DK144308B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive heterocyklisk substituerede guanidiner - Google Patents

Description

i 1U308

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af farmakologisk aktive heterocyclisk substituerede guanidiner.

Histaminantagonister har været kendt siden 1937, jvf. Bovet 5 og staub, C.R. Séanc. Soc. Biol., 124 (1937), side 547. Disse histaminantagonister eller antihistaminer kan blokere virkninger af histamin, såsom bronchoindsnævrende virkning, vas-kulær permeabilitetshævende virkning eller sammentrækkende virkning på isoleret marsvineileum. Forbindelser af denne klas-10 se har i det væsentlige terapeutisk anvendelse til at reducere aktiviteten af histamin i legemet frigjort ved allergiske reaktioner eller fremkaldt af brændenælder og insektstik. De kan også anvendes terapeutisk til aktivitet, der ikke frembringes ved histaminblokade, f.eks. ved køresyge.

15 De receptorer, der blokeres af de antihistaminer, som er ansvarlige for histaminvirkninger opdaget af Bovet og Staub, er overvejende lokaliseret i glatte muskler. De bærer navnet "H^-receptorer" efter Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., 27 (1966), side 427, for der findes andre histaminvirkninger, 20 som ikke blokeres af de klassiske antihistaminer, nemlig stimulerende virkning på hjertet og mavesyresekretionen og blokerende virkning på elektrisk stimuleret sammentrækning af rotteuterus.

Forbindelser, der blokerer disse virkninger af histamin, betegnes histamin ^-receptor antagonister, se Black, Duncan, 25 Durant, Ganellin og Parsons, Nature, 236 (1972), side 385-390.

Med virkningen af disse forbindelser er der tale om et nyt farmakologisk princip.

De danske patentansøgninger nr. 5229/70 og 5313/70 (patent nr. 140.938) beskriver, at visse heterocykliske isothiourinstoffer 30 og guanidiner har histamin ^-receptor antagonist virkning, og disse forbindelser er ejendommelige ved en uafbrudt kæde af methylengrupper , som binder den heterocykliske gruppe til isothiourinstof - eller guanidingruppen. Den foreliggende opfindelse vedrører fremgangsmåder til fremstilling af beslæg-35 tede guanidinforbindelser, hvori et oxygen- eller svovlatom 2 144300 er indsat i kæden af methylengrupper, der er bundet til den heterocykliske gruppe. Denne ændring af strukturen resulterer i forøget histamin E^-receptor antagonisk virkning, og medens forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge ansøg-5 ningerne nr. 5229/70 og 5313/70 kræver en dosis, der i almindelighed er over 100 mikromol pr. kg. legemsvægt for at bevirke en 50% reduktion i den histaminstimulerede mavesyresekre-tion af urethannarkotiserede rotter (ED^q),har forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfin-10 delse en ED^gpå mindre end 90 og i mange tilfælde mellem 1 og 10.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive heterocvclisk substituerede guanidiner med den almene formel ^NR2

15 Het - (CH2)nY(CH2)mNHC I

IJHR1 hvor Het er en imidazolyl-, thiazolyl- eller thiadiazolyl- gruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller med et halogenatom, n er 0,1 eller 2, m er 2, 3 eller 4, og n + m er 3 eller 4, Y er oxygen eller 20 svovl, R1 er hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer 2 eller en dimethylaminoethylgruppe, og R er hydrogen eller en nitro- eller cyanogruppe, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at en amin af formlen

Het - (CH0) Y(CH„)NH0 2 n 2 m 2 25 hvor Het, n, m og Y har den ovennævnte betydning, bringes til at reagere med en isothiourinstofforbindelse af formlen NR^ 1 2 CH,SC - , hvor R og R har den ovennævnte betydning.

D NHRX

Særligt værdifulde er guanidiner indeholdende N^-(2- [ (5-met-hyl-4-imidazolyl)methylthio] ethyl) grupper, f.eks. N-(2-30 [(5-methyl-4-imidazolyl)methylthio]ethyl)-N^-nitroguanidin, således at fremgangsmåden, i hvilken aminen er 5-methyl-4- 3 144308 [(2-aminoethyl)thiomethyl]imidazol, er særlig fordelagtig.

