 100 ml diethylether udfæl- US 180 10 dede penicillamin-amid-hydrochlorid. Udbyttet var 35,8 g, svarende til 97%, beregnet på det anvendte thiazolidin-carboxylsyreamid-hydrochlorid. Penicillamin-amid-hydro-chloridet havde et smeltepunkt (dekomponeringspunkt) på 5 233-235°C.
18,5 g (0,1 mol) penicillamin-amid-hydrochlorid blev indført i 100 ml koncentreret saltsyre- Denne blanding holdtes 40 timer under tilbagesvaling ved kogetemperatur og blev derefter afkølet og bragt til tør-10 hed ved reduceret tryk. Alle arbejdsprocesser blev gennemført under nitrogen. Der vandtes en blanding af 4,6 g ammoniumchlorid og 16,1 g penicillamin-hydro-chlorid. Udbyttet af penicillamin-hydrochlorid var 87%, beregnet på penicillamin-amid-hydrochloridet. Til 15 fraskillelse af ammoniumchloridet fra penicillamin-hydrochloridet blev stoffet ekstraheret med ethanol.
Eksempel 5 23,8 g (0,1 mol) af et ved hydrolyse af 2-isopro-pyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyrenitril, frem-20 stillet som angivet i eksempel 1, i nærværelse af hydro-genchlorid vundet carboxylsyreamid-hydrochlorid blev underkastet vanddampdestillation med henblik på yderligere hydrolyse. Efter at der var passeret 6 liter destillat, blev destillationsresten inddampet til tørhed 25 ved reduceret tryk. Det vundne penicillamin-amid-hydrochlorid blev optaget i 50 ml koncentreret vandig saltsyre og 100 ml vand, og denne blanding holdtes 4 timer ved kogetemperatur. Den blev derefter inddampet til tørhed ved undertryk. Inddampningsresten blev opkogt i 30 100 ml acetone, befriet for acetone ved filtrering og derefter opkogt i en halv time i 100 ml vand. Derefter blev der inddampet til tørhed ved undertryk, hvorved vandtes en blanding af penicillamin-hydrochlorid og ammoniumchlorid. Denne blanding blev optaget i 100 ml 35 vandfri ethanol. Det herved stadig uopløste ammoniumchlorid blev frafiltreret. Filtratet blev ved tilsætning af triethylamin, der var opløst i ethanol, indstillet på 11 145180 en pH-værdi mellem 5 og 6. Efter kort tid udskiltes pe-nicillamin. Udbyttet af penicillamin var 13,0 g, svarende til 88%, beregnet på anvendt carboxylsyreamid-hydro-chlorid. Penicillaminen havde et smeltepunkt på 212°C.
5 Eksempel 6
En ved omsætning som i eksempel 1 af 787 g (5 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolin-(3), fremstillet som angivet i eksempel 1, med 438 g (10 mol) hydrogencyanid vundet 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboni-10 tril blev optaget i 2000 ml methanol. Til denne opløsning blev der sat 150 ml koncentreret vandig saltsyre, og der blev begasset med hydrogenchlorid. Opløsningens temperatur, der først var 15°C, steg herved i løbet af kort tid til ca. 65°C, således at opløsningen blev bragt 15 til kogning. Indføringen af hydrogenchlorid foregik gennem 2 timer. Derefter blev opløsningen henstillet i 5 timer under omrøring. 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoli-din-4-carboxylsyreamid-hydrochloridet udskiltes derved krystallinsk. Det blev frafiltreret og vasket med aceto-20 ne. Fra moderluden vandtes ved inddampning en yderligere portion af carboxylsyreamid-hydrochloridet. Dette blev ligeledes vasket med acetone. Det totale udbytte af carboxylsyreamid-hydrochlorid var 1035 g. Dette er 90% beregnet på anvendt thiazolin. Carboxylsyreamid-hydro-25 chloridet havde et smeltepunkt (dekomponeringspunkt) på 240-242°C.
Af det således vundne 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorid blev 239 g (1 mol) optaget i en blanding af 500 ml koncentreret 30 vandig saltsyre og 1000 ml vand. Opløsningen holdtes 4 timer ved kogetemperatur (ca. 105 C), hvorefter den blev afkølet og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Produktet indeholdt 214 g 2-isopropyl-5,5-dime-thyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid, svarende 35 til 89% udbytte, beregnet på det anvendte carboxylsyreamid-hydrochlorid. I produktet kunne der ved IR-spek-troskopisk undersøgelse ikke mere påvises carboxylsyre- 12 145180 amid-hydrochlorid. Den yderligere oparbejdning til peni-cillamin foregik som angivet i eksempel 1 og under opnåelse af tilsvarende udbytte.
