DK142872B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylsubstituerede kondenserede quinoxalinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylsubstituerede kondenserede quinoxalinderivater. Download PDF

Info

Publication number
DK142872B
DK142872B DK320576AA DK320576A DK142872B DK 142872 B DK142872 B DK 142872B DK 320576A A DK320576A A DK 320576AA DK 320576 A DK320576 A DK 320576A DK 142872 B DK142872 B DK 142872B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
mice
preparation
quinoxaline
cells
Prior art date
Application number
DK320576AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK320576A (da
DK142872C (da
Inventor
Jack Beuford Campbell
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK320576A publication Critical patent/DK320576A/da
Publication of DK142872B publication Critical patent/DK142872B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK142872C publication Critical patent/DK142872C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2872 DANMARK (51) Int. Cl.3 C 07 D 2^ 1 /38 «(21) Ansøgning nr. 5205/76 (22) Indleveret den 15* Jul. 1 976 - (24) Løbedag 15· jul. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og c o fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 1 O· feb· 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet bøgaaret fra den
16. jul. 1975, 596545, US
(71) ELI LILLY AND COMPANY, 507 East McCarty Street, Indianapolis, In= diana, US.
(72) Opfinder: Jack Beuford £ampbell, 18Ο9 South Chester, Indianapolis, Indiana, US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(34) Analogifremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylsubstituere= de kondenserede quinoxalinderivater.
Den foreliggende opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte trifluormethylsubstituerede kondenserede quinoxalinderivater med den i kravets indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
142872 2 I de senere år har immunosuppressive midler fået større og større betydning på grund af deres anvendelse under transplantationer af organer fra et menneske til et andet og især i forbindelse med organ-transplantationsoperationer, såsom transplantationer af hjerte og nyrer. Det er en del af menneskets forsvarsmekanisme at fjerne fremmede antigener (i dette tilfælde fremkaldt af det transplanterede organ) ved en immunitetsreaktion. Det har således ved alle organtransplantationsoperationer været nødvendigt at indgive store doser af et immnosuppressivt middel før operationen og at fortsætte hermed efter operationen for at hindre en efterfølgende afstødning af donororganet.
Den immune respons udgøres af en sekvens af cellulære omdannelser og biokemiske reaktioner, der fører til en bimodal respons over for fremmedlegemer (antigener). Celler, der deltager i responsen, udvikles fra stammeceller, der fremstår i benmarven og fordeles ud til de perifere lymfoide organer. Fra sidstnævnte steder kommer legemets respons ved en antigen stimulering i form af plasmaceller (der producerer antistoffer) og specifikke immune lymphocyter. Antistoffer frigives i kredsløbssystemet og kan således virke langt fra den producerende celle (humoral immunitet). De specifikke immune lymphocyter kommer også ind i kredsløbssystemet og virker på det sted, hvor skaden er sket (cellulær immunitet). Reaktionen mellem antistof og antigen fremkalder udløsning af histamin fra basophile leu-cocyter, hvorefter histamin ændrer blodkarrenes permeabilitet, hvilket. fører til en øget tilgang af både antistof og specifikke immune lymphocyter til det sted, hvor skaden er sket. Den immune respons består således af en serie af biokemiske reaktioner på forskellige steder i legemet. Denne respons kan ændres eller undertrykkes, for så vidt angår de omhandlede forbindelser, på et antal biokemiske eller cellulære udviklingssteder.
Antihistaminer påvirker kun en sekundær reaktion i den immune respons, idet de ikke har nogen direkte indvirkning på de antilege-me-producerende celler eller på de specifikke immune lymphocyter.
Et antal midler, der nu anvendes som immuno-undertrykkende midler, virker yderligere tilbage i kæden af begivenheder, der kaldes 3 142872 "den immune respons". Visse anti-inflammatoriske steroider, f.eks. cortison, undertrykker dannelsen af antistoffer og specifikke immune lymphocyter, men ødelægger også fuldstændigt det normale lymphoide væv og har andre uønskede bivirkninger. Visse antineoplastiske midler, f.eks. azathioprin, cyclophosphamid og methotrexat, anvendes som immunoundertrykkende midler, men disse ødelægger også det normale lumphoide væv og undertrykker fuldstændigt andre celler hidrørende benmarven. Den generelle cytotoxi-citet af sidstnævnte midler kan forventes, når henses dertil, at de er udvalgt på basis af toxiciteten over for et spektrum af celletyper.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte quinoxalin-derivater, der ændrer den immune respons i pattedyr ved at indvirke på celler, der fungerer i den immune respons, men hvor man undgår visse bivirkninger og andre uønskede egenskaber af de kendte immunitetsregulerende midler.
Quinoxalinforbindelser kendes og kan fremstilles ved kondensation af en aromatisk o-diamin med en 1,2-diketon. Den generelle fremstilling af quinoxaliner er beskrevet i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Vol. 5, Chapters 2438 A. Weissberger, Ed.
(Interscience Publishers, Inc. New York, 1953). Når diketoneme acenaphthalenquinon eller phenanthrenquinon kondenseres med o-phenylendiaminer, er produkterne henholdsvis acenaphtho[1,2—b]— quinoxalin og dibenzo[a,c]phenaziner. Acenaphtho[1,2-b]quinoxa-lin er beskrevet i