Udgangsmaterialerne/de primære aminer, hvor Y er svovl, kan fremstilles som beskrevet i dansk patent nr. 137.645.

Udgangsmaterialer, som er primære aminer, hvor Y er oxygen, 5 kan fås af en forbindelse af formlen

Het-(CH-) O(CH0) B II

2 n 2 m hvor n er 0,1 eller 2, m er 2,3 eller 4, ogn + mer 3 eller 4,og B er halogen, som kan fremstilles ved behandling med thionylhalo-genid af den tilsvarende alkohol, der fremkommer ved reaktion af en heterocyklisk halogenalkylforbindelse og natriumderiva-10 tet af en diol. Forbindelsen af formlen II kan bringes til at reagere med et alkalimetalazid, og det fremkomne produkt reduceres, f.eks. ved hydrogenering over en platindioxidkata-lysator til dannelse af en amin af formlen

Het-(CEL) 0(CH0) NH0 2 n 2 m 2 15 Guanidinerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindel sen har vist sig selektivt at hamme den histaminstimulerede sekretion af mavesyre fra perfuserede maver hos rotter anæ-stetiseret ned urethan. På lignende måde kan virkningen af disse forbindelser i mange tilfælde demonstreres ved deres 20 antagonisme over for virkningerne af histamin på andre væv, som ifølge ovennævnte afhandling af Ash og Schild ikke er H-l receptorer. Eksempler på sådant væv er perfuseret isoleret marsvinehjerte, isoleret højre atrium af marsvin og isoleret rotteuterus. Guanidinerne har også vist sig at hæm-25 me sekretionen af mavesyre stimuleret af pentagastrin eller af mad.

Aktivitetsniveauet fundet for midler indeholdende thiourin-stofderivaterne fremstillet ifølge opfindelsen illustreres af det effektive doseringsinterval i anæstetiseret rotte som ' 4 ^ 144308 ovenfor nævnt fra 0,5 til 256 mikromol or. kg. Mange af gua-nidinerne frembringer en 50% hæmning ved denne prøve i en dosis fra 1 til 10 mikromol pr. kg. Lignende resultater er fundet hos hund og menneske.

5 Til terapeutisk brug vil de farmakologisk aktive forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen normalt blive administreret som et farmaceutisk middel omfattende som den eller en væsentlig bestanddel mindst én sådan forbindelse i den basiske form eller i form af et syreadditionssalt med en farmaceutisk 10 anvendelig syre og sammen med en farmaceutisk bærer.

Den omhandlede fremgangsmåde illustreres af følgende eksempler, hvori temperaturen er i °C.

Eksempel 1

En opløsning af 5,8 g 4-((2-aminoethyl)thiomethyl)imidazol og 15 4,8 g S-methylisothiouroniumsulfat i 50 ml vand blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Efter koncentration til et lille rumfang og syrning med fortyndet svovlsyre blev der tilsat ethanol. Det fremkomne produkt blev omkrystalliseret af vandig methanol og gav 5,2 g 2-[(4-imidazolyl)methylthio] 20 ethylguanidinsulfat, smeltepunkt 211-213°C.

Eksempel 2 7,8 g 4-[(2-aminoethyl)thiomethyl]imidazol og 5,6 g N-cyano-N',S-dimethylisothiourinstof opløst i 500 ml acetonitril opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Efter koncentrering ved inddampning kromatograferes remanensen på en søjle af si-25 licagel med acetonitril som eluant, og det fremkomne produkt omkrystalliseres af acetonitril til dannelse af N-cyano-N'-methyl-N"-(2-(4-imidazolylmethylthio)ethyl)-guanidin, smeltepunkt 138-140°C.

5

Eksempel 3 144308

En opløsning af 1,7 g 4-methyl-5-(2-aminoethylthiomethyl) imidazol og 1,45 g S-methyl-N-nitroisothiourinstof i 35 ml methanol blev opvarmet til 50-60°C i 2 1/2 time og derefter henstillet ved stuetemperatur i 48 timer. Det krystallinske 5 produkt blev frafiltreret og omkrystalliseret af methanol til dannelse af N-(2-[(5-methyl-4-imidazolyl)methylthio]ethyl)-N'-nitroguanidin, smeltepunkt 184-186°C.

