DK143445B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive substituerede 1,1-diphenyl-3-amino-propanol-forbindelser - Google Patents

Description

(19) DANMARK (®)

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT on 143445 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 95β/γ4 {51) C 07 C 91/16 (22) Indleveringsdag 22. feb. 1974 (24) Løbedag 22. feb. 1974 (41) Atm. tilgængelig 25. aug. 1974 (44) Fremlagt 24. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 24. feb. 1975, 9185/75, GB 15· okt. 1975, 47928/75, GB

(71) Ansøger BEECHAM GROUP LIMITED, Brentford, GB.

(72) Opfinder Judith Anne Clark, GB: Michael Stewart Hadley, GB.

(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patent bureau.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af racemiske eller optisk aktive substituerede 1,1-diphe*» nyl-5-amino-propanol-forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive substituerede 1,l-diphenyl-3-amino-propanol-forbindelser, som har nyttig JQ psychotropisk virkning, og som især har stemningsmodificerende LO virkning, f.eks. stemningsforbedrende virkning.

-d- J-

00 Forbindelser med den almene formel I

-d* t— * Ω 143445 2 B - D - OMA3A4 1 1 2 hvor A og A betegner halogen- eller hydrogenatomer eller lavere 3 4.

alkyl- eller alkoxygrupper, A og A betegner hydrogenatomer eller methylgrupper eller sammen med det tilknyttede nitrogenatom danner en 5- eller β-leddet ring, og B - D betegner -CHg-CHr,- eller -C=CH-, er af Jones et al (J. Med. Chem., 14, 161 (1971)) blevet vist at besidde psychotropisk virkning. I samme artikel blev det foreslået at anvende forbindelser med den almene formel II

X ii A2 v/r—^ X CHg-CHg-NA^4· hvor A^·, A2, A3 og A4 har de ovennævnte betydninger, som mellemprodukter ved syntesen af forbindelser med den almene formel I, men det blev ikke antydet, at forbindelser med den almene formel II kunne have psychotropisk virkning. Dette kan meget vel skyldes, at disse forbindelser i strukturel henseende ligger endnu fjernere fra den struktur af amitriptylin-typen, som forbindelserne med den almene formel I blev angivet at besidde.

Imidlertid angives det i britisk patentskrift nr. 1.025.051 og beskrivelsen til det tilhørende tillægspatent nr. 1.039.454» at visse af forbindelserne med den almene formel II og beslægtede butylaminer har antikonvnlsant- og antidepressantvirkning samt _ 143445 diuretisk virkning. En særlig virksom forbindelse, som fremstilles i henhold til tillægspatentskriftet, er l,l-diphenyl-3-dimethyl-aminopropan-l-ol, og denne forbindelses aktivitet blev yderligere påvist af Barron et al (J. Pharm. Pharmacol., 17, 509 (1965)).

Disse forfattere bekræftede, at forbindelsen har betydelige virkninger på centralnervesystemet, men deres resultater viser, at forbindelsen også lider af bivirkninger, f.eks. anorexia, diuresis, ataxia og søvnighed. Disse virkninger var så kraftige, at undersøgelserne af forbindelsen blev bragt til ophør. Som det fremgår af de efter eksemplerne anførte forsøgsresultater, har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kraftigere virkning end denne kendte forbindelse.

Britisk patentskrift nr. 624.118 antyder, at visse af forbindelserne med den almene formel II kan besidde bronchodilatatoriske egenskaber. En sådan hypotese virker ikke urimelig på baggrund af, at benzyliske alkoholer ofte har farmakologisk virkning og især bron-chodilatatorisk virkning. Forbindelserne med den almene formel II har imidlertid ikke fundet anvendelse som bronchodilatatorer.

lutz et al (J. Org. Chem., 12, 767 (1949)) fremsatte den formodning, at forbindelser med den almene formel II kunne have antimalaria-virkning, men ingen virkning af klinisk betydning er blevet beskrevet.