Eksempel 7 5 En ved omsætning som i eksempel 1 af 787 g (5 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethyl-th.iazolin-(3) , fremstillet som angivet i eksempel l,med 438 g (10 mol) hydrogencyanid vundet 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboni-tril blev optaget i 2000 ml methanol. Til denne opløs-10 ning blev der. sat 150 ml koncentreret vandig saltsyre, og der blev begasset med hydrogenchlorid. Opløsningens temperatur, der først var 15°C, steg herved på kort tid til ca. 65°C, således at opløsningen blev bragt til kogning. Hydrogenchloridindføringen foregik gennem 2 timer.
15 Derefter blev opløsningen henstillet 5 timer under omrøring. 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxyl-syreamid-hydrochloridet udskiltes herved krystallinsk.
Det blev frafiltreret og vasket med acetone. Fra moderluden blev der ved inddampning vundet en yderligere por-20 tion carboxylsyreamid-hydrochlorid. Dette blev også vasket med acetone. Det totale udbytte af carboxylsyreamid-hydrochlorid var 1035 g. Dette er et udbytte på 90% beregnet på anvendt thiazolin. Carboxylsyreamid-hydrochloridet havde et smeltepunkt (dekomponerings-25 punkt) på 240-242°C.
214 g (0,9 mol) af 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochloridet blev opløst i en blanding af 100 ml vand og 300 ml koncentreret saltsyre, og denne opløsning holdtes 40 timer under 30 tilbagesvaling ved kogetemperatur (105°C). En væsentlig del af omsætningsproduktet udskiltes ved afkøling af opløsningen. Det blev frafiltreret, og fra filtratet vandtes ved inddampning til tørhed under reduceret tryk den øvrige urene del af produktet. De forskellige por-35 tioner blev samlet og vasket med 300 ml acetone. Det herved affarvede stof indeholdt foruden 45 g ammonium-chlorid, 201 g 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4- 13 145180 carboxylsyre-hydrochlorid, svarende til 93% udbytte beregnet på det anvendte carboxylsyreamid-hydrochlorid, og havde et smeltepunkt (dekomponeringspunkt) på 211-213°C.
Den yderligere forarbejdning til penicillamin foregik 5 som angivet i eksempel 1 og under opnåelse af tilsvarende udbytte.
Eksempel 8
En ved omsætning som i eksempel 1 af 787 g (5 mol) 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolin-(3), fremstillet som 10 angivet i eksempel 1, med 438 g (10 mol) hydrogencyanid vundet 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboni-tril blev optaget i 2500 ml methanol. Opløsningen blev efter tilsætning af 150 ml koncentreret saltsyre begasset 3 dage med hydrogenchlorid. Temperaturen blev under 15 de første 6 timer ved afkøling holdt på 5°C, og i det videre forløb indstillede temperaturen sig uden afkøling på 35-45°C. Det udskilte thiazolidin-4-carboxylsy-reamid-hydrochlorid blev frafiltreret. Filtratet blev inddampet til tørhed ved reduceret tryk. Inddampnings-20 resten blev vasket med 1000 ml acetone. Der vandtes ialt 1063 g 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorid, svarende til et udbytte på 89% beregnet på den anvendte thiazolin. Carboxylsyre-amid-hydrochloridet havde et smeltepunkt (dekompone-25 ringspunkt) på 240-242°C.
Af det således vundne 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorid blev 239 g (1 mol) optaget i en blanding af 500 ml koncentreret vandig saltsyre og 1000 ml vand. Opløsningen holdtes 4 30 timer ved kogetemperatur (105°C), hvorefter den blev afkølet og inddampet til tørhed ved reduceret tryk. Produktet indeholdt 214 g 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazo-lidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid, svarende til 89% udbytte beregnet på det anvendte carboxylsyreamid-hydro-35 chlorld. I produktet kunne der ved IR-spektroskopisk undersøgelse ikke mere påvises carboxylsyrearoid-hydro-chlorid. Den yderligere forarbejdning til penicillamin 14 145180 foregik som angivet i Eksempel 1 og under opnåelse af tilsvarende udbytte.
Følgende to Eksempler 9 og 10, hvoraf Eksempel 9 er baseret på ovenstående Eksempel 3, og Eksempel 10 er 5 baseret på Eksempel 1 i det på side 1 nævnte belgiske patentskrift nr. 738.520, tjener til direkte sammenligning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen med den kendte teknik.