Eksempel 4 (i) N,S-dimethylisothiourinstofmethosulfat (10,8 g af N- 10 methylthiourinstof og dimethylsulfat) blev i løbet af 0,5 time sat til en omrørt blanding af 15 ml rygende salpetersyre og 45 ml koncentreret svovlsyre ved -20°C. Efter tilsætningen blev blandingen omrørt i 5 minutter og hældt over 500 ml knust is under omrøring. Efter filtrering og vask med vand 15 blev produktet omkrystalliseret af vand til dannelse af N,S-dimethyl-N'-nitroisothiourinstof, smeltepunkt 149,5-150°C.

(ii) En opløsning af 1,6 g N,S-dimethyl-N'-nitroisothiourinstof i 20 ml varm methanol blev sat til en opløsning af 1,72 g 5-methyl-4-((2-aminoethyl)thiomethyl)imidazol i 5 ml varm 20 methanol. Reaktionsblandingen blev holdt ved 60°C i 30 minutter og ved 50°C i 2 timer. Efter inddampning til tørhed blev den fremkomne olie kromatograferet på silicagel under anvendelse af acetone som eluant. Produktet krystalliserede af ether/methylethylketon til dannelse af N-methyl-N'-[2-((5-25 methyl-4-imidazolyl)methylthio)ethyl]-N"-nitroguanidin (1,2 g), smeltepunkt 112-114°C.

6

Eksempel 5 144308

Den primære amin fra eksempel 3 (8,5 g) og N-cyano-S-methyl-isothiourinstof (5,0 g) omdannes ved fremgangsmåden i eksempel 2 med omkrystallisation af acetonitril til dannelse af N-cyano-N'-(2—((5-methyl-4-imidazolyl)methylthio)ethylguanidin, 5 smeltepunkt 125-127°C.

Eksempel 6

Den primære amin fra eksempel 3 (17,0 g) og N-cyano-N',S-di-methylisothiourinstof (11,2 g) omdannes ved fremgangsmåden i eksempel 2 med omkrystallisation af acetonitril/ether til dannelse af N-cyano-N'-methyl-N"-[2-((5-methyl-4-imidazolyl) 10 methylthio)ethyl]guanidin (CIMETIDIN), smeltepunkt 141-142°C.

Eksempel 7 8.5 g af den primære amin fra eksempel 3 og 6,2 g N-cyano-N'-ethyl-S-methylisothiourinstof omdannes ved fremgangsmåden i eksempel 2 med omkrystallisation af isopropylalkohol/ether 15 til dannelse af N-cyano-N'-ethyl-N"-[2-(5-methyl-4-imidazolyl) methylthio)ethyl]guanidin, smeltepunkt 118-120°C.

Eksempel 8 8.5 g af den primære amin fra eksempel 3 og 6,8 g N-cyano-N'-propyl-S-methylisothiourinstof omdannes ved fremgangsmåden i eksempel 2 med omkrystallisation af vandig isopropylalkohol 20 til dannelse af N-cyano-N'-[2-((5-methyl-4-imidazolyl)methyl- thio)ethyl]-N"-propylguanidin, smeltepunkt 108-110°C.

Eksempel 9 8.5 g af den primære amin fra eksempel 3 og 12,3 g N-cyano-N'-dimethylaminoethyl-S-methylisothiourinstof omdannes ved fremgangsmåden i eksempel 2 med omkrystallisation af isopro- 25 pylalkohol/acetonitril til dannelse af N-cyano-N'-[2-(N,N- dimethylamino)ethyl]-N"-[2-((5-methyl-4-imidazolyl)methylthio) ethylguanidin, smeltepunkt 112-114°C.

7 144308

Eksempel 10 (i) En opløsning af 22,0 g homocysteaminhydrochlorid og 25,6 g hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid i 500 ml vandig brombrintesyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time.

5 Koncentration under reduceret tryk efterfulgt af omkrystallisation af methanol/isopropylalkohol gav 24 ,5 g 5-methyl-4-[ (3-aminopropyl)thiomethyl]imidazol dihydrobromid, smeltepunkt 200,5-202,5°C.