Greenhill (J. Chem. Soc. (C)), 1298 (1970)) beskrev en serie forbindelser, som indeholder en alkanolisk hydroxylgruppe foruden eller i stedet for den benzyliske hydroxylgruppe. De pågældende forbindelser har den almene formel 1 2

CcHc>^ Rx Rr 6 i i . C - CH - CH2 - N(GH3)2 C6H5 hvor R"*· og R2 betegner henholdsvis OH og OH; OCH^ og OH; og OC^^ og OH. Greenhill havde håbet, at sådanne forbindelser kunne besidde farmakologisk nyttig virkning, da de har et vist slægtskab med den benzyliske alkohol benzhexol, som blev angivet at besidde anti-Par-kinsonvirkning. Denne forfatter måtte imidlertid meddele, at selv om forbindelserne var blevet afprøvet farmakologisk, "var der ikke opdaget nogen udpræget virkning".

4 163445

Som det fremgår af de foregående afsnit, har visse diphenylpropyl-aminderivater tidligere været undersøgt i forbindelse med forsøg på at finde terapeutiske midler, men hidtil har ingen af disse forbindelser fundet anvendelse i medicinen. Det er således overraskende, at en bestemt gruppe af disse forbindelser nu har vist sig at have nyttig stemningsmodificerende virkning. Det har yderligere vist sig, at denne gruppe forbindelser er i stand til at fremkalde en humørforbedrende virkning og samtidig at være fri for eller praktisk taget fri for perifer anti-cholinergisk virkning. Disse nyttige forbindelser kan administreres i form af et oralt eller parenteralt indgiveligt farmaceutisk præparat.

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der således en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser, som ved administration til pattedyr er i stand til at give en psychotropisk virkning og især en stemningsforbedrende virkning uden at forårsage væsentlige bivirkninger såsom sådanne bivirkninger, der findes hos anti-cholinergiske midler.

De pågældende forbindelser er racemiske eller optisk aktive substituerede l,l-diphenyl-3-amino-propanol-forbindelser med den al-... mene formel III

R5 __ es£( f /*3

CH - C - CH0 - N III

0 1 v o 4 hvor R betegner en C1_3~alkylgruppe, R betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller ethylgruppe; R5 betegner et hydrogen-, fluor-,

C

chlor- eller bromatom eller en trifluormethylgruppe; og R betegner et fluor-, chlor- eller bromatom eller en trifluormethylgruppe; og salte og solvater deraf.

Syresalte af forbindelser med den almene formel III er f.eks. sådanne med farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske syrer såsom svovlsyre, saltsyre, brombrintesyre, phosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, citronsyre, malonsyre, æblesyre, mælkesyre, me-thansulfonsyre, toluensulfonsyre, vinsyre eller lignende syrer.

U3AA5 5

Solvater er normalt og fortrinsvis hydrater.

Forbindelserne med den almene formel III har et asymmetricentrum ved 2-carbonatomet og et yderligere asymmetricentrum ved 1-carbonatomet. Der kan i de ovennævnte præparater om ønsket anvendes en ren optisk isomer, eller der kan anvendes blandinger af isomere.

Fuldt racemiske blandinger frembyder den fordel, at de er lette at fremstille, men individuelle isomere eller par af enantiomere kan have visse forskelle med hensyn til aktivitet og hurtigt indtrædende virkning, som gør deres anvendelse i præparaterne sætlig ønskelig.

Forbindelserne med den almene formel III kan med fordel anvendes i faste præparater i form af et krystallinsk syreadditionssalt.

De omhandlede præparater er særlig anvendelige til behandling af uheldige mentale tilstande, f.eks. depressive tilstande. Til sådanne behandlinger administreres forbindelserne almindeligvis oralt, selv om der også kan anvendes parenteral administration.

Fortrukne doseringsformer for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen vil være konventionelle tabletter eller kapsler inde*4· holdende en i forvejen afmålt dosis til oral administration. Sådanne dosisformer vil normalt indeholde mellem 1 og 100 mg forbindelse med den almene formel III og almindeligvis mellem 2,5 og 75 mg, fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 50 mg. Disse dosisformer vil normalt indtages 1-6 gange daglig. Den maksimale daglige dosis for en voksen person med vægt 70 kg vil normalt ikke overstige 360 mg og vil sædvanligvis ikke overstige 250 mg. En daglig dosis på ikke mere end 150 mg foretrækkes almindeligvis. Normalt vil den daglige dosis for en voksen person på 70 kg være mindst 2,5 mg, sædvanligvis mindst 5 mg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man 3 4 3 a) kondenserer en amin med den almene formel HNR' R , hvor R' be- 4

tegner hydrogen, Cj^-alkyl eller benzyl, og R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel V