Eksempel 9 10 Den i Eksempel 1 i et udbytte på 96% ud fra 2-iso- propyl-5,5-dimethyl-thiazolinen vundne rå 2-isopropyl- 5,5-dimethylthiazolidin-4-carbonitril blev opløst i 5000 ml methanol. Opløsningen blev efter tilsætning af 300 ml koncentreret saltsyre begasset 3 dage med hydrogenchlo-15 rid. Temperaturen blev under de første seks timer holdt på 5°C ved afkøling, og under det videre forløb indstillede temperaturen sig uden afkøling på 35-45'C. Det udskilte thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorid blev frafiltreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under 20 reduceret tryk. Inddampningsresten blev vasket med 2000 ml acetone. Det herved vundne 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyreamid-hydrochlorid blev opløst i en blanding af 1000 ml vand og 3000 ml koncentreret saltsyre, og denne opløsning holdtes 40 timer under til-25 bagesvaling ved kogetemperatur. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk. Fra inddampningsresten, der bestod af 2-isopropyl-5,5-dime-thyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid og ammonium-chlorid, blev carboxylsyre-hydrochloridet udtrukket med 30 methanol. Methanolen blev fordampet, og inddampningsresten blev vasket med acetone. Der vandtes 2015 g 2-iso-propyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlo-rid, svarende til et udbytte på 88%, beregnet på den anvendte 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril.
35 Forbindelsen havde, som påvist ved tyndtlangschromatogra-fi, en renhed på 97% og havde et dekomponeringspunkt på 211-212"C.
Claims (3)
145180 Eksempel 10 Sammenligningseksempel. Til 184,3 g (1 mol) 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thia-zolidin-4-carbonitril blev der sat 500 ml koncentreret 5 saltsyre (vægtfylde 1,19). Derefter blev der i blandingen indledt så meget hydrogenohlorid, at forbruget deraf svarede til hydrochloriddannelsen. Derefter blev der under gennemledning af en svag nitrogenstrøm opvarmet ca. 40 timer ved 105°C (temperatur i damprum). Reaktionsblandin-10 gen blev derefter inddampet til tørhed under reduceret tryk. Fra inddampningsresten, der bestod af 2-isopropyl- 5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorid og ammoniumchlorid, blev carboxylsyre-hydrochloridet udtrukket med methanol. Methanolen blev fordampet, og inddamp-15 ningsresten blev vasket med acetone. Udbyttet af 2-iso-propyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlo-rid, beregnet på den anvendte 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril, var 78%. Forbindelsen havde, som påvist ved tyndtlagschromatografi, en renhed på 89%.
20 PATENTKRAV
1. Fremgangsmåde til fremstilling af penicillamin eller dens horologe eller hydrochlorider deraf ved emsætning af ved a-carbonatomet forgrenede alifatiske aldehyder med svovl eller svovlforbindelser, der under reaktionsbetingelseme fraspalter 25 svovl, og ammoniak eller ΝΗ^ΝΟ^ΖΝΗ^/ eventuelt i nærværelse af en amin, til thiazoliner-(3), omdannelse af disse thiazoliner- (3) ved hjælp af vandfrit hydrogencyanid til thiazolldin-4-carbonitriler, hydrolyse af nitrilerne ved hjælp af saltsyre og ringspaltning med vanddamp, kendetegnet ved, at thiazolidin-4 -carbonitriler-30 ne først ved indvirkning af saltsyre ved fra 0° til 80°C emdannes til thiazolidin-4-carboxylsyre-amid-hydrochlarider, og at disse enten i) ved temperaturer over 80°C under indvirkning af saltsyre omdannes til thiazolidin-4-carboxylsyre-hydrochlorider og under indvirkning af vanddamp 35 omdannes til hydrochloriderne af penicillamin el ler dens homologe,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2032952 | 1970-07-03 | ||
| DE2032952A DE2032952C3 (de) | 1970-07-03 | 1970-07-03 | Verfahren zur Herstellung von D,L-Penicillamin |
| DE19712123232 DE2123232C3 (de) | 1971-05-11 | 1971-05-11 | Verfahren zur Herstellung von DJ^-Penicillamin |
| DE2123232 | 1971-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK145180B true DK145180B (da) | 1982-09-27 |
| DK145180C DK145180C (da) | 1983-02-28 |
Family
ID=25759383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK288571A DK145180C (da) | 1970-07-03 | 1971-06-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillamin eller dens homologe eller hydrochlorider deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS544936B1 (da) |