(ii) Reaktion af 5-methyl-4-[(3-aminopropyl)thiomethyl]-10 imidazol (af dihydrobromidet 20,0 g) med N-cyano-N',S-di- methylisothiourinstof ved fremgangsmåden i eksempel 2 og omkrystallisation af isopropylalkohol/ether gav N-cyano-N'-methyl-N"-[3-((5-methyl-4-imidazolyl)methylthiopropyl]gua-nidin (0,91 g), smeltepunkt 156-158°C.

15 Eksempel 11 15,6 g 5-brom-4-((2-aminoethyl)thiomethyl)imidazol og N-cya-no-N',S.dimethylisothiourinstof (5,6 g) omdannes ved fremgangsmåden i eksempel 2 ved omkrystallisation af nitromethan til dannelse af N-cyano-N'-(2-((5-brom-4-imidazolyl)methyl= 2o thio)ethyl)-N"-methylguanidin, smeltepunkt 144-146°C.

Eksempel 12 3,36 g 2- ((2-aminoethyl) thiomethyl)-(1,3) -thiazoldlhydrobrcmid omdannes til den frie base ved opløsning i vandig kaliumcarbo-nat og ekstraktion i chloroform, og denne frie base opvarmes 25 under tilbagesvaling i 4 timer med 1,53 g N,S-dimethyliso-thiourinstofhemisulfat i 25 ml vand. Blandingen koncentreres og behandles med natriumpikrat, og det faste stof, som udkrystalliserer, omkrystalliseres af ethanol til dannelse af dipicratet af N-methyl-N'-[2-(2-(i,3)-thiazolylmethylthio)ethyl]-30 guanidin, smeltepunkt 137-138°C. Dipicratet omdannes til di- hydrochloridet med den ionbyttende harpiks IRA 400 (Cl form).

Eksempel 13 8 U4308

Den primære amin fra eksempel 12 (fra dihydrobromidet 20,2 g) og 7,75 g N-cyano-N',S-dimethylisothiourinstof omdannes ved fremgangsmåden i eksempel 2 med omkrystallisation af isopro-5 pylalkohol til dannelse af N-cyano-N' -methyl-N"- (2-((2-(l,3)-thia- zolyDmethylthio)ethyl]guanidin, smeltepunkt 120-122,5°C.

Eksempel 14

Den primære amin fra eksempel 12 (af dihydrobromidet 3,36 g) og 1,43 g N-cyano-N'-ethyl-S-methylisothiourinstof omdannes •]_q ved fremgangsmåden i eksempel 12, koncentrering af reaktions blandingen og omkrystallisation af remanensen af isopropyl-alkohol/ether til dannelse af N-cyano-N'-ethyl-N"-[2-((2-(1,3)-thiazolyUmethylthio)ethyl]guanidin, smeltepunkt 85-87°C.

Eksempel 15 15 (a) Natriumhydrid (5,8 g, 50% dispersion i olie) blev sat til tør monoglyme (50 ml) under nitrogen, og til blandingen blev sat 3-aminopropanol (7,5 g) langsomt i løbet af 20 minutter.

Når udviklingen af hydrogen var ophørt, blev 16,4 g 2-brom-thiazol tilsat langsomt i løbet af 30 minutter, og blandingen 20 blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 1/2 time, derefter re duceret i rumfang, 100 ml vand blev tilsat og ekstraheret med chloroform. De tørrede og inddampede ekstrakter gav en olie, som størknede efter behandling med ethanolisk chlorbrinte. Omkrystallisation af methanol/ether gav 3-(2-(1,3)-thiazolyloxy)-25 propylaminhydrochlorid (8,2 g), smeltepunkt 115-116°C.

(b) En blanding af 7,7 g af dihydrochloridet, 4,3 g N-cyano-N1,S-dimethylisothiourinstof, 4,58 g kaliumcarbonat, 50 ml isopropylalkohol og 5 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 2 1/2 time og inddampes så til tørhed. Ekstraktion og omkry-30 stallisation af vandig isopropylalkohol giver N-cyano-N' -methyl- N11 - [ 3- (2- (1,3 Hhiazolyloxy) propyl ] guanidin, smeltepunkt 93-9 5°C.