U3A45 6 :¾

X - CH0 - Y V

6 eller et salt deraf, 5 6 i hvilken almene formel VR og R har samme betydning som angivet i forbindelse med den almene formel III, X betegner en gruppe CHOH eller CO eller en gruppe CHOR' eller CHOCOR', hvor R' betegner en sådan inert, eventuelt substitueret carbonhydridgruppe, at R* eller OCOR' fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse, og Y betegner chlor, brom eller iod, et pseudohalogenid, en estergruppe, som kan udskiftes med en amin, eller additionsproduktet af en hydroxylgruppe og et diimid-dehydratiseringsmiddel, eller XCH2Y betegner en gruppe , og derefter, om ønsket eller om nødvendigt, afhydroly- CH-— CH2 3 serer R* i betydningen methyl, ethyl eller benzyl eller afhydrogenoly- 3 serer R* i betydningen benzyl ved kendte metoder, omdanner en grup-3 4 pe R' eller R i betydningen hydrogen til en alkylgruppe som defineret ovenfor og, om nødvendigt, reducerer X i betydningen CO eller hydrolyserer eller hydrogenolyserer X i betydningen CHOR' eller CHOCOR* ved kendte metoder,

b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel IV

R5y=\

R6 ^ \ /^3 IV

\— CHOH - CH~ - N

Γ V* 7 143445 12 5 hvor R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R og R® har de ovenfor anførte betydninger, reducerer en forbindelse

med den almene formel IX

Jq ^

>—CO - CH, - N. IX

_ ( \_12 o 12 ζ 6 hvor R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel R5

6O

R \—CHOK - CH2 - NH - CH3

O

5 6 hvor R3 og R har de ovenfor anførte betydninger, hydrolyserer eller hydrogenolyserer en forbindelse med den almene formel

Ry=\ r6 M /R"3

} CHOH - CH2 - N

C/ N<:H3 3 5 6 hvor R" betegner methyl, ethyl eller benzyl, og R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter man til fremstilling af en ikke-racemisk forbindelse op-spalter en ikke-optisk aktiv forbindelse med en optisk aktiv syre.

Hvis Y er en særlig god udtrædende gruppe ("leaving group"), f.eks, et iodatom eller additionsproduktet af en hydroxylgruppe og et carbo-diimid, foretrækkes det til undgåelse eller undertrykkelse af selvkondensation, at X ikke er en gruppe CHOH.

Når X er en carbonylgruppe, kan reduktionen til alkoholen finde sted under konventionelle betingelser.

8 U3445

En særlig velegnet metode til fremstilling af forbindelser med den 3 4

ovenfor angivne almene formel III, hvor R er methyl, og R er hydrogen eller methyl, er at omsætte en forbindelse med den almene formel VI

RXa===\ κ Jh V 0 R / \

)-CH - CH2 VI

5 6 hvor R og R har de i sammenhæng med den almene formel III angivne betydninger, med methylamin eller dimethylamin eller at omsætte med benzylmethylamin og derefter fjerne benzylgruppen ved hydrogenering.

Reaktioner, som er strengt analoge med denne, egner sig til fremstilling af andre forbindelser med den almene formel III.

En sådan reaktion udføres normalt i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom ethanol.

Omsætningen kan udføres ved en hvilken som helst ikke ekstremt lav temperatur, ved omgivelsernes temperatur eller ved forhøjet temperatur, men der foretrækkes almindeligvis en temperatur mellem -10°0 og +110°0, f.eks. en temperatur mellem 5° C og 60°C,

Især en temperatur omkring stuetemperatur (12 - 18°C).

Epoxidet med den almene formel VI kan fremstilles ved omsætning af et aldehyd med den almene formel VII

\-OHO VII

O

U3A45 9 5 6 hvor R3 og R° har de i sammenhæng med den almene formel ill angivne betydninger, med 0=S(CH3)2=CH2 eller (CH3)2S=CH2.

Denne omsætning kan udføres under de betingelser, som beskrevet i Fieser & Pieser, "Reagents for Organic Synthesis", Wiley, 1967, side 314 - 318.