| AT (2) | AT313864B (da) |
| BE (1) | BE769390A (da) |
| CA (1) | CA949977A (da) |
| CH (1) | CH575388A5 (da) |
| DK (1) | DK145180C (da) |
| ES (1) | ES391971A1 (da) |
| FR (1) | FR2100257A5 (da) |
| GB (1) | GB1346198A (da) |
| IE (1) | IE35409B1 (da) |
| IL (1) | IL37171A (da) |
| IT (1) | IT1035036B (da) |
| NL (1) | NL171891C (da) |
| RO (1) | RO59924A (da) |
| SE (1) | SE395001B (da) |
| SU (1) | SU508207A3 (da) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH540234A (de) * | 1968-09-06 | 1973-08-15 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin |
-
1971
- 1971-06-05 ES ES71391971A patent/ES391971A1/es not_active Expired
- 1971-06-14 DK DK288571A patent/DK145180C/da active
- 1971-06-21 NL NLAANVRAGE7108503,A patent/NL171891C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-24 GB GB2963571A patent/GB1346198A/en not_active Expired
- 1971-06-25 RO RO67459A patent/RO59924A/ro unknown
- 1971-06-28 IL IL37171A patent/IL37171A/xx unknown
- 1971-06-29 IE IE829/71A patent/IE35409B1/xx unknown
- 1971-07-01 BE BE769390A patent/BE769390A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-02 SE SE7108614A patent/SE395001B/xx unknown
- 1971-07-02 IT IT51366/71A patent/IT1035036B/it active
- 1971-07-02 SU SU1677804A patent/SU508207A3/ru active
- 1971-07-02 CH CH979471A patent/CH575388A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-02 AT AT576871A patent/AT313864B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-02 AT AT819973*1A patent/AT322523B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-03 JP JP4917971A patent/JPS544936B1/ja active Pending
- 1971-07-05 FR FR7124505A patent/FR2100257A5/fr not_active Expired
- 1971-07-05 CA CA117,354A patent/CA949977A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7108503A (da) | 1972-01-05 |
| IE35409L (en) | 1972-01-03 |
| DK145180C (da) | 1983-02-28 |
| FR2100257A5 (da) | 1972-03-17 |
| AT313864B (de) | 1974-03-11 |
| RO59924A (da) | 1976-07-15 |
| SU508207A3 (ru) | 1976-03-25 |
| IE35409B1 (en) | 1976-02-04 |
| BE769390A (fr) | 1972-01-03 |
| SE395001B (sv) | 1977-07-25 |
| IL37171A0 (en) | 1971-08-25 |
| ES391971A1 (es) | 1974-05-01 |
| CH575388A5 (da) | 1976-05-14 |
| JPS544936B1 (da) | 1979-03-12 |
| NL171891B (nl) | 1983-01-03 |
| IT1035036B (it) | 1979-10-20 |
| NL171891C (nl) | 1983-06-01 |
| AT322523B (de) | 1975-05-26 |
| IL37171A (en) | 1974-10-22 |
| CA949977A (en) | 1974-06-25 |
| GB1346198A (en) | 1974-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05148206A (ja) | １回および２回置換されたマロン酸のモノエステル−モノアミド、モノ酸−モノアミドおよびビス−アミドの製造法、ならびにこの方法で製造された化合物 | |
| US2436311A (en) | Preparation of n, n'ethyleneurea | |
| US2314843A (en) | Process of producing nicotinamide | |
| DK145180B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillamin eller dens homologe eller hydrochlorider deraf | |
| US2516145A (en) | Synthesis of n-carboanhydrides of alpha-amino acids | |
| US2876225A (en) | Manufacture of therapeutic substances | |
| SU854272A3 (ru) | Способ получени рацемического -окси-фЕНил- -гидАНТОиНА | |
| US3946069A (en) | Process of making penicillamine | |
| JPH0541631B2 (da) | ||
| CA1157867A (en) | Continuous process for the production of dichloroacetamides | |
| JPH0737430B2 (ja) | シクロプロパンカルボキサミドの製造方法 | |
| JPH0393753A (ja) | α―アミノ酸の製造方法 | |
| US4028406A (en) | Process of preparing penicillamine | |
| US6087499A (en) | Process for producing 5-perfluoroalkyluracil derivatives | |
| US3948984A (en) | Process of making penicillamine | |
| US2474004A (en) | Process for the preparation of ethyleneurea | |
| US3480631A (en) | Chlorination of 3,6-disubstituted uracils | |
| NO136752B (da) | ||
| US4061674A (en) | Process of making penicillamine | |
| US2447419A (en) | Preparation of diphenylacetonitrile | |
| US2675384A (en) | Preparation of pyrazinoic acid | |
| JPH0424353B2 (da) | ||
| US2512525A (en) | Production of an alkali metal salt of sulfanilamidothiazole | |
| US4069383A (en) | Method of preparing melamine from cyanamide and/or dicyandiamide | |
| SU755779A1 (ru) | Способ получения 2-семикарбазидоуксусной кислоты1 |