9

Eksempel 16 144308 (a) 4-(2-(l,3)-thiazolyloxy)butylamin blev fremstillet ved en fremgangsmåde svarende til den i eksempel 15(a), men under anvendelse af 8,9 g 4-aminobutanol. Reaktionsblandingen blev inddampet til en remanens, hvortil der blev sat vand. Ether- 5 ekstraktion og rensning ved kromatografi (siliciumdioxid/iso- propanol) gav 2,7 g 4-(2- (1,3)-thiazolyloxy)-butylamin son en olie.

(b) En blanding af 2,7 g af aminen, 2,2 g N-cyano-N',S-di-methylisothiourinstof og 50 ml isopropylalkohol opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer og inddampes så til tørhed. Omkrystal- 10 lisation af isopropylalkohol giver N-cyano-N'-methyl-N"-[4-(2-(l,3)- thiazolyloxy)butylJguanidin, smeltepunkt 138-140°C.

Eksempel 17 4,0 g 3- ((2-aminoethyl)thiomethyl)isothiazol og 3,0 N-cyano-N1,S-dimethylisothiourinstof omdannes ved fremgangsmåden i 15 eksempel 2 med omkrystallisation af isopropylacetat til dan nelse af N-cyano-N'-methyl-N"-[ (2-(3-(1,2)-thiazolyl)methylthio)-ethyl]guanidin, smeltepunkt 91-93°C.

Eksempel 18 (a) 87 ml phosphorylchlorid blev dråbevis sat til en kraf- 20 tigt omrørt blanding af 100 g thiosemicarbazid, 100 g meth- oxyeddikesyre og 200 ml letpetroleum, kogepunkt 80-100°C, som blev holdt ved 60-70°C. Efter tilsætningen blev temperaturen langsomt hævet til 95°C, og denne blev holdt, indtil gasudviklingen ophørte. Opløsningsmidlet blev afdampet, og den 25 tilbageblevne sirup blev opløst i 200 ml vand til dannelse af en gul opløsning, som blev indstillet til pH 7 ved tilsætning af 10N NaOH. Blandingen blev filtreret til dannelse af 111 g 5-amino-2-methoxymethyl-(l,3,4)-thiadiazol, smeltepunkt 177-179°C efter omkrystallisation af vand.

30 (b) En grundig tør blanding af 34,8 g af 5-aminoforbindel- sen og 75,9 g natriumnitrit blev i løbet af 1 1/2 sat til en 144308 ίο omrørt blanding af vandig brombrintesyre (48%, 270 ml) og 2 g cuprobromid, der blev holdt ved -7°C. Blandingen blev omrørt ved -6°C i 1 time og ved omgivelsernes temperatur i 1 1/2 time og blev derefter neutraliseret med 10M NaOH, behandlet med 5 natriummetabisulfit, opvarmet til 60°C i 20 minutter, neutraliseret igen med natriumhydroxid og filtreret. Filtratet blev ekstraheret med cyklohexan i 13 timer, og cyklohexan-ekstrakten blev tørret over calciumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af 30,4 g 5-brom-2-methoxymethyl-(1,3,4)-thiadiazol som en olie.

(c) 32,7 g zinkstøv blev sat til en omrørt opløsning af 51 g af 5-bromforbindelsen i 200 ml eddikesyre ved stuetemperatur. Blandingen blev opvarmet forsigtigt, og en kraftig reaktion fandt sted. Blandingen blev så opvarmet under tilbage- 15 svaling i 1 1/2 time, filtreret og remanensen vasket med 200 ml kogende vand. Filtrat og vaskevæsker forenet blev neutraliseret og kontinuerligt ekstraheret med ether i 8 timer.

Den etheriske ekstrakt blev tørret over magniumsulfat og inddampet til dannelse af 2-methoxymethyl-(1,3,4)-thiadiazol 20 (17,6 g), smeltepunkt 30,5-32°C.