Forbindelserne med den almene formel VII kan fremstilles som angivet af Wittig et al, Chem. Ber., 1373 (1961) eller Mislow et al, J. Amer. Chem. Soc., 74, 1060 (1952).

En fremgangsmåde til fremstilling af aldehyder med den almene formel VII går ud på, at et epoxid med den almene formel VIII

i kk 5 6 hvor R og R har de i sammenhæng med den almene formel m anførte betydninger, bringes i kontakt med bortrifluoridetherat eller en dermed ækvivalent Lewis-syre.

Denne omsætning kan udføres i et inert opløsningsmiddelsystem, f.eks. benzen. Selv om der kan anvendes en hvilken som helst ikke-ekstrem temperatur, foretrækkes det almindeligvis at anvende omgivelsernes temperatur, eftersom reaktionen løber til ende i løbet af få minutter under disse bekvemme betingelser.

Der behøver kun anvendes en katalytisk mængde af Lewis-syren.

Epoxiderne med den almene formel VIII kan fremstilles ud fra de tilsvarende benzophenoner ved omsætning med 0=S(CH^)2=CH2 eller (CH^)2S=CH2 under konventionelle reaktionsbetingelser.

10 143445

Omsætningen ved fremgangsmådevariant b) kan udføres på konventionel måde, f.eks. ved anvendelse af hydrogen og en overgangs-gruppemetalkatalysator eller ved indvirkning af et complext hy-drid, f.eks. natriumborhydrid. Omsætningerne udføres normalt i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol såsom methanol eller ethanol. Disse omsætninger udføres normalt ved en hvilken som helst ikke-ekstrem temperatur, som kan være lav temperatur, omgivelsestemperatur eller forhøjet temperatur, men der foretrækkes almindeligvis en temperatur mellem -10°C og +110°C, f.eks. en temperatur mellem 5°C og 60eC, f.eks. en temperatur omkring stuetemperatur (12 - 18°C).

Aminen med den almene formel IX kan fremstilles ved omsætning af dimethylamin eller benzylmethylamin med en forbindelse med den almene formel X

R5^V=\ R6 \-00 - 0H2 - T Σ {_} hvor Y betegner en gruppe, som kan udskiftes med en nucleofil, og 5 6 R . og R har de i sammenhæng med den almene formel III anførte betydninger, idet man, når der anvendes benzylmethylamin, fraspalter benzylgruppen ved hydrogenering.

Denne omsætning udføres normalt i et organisk opløsningsmiddel ved en ikke-ekstrem temperatur.

Forbindelserne med den almene formel X, hvor Y betegner et halogenatom, kan fremstilles ud fra den tilsvarende methylketon ved metoden i henhold til Stevens et al (J. Org. Chem., 19, 538 (1954)) eller analoge metoder. Andre forbindelser med den almene formel X kan fremstilles ud fra brom- eller chlorketonen på konventionel måde.

12

Forbindelser med den almene formel IV, hvor R er et hydrogenatom, kan også fremstilles ved katalytisk hydrogenering af den tilsvarende benzylamin.

IX

143448

Forbindelser med den almene formel III kan normalt opspaltes efter konventionelle metoder.

Forbindelser med den almene formel IV kan adskilles i erythro-og threo-former ved f.eks. fraktioneret krystallisation af et salt. Opspaltning af erytbro- og threo-former i d- og 1-isomere kan derefter opnås ved anvendelse af et passende opspaltnings-middel. Særlig velegnede opspaltningssyrer er f.eks. (+)-mandelsyre og (-)-mandelsyre.

På grund af de derved fremstillede forbindelsers gode virkning foretrækkes ifølge opfindelsen den udførelsesform for fremgangsmåden, der fremgår af krav 2.

Opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler, hvor eksempel 1 angiver fremstilling af et udgangsmateriale.

Eksempel 1.

3-(N-Benzyl-if-methylamino)-l-p-fluorphenyl-l-phenyl-propan-2-ol.

14,85 g brom i 200 ml eddikesyre sættes dråbevis til en opløsning af 20,1 g l-p-fluorphenyl-l-phenyl-propan-2-on i 200 ml eddikesyre ved 60 - 70°C. Efter 30 minutters forløb hældes reaktions-blandingen ud på is. Ved isolering ved hjælp af ether på den sædvanlige måde fås 28 g råt 3-brom-l-p-fluorphenyl-l-phenyl-propan-2--on, der efter den i eksempel 1 beskrevne metode omdannes til 3-(N-benzyl-U-methylamino)-l-p-fluorphenyl-l-phenyl-propan-2-ol (38$ af det teoretiske), smeltepunkt 61 - 62°C.

Eksempel 2.

3-Methylamino-l-p-fluorphenyl-l-phenyl-propan-2-ol.

Ved hydrogenering af 3-(N-benzyl-N-methylamlno)-l-p-fluorphenyl~ -l-phenylpropan-2-ol i ethanol ved atmosfæretryk og stuetemperatur med 5%'s palladium/kul som katalysator fås 3-methylamino-l“P~fluor-phenyl-l-phenyl-propan-2-ol, der isoleres som hydrochloridet (70% af det teoretiske) i form af en glasagtig masse.

12

Eksempel 3.

143445 3-Dimethylamino-l-p-fluorphenyl-l-phenyl-propan-2-ol.

30 ml af en 33$' s opløsning af dimethylamin i ethanol sættes til en opløsning af 13 g 3-brom-l-p-fluorphenyl-l-phenyl-propan-2-on i tør ether. Efter 45 minutters forløb ekstraheres reaktionsblandingen med fortyndet saltsyre og ether. Syreekstrakten indstilles på basisk reaktion, hvorefter der isoleres ved hjælp af ether på den sædvanlige måde. Herved fås 3-dimethylamino-l-p-fluorphenyl--l-phenyl-propan-2-on, der isoleres som hydrochloridet (5,8 g, 53% af det teoretiske), smeltepunkt 217 - 220°C.

Ved reduktion med natriumborhydrid og efterfølgende chromatografe-ring'på aluminiumoxid under anvendelse af progressivt varierende blandinger af petroleumsether og ether som elueringsmiddel fås 3--dimethylamino-l-p-fluorphenyl-l-phenyl-propan-2-ol (76% af det teoretiske), smeltepunkt 55 - 57°C.

Eksempel 5.

3-Eime thylamino-l-p-chlorphenyl-l-phenyl-prop an-2-ol.

8,65 g p-chlorbenzophenon i 15 ml dimethylsulfoxid sættes under nitrogenatmosfære til en opløsning af dimethylsulfoxoniummethy-‘lid (fremstillet ud fra 10,55 g trimethylsulfoxoniumiodid og 1,15 g natriumhydrid), og blandingen opvarmes i 2 timer ved 50°C. Ved isolering ved hjælp af ether fås råt 1,2-epoxy-l-p-chlorphenyl-l--phenylethon (9,0 g).

5 dråber bortrifluoridetherat sættes til en opløsning af 9,0 g af det rå epoxid i 250 ml tørt benzen. Efter 5 minutters forløb tilsættes vand, og benzenfasen vaskes med vand, indtil den ikke længere er sur. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås en olie, som chromatograferes på silicagel. Ved eluering med progressivt varierende blandinger af petroleumsether og ether fås 5568 g p-chlorphenyl-phenylaeetaldehyd (62fo af det teoretiske) i form af en olie.

143445 13 5,68 g p-chlorphenyl-phenylacetaldehyd omsættes med dimethylsulf-oxoniummethylid, og det vundne rå epoxid opløses i en 33%'s opløsning af dimethylamin i ethanol og henstår i 24 timer. Ved afdampning af opløsningsmidlet og ekstraktion af remanensen med fortyndet syre fås 2,6 g 3-dimethylamino-l-p-chlprphenyl-l-phenyl-propan-2--ol (37% af det teoretiske, beregnet på aldehydet) i form af en olie.

Eksempel 6.

3-Dimethylamino-l-m-chlorphenyl-l-phenyl-propan-2-ol.

Ved samme reaktionsfølge som beskrevet i eksempel 5 omdannes m-chlorbenzophenon til 3-dimethylamino-l-m-chlorphenyl-l-phenyl--propan-2-ol, der isoleres som hydrochloridet (24$ af det teoretiske), smeltepunkt 118 - 123°0 (af ethanol-ether), Ingen mellem*! produkter renses.

Eksempel 7.

3-Mmethylamino-l-phenyl-l-m-trifluormethylphenyl-propan-2-ol.

Ved samme reaktionsfølge som beskrevet i eksempel 5 omdannes m-trifluormethylbenzophenon til 3-dimethylamlno-l-phenyl-l-m-tri-fluormethylphenyl-propan-2-ol, der isoleres som hydrochloridet (5$ af det teoretiske), smeltepunkt 110 - 113°C.

Eksempel 8.

3-Dimethylamino-l-o-chlorphenyl-l-phenyl-propan-2-ol.

Ved samme reaktionsfølge som beskrevet i eksempel 5 omdannes o-chlorbenzophenon til 3-dimethylamino-l-o-chlorphenyl-l-phenyl--propan-2-ol, der isoleres som hydrochloridet (34$ af det teoretiske), smeltepunkt 216 - 218°C (af ethanol-ether).

Eksempel 9.

14 1 A3 kU5 3-Dimethylamino-l-m-bromphenyl-l-phenyl-propan-2-ol.

Yed samme reaktionsfølge som beskrevet i eksempel 5 omdannes m-brombenzophenon til 3-dimethylamino-l-m-bromphenyl-l-phenyl--propan-2-ol, der isoleres som hydrochloridet (22$ af det teoretiske), smeltepunkt 128 - 138°C (af ethanol-ether).

Eksempel 10.

3-Dimethylamino-1-(3,4-dichlorphenyl)-1-phenyl-propan-2-ol.

Yed samme reaktionsfølge som beskrevet i eksempel 5 omdannes 3,4-dichlorbenzophenon til 3-dimethylamino-l-(3,4-dichlorphenyl)--l-phenyl-propan-2-ol, der isoleres som hydrochloridet (3$ af det teoretiske) i form af en glasagtig masse.

Farmakologieksempel 1.

a) De anvendte tests.

1. Forebyggelse af reserpin-hypothermia til konstatering af potentiel antidepressantvirkning.

Der anvendes metoden i henhold til Spencer (Antidepressant Drugs.

194 (1967)). Grupper på hver 10 mus indgives orale doser af testforbindelsen 24, 18 og 2 timer før en intravenøs injektion af reserpinbase (Serpasil). Musenes orale temperatur tages umiddelbart før administrationen af reserpin og derefter 2, 4, 6 og 24 timer senere.

Middeltemperaturen for de grupper, som har indtaget testforbindelsen, sammenlignes med reserpiniserede kontrolgrupper under anvendelse af en "Students t-test". Forbindelser, som forårsager en væsentlig forskel ved niveauet P < 0,001, betragtes som aktive.

143445 15 Γ11 kvantificering af antireserpinaktiv!teten beregnes kumulative temperaturforskelle fra kontrolgrupperne ved 6 timer og 24 timer (Λ6 og Λ24)« Dette betyder, at jo større værdien for A^ og A2^ er, jo mere aktiv er forbindelsen. A^ bør være mindst 5° C, for at forbindelsen skal betragtes som aktiv, og mindst 8°C, for at forbindelsen skal anses for at have et særdeles acceptabelt aktivitetsniveau.

2. Reversering af reserpin-hypothermia.

Grupper på hver 10 mus injiceres intravenøst 1,5 mg/kg reser-pinbase. 17 timer derefter tages musenes orale temperatur, og forskellige doser af testforbindelse eller bærer indgives subcutant. Temperaturerne tages 1, 2, 4, 6 og 24 timer senere, og resultaters ne analyseres som i test 1. (Den subcutane administrationsvej anvendes af bekvemmelighedsgrunde, da de meget depresserede reserv piniserede mus ikke på pålidelig måde kan indgives orale doser.) 3. Inhibering af noradrenalin- og 5-hydroxytryptraminoptagelse in vitro.

Synaptosomer isoleres fra hjernerne af hanlige Wistar-rotter (150 -170 g), og monoaminoptagelsen bestemmes efter metoden i henhold til Snyder og Coyle (1968) (Snyder S.E, and Coyle J.T. <T.· Pharmac. exp. Ther. 165 (1968) 78 - 86). Optagelsen bestemmes over en periode på 10 minutter i stedet for de normale 5 minutter.

4. Mydriatisk response i mus.

Grupper på hver 5 mus udvælges på baggrund af ensartet pupildiame-ter under anvendelse af et binokularmikroskop med kalibreret okular. Pupilstørrelserne måles ved forskellige intervaller efter en intra-peritoneal injektion af testforbindelsen, og på maksimumtidspuhk-tet optegnes en kurve over procentvis forøgelse i pupildiameter som funktion af logaritmen af dosen. På baggrund heraf findes den dosis, som forårsager en 200#'s forøgelse i pupilstørrelsen (denne ligger på kurvens lineære del).

143445 16 (Anticholinergiske forbindelser forårsager en forøgelse i pupil-diameteren (mydriasis), hvilket betyder, at jo højere den anførte dosis er, jo lavere er den sandsynlige bivirkning).

5. pAg-bestemmelse på marsvineileum.

Yed dette forsøg måles in vitro-antagonismen over for acetylcho-lin (en mulig bivirkning), og jo lavere pA2-værdien er, jo bedre er forbindelsen. pA_ defineres som den negative 10-tals logaritme af den molære koncentration af antagonisten, som vil reducere effekten af en multipel dosis (X) af en aktiv forbindelse til effekten af en enkelt dosis. Denne måde til at udtrykke anticholi-nergisk virkning er således uafhængig af dosis af acetylcholin og af det stykke væv, der anvendes.

Den anvendte metode ligner metoden i henhold til Schild (Brit.

J. Pharmacol 14 (1959) 48), hvor vævet bades i Tyrode-opløsning, og der fås en dosisresponsekurve for acetylcholin. Denne dosis-responsekurve gentages i nærværelse af forskellige doser af testforbindelsen, og pA2 findes på grundlag af en kurve over (log dosisforhold -1) som funktion af den molære koncentration af testforbindelsen.

6. Dyr og opløsninger.

Til alle forsøg anvendes hanlige Carworth Europe mus, bortset fra det forsøg, hvor der anvendes katteblinkhinde, og testforbindelserne administreres oralt som opløsninger i destilleret vand. Forbindelserne til intravenøs administration opløses i 0,9^'s saltvand,. bortset fra reserpin, som opløses i fortyndet eddikesyre, som er pufret til pH-værdi 5· Med mindre andet er anført, er reduceringsintervallet 1 time.

b) Resultater.

1. Forebyggelse af reserpin-hypothermia.

Forbindelserne med formlen El: 17 U34A5

9 /=% X

Åy —/)—σΗ(Ο.Ηρ-)-ΟΗΟΗ-ΟΞη-ΪΓ El

X

og standardforbindelserne imipramin og amitriptylin testes som beskrevet i a) 1. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel i:

Tabel I

A'* A^ kJ A® A^ Salt Reserpin-forebyggelses- test

Bosis Λ6 (°C) J\U (0C) __ mg /kg 0H3 0H3 η η Έ 20 11 15 H CH3 Η Η P 30 12 21 CH3 0H3 Η H 01 30 13 22 CH3 0H3 H Cl H HC1 20 10 17.......

2. Reversering af reserpin-hypothermia.

Under anvendelse af den under a) 2. beskrevne test findes følgende resultater for visse forbindelser med den almene formel El:

Tabel II

18 163465 A9 A^ A7 A8 A9 Salt Re serpinr ever ser ings- -test

Dosis (°c) A24 (°0 mg/kg CH3 CH3 Η Η P HC1 25 17 23 CH3 0H3 Η H 01 30 9 11

Imipramin HC1 10 18 18 3. Inhibering af noradrenalin og 5-hydroxytryptamin.

Under anvendelse af den under a) 3. beskrevne test findes følgende resultater for en forbindelse med den almene formel El:

Tabel ill åP A6 A7 A8 A9 Salt Inhibering af monoamin- optagelsen

molær kon- ΝΑ 5HT

eentration {%) (%) OH« OH« Η Η P 10-5 80 85 .53 c 10 ° 59 60

Imipramin HC1 10 9 85 90 10"6 56 55 4. Mydriatisk response i mus og pAg i marsvin.

Forbindelser med den almene formel El testes som beskrevet i a) 4· og a) 5., hvorved fås de i tabel IV viste resultater: 19 1Λ 3 Λ Λ 5

Tabel ιν Α^ Α^ A® Α^ Salt Aat i oho liner gi sk bivirk ning

Mydriasis - pA2 på den dosis, som forårsager ilew 200$’s virkning, mg/kg CH3 Η Η H F H01 92 4 0H3 0H3 Η H 01 HC1 40 5

Imipramin HC1 18 9

Amitriptylin H01 6 8 5. Forebyggelse af reserpin-hypothermia i mus.

Der gås frem som beskrevet under a) 1. og sammenlignes med 3-di-methylamino-l,l-diphenyl-2-propanol-hydrobromid, som viser en /J 6-værdi på 5,3°C ved en dosis på 5 mg/kg indgivet peroralt. I det følgende angives resultaterne for en række forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, der viser kraftigere virkning end 3--dimethylamino-1,l-diphenyl-2-propanol-hydrobromid:

Forbindelse Dosis /\ 6 _mq/kq p.o._ °C ______ 1- (2-Chlorphenyl)-3-dimethyl-amino-l-phenyl-2-propanol- -hydrochlorid 1 6,6 1-(3-Chlorphenyl)-3-dimethyl-amino-l-phenyl-2-propanol- -hydrochlorid 1 5,3 1- (3,5-Dichlorphenyl)-3-di-methylamino-l-phenyl-2-propan- ol-hydrochlorid 3 6,2 1-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-amino-l-phenyl-2-propanol- -hydrogentartrat 4 12,1

Claims (2)

143645 20 1-(3-Bromphenyl)-3-dimethyl-amino-l-phenyl-2-propano1- -hydrochlorid 5 12,4 1- (3-Trifluormethylphenyl)-. -3-dimethylamino-l-phenyl-2--propanol-hydrochlorid 5 9,0 1- (2-Chlorphenyl)-3-methyl-amino-1-phenyl-2-propano1- -hydrochlorid 5 8,6 1- (4-Fluorphenyl)-3-dimethyl- amino-l-phenyl-2-propanol 5 5,8 Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive substituerede l,l-diphenyl-3-amino-propanol-forbindelser med den almene formel III CH - C - 0Ho - ΪΓ III ,_/ I \ / \ H v 3 4 hvor R betegner en C. ,-alkylgruppe, R betegner et hydrogenatom 5 eller en methyl- eller ethylgruppe; R betegner et hydrogen-, fluor-, C chlor- eller bromatom eller en trifluormethylgruppe; og R betegner et fluor-, chlor- eller bromatom eller en trifluormethylgruppe; eller et salt eller solvat deraf; kendetegnet ved, at man a) kondenserer en amin med den almene formel HNR'^R^ hvor R'^ beteg- 4 ner hydrogen, TC^^-alkyl eller benzyl, og R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel V 143445 21 r5_ R6·^_^ )-X - OHg - Τ V eller et salt deraf, i hvilken almene formel VR og R har samme betydning som angivet i forbindelse med den almene formel III, X betegner en gruppe CHOH eller CO eller en gruppe CHOR' eller CHOCOR', hvor R' betegner en sådan inert, eventuelt substitueret carbonhydridgruppe, at R’ eller OCOR' fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse, og Y betegner chlor, brom eller iod, et pseudohalogenid, en estergruppe, som kan udskiftes med en amin, eller additionsproduktet af en hydroxylgruppe og et diimid-dehydratiseringsmiddel, eller XCH2Y betegner en gruppe , og derefter, om ønsket eller om nødvendigt, afhydrolyse- CH-^H2 3 rer R' i betydningen methyl, ethyl eller benzyl eller afhydrogeno- 3 lyserer R' i betydningen benzyl ved kendte metoder, omdanner en 3 4 gruppe R' eller R i betydningen hydrogen til en alkylgrupp« som defineret ovenfor og, om nødvendigt, reducerer X i betydningen CO eller hydrolyserer eller hydrogenolyserer X i betydningen CHOR' eller CHOCOR' ved kendte metoder, b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel IV R5^==v r6A_/ ^οη3 \-CHOH - CHp - ff IV \J 12 5 hvor R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R og c R har de ovenfor anførte betydninger, reducerer en forbindelse med den almene formel IX