(d) Ækvimolære mængder af 2-methoxymethyl-(1,3,4)-thiadiazol og cysteaminhydrochlorid blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen i 42 timer med overskud af 48% brombrintesyre, og blandingen blev inddampet til tørhed og remanensen opløst 25 i vand. Opløsningen blev indstillet til pH 11 ved tilsætning af IRA 400(OH ) og påført på en kromatografisk søjle af CG50 (H+), som blev elueret med fortyndet eddikesyre. Eluatet blev inddampet til dannelse af 2-(2-(l,3,4)-thiadiazolyl-methylthio)ethylamin som en olie. Forbindelsen blev karak- 30 teriseret som et picrat, der blev omkrystalliseret af methanol, smeltepunkt 110-112°C.

(e) 3,0 g af aminen og 2,2 g N-cyano-N',S-dimethylisothio-urinstof omdannes ved fremgangsmåden i eksempel 2 med omkrystallisation af ethanol/ether til dannelse af N-cyano-N'- 35 methyl-N"-[2-(1,3,4)-thiadiazolylmethylthio)ethyl]guanidin, smeltepunkt 118-120°C.

Eksempel 19 11 144308 (i) En blanding af 18,0 g N-bromravsyreimid, 10,0 g 4-methvl-l,2,5-thiadiazol, 0,1 g benzoylperoxid og 250 ml tetrachlorkulstof blev belyst med en 350 watt elektrisk lampe og opvarmet under tilbagesvaling 5 timer. Blandingen 5 blev henstillet natten over ved omgivelsernes temperatur, filtreret og filtratet inddampet og fraktioneret destilleret til dannelse af 3-brommethyl-l,2,5-thiadiazol (6,4 g), kogepunkt 98-115°C/16 mm, der blev renset ved præparativ gas/ væskekromatografi.

10 (ii) Til en opløsning af 0,46 g natrium i 50 ml ethanol ved 0°C blev sat 1,1 g cysteaminhydrochlorid. Efter omrøring i 2 timer blev 1,81 g 3-bromethyl-l,2,5-thiadiazol tilsat i løbet af 15 minutter, og omrøringen blev fortsat ved omgivelsernes temperatur natten over. Inddampning til tørhed og om-15 krystallisation af remanensen af isopropylalkohol gav 1,0 g 2-[3-(1,2,5-thiadiazolyl)methylthio]ethylamindihydrochlorid, smeltepunkt 88-90°C.

(iii) En blanding af 0,95 g af dihydrochloridet N-cyano-N',S-dimethylisothiourinstof ,0,53 g kaliumcarbonat, 50 ml 20 isopropylalkohol og 5 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 2 1/2 time og inddampes så til tørhed. Ekstraktion og omkrystallisation af remanensen af ethanol giver N-cyano-N'-methyl-N^-[2-((1,2,5-thiadiazol-3-yl)methylthio)ethyl]guani-din, smeltepunkt 92°C.

25 Histamin E^-antagonist virkningen (ED^værdier) af de fleste af forbindelserne fremstillet i de foregående eksempler bestemt ved fremgangsmåden ifølge Black m.fl., Nature, 236 (1972) side 385-390, er vist i nedenstående tabel. Det vil heraf ses, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er 30 bedre end de i beskrivelsens indledning omtalte hidtil kendte forbindelser:

Claims (2)

144308 Forbindelse fra eks. nr. ΕΡγ-q mikromol/kg. 1 65 2 5 3 21 5 4 2,1 5 22 6 1,37 7 1.9 8 21 10 10 70 11 - 2,1 12 8,5 13 2,3 14 1,9 15 17 1,6 18 88 19 5,0 Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk 20 aktive heterocyklisk substituerede guanidiner med den almene formel ^JJR2 hvor Het er en imidazolyl-, thiazolyl- eller thiadiazolyl-gruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 25 1-4 carbonatomer eller med et halogenatom, n er 0, 1 eller 2, m er 2, 3 eller 4, og n + m er 3 eller 4, Y er oxygen eller svovl, er hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonato- 2 mer eller en dimethylaminoethylgruppe, og R er hydrogen eller en nitro- eller cyanogruppe, kendetegnet ved, 30 at en amin af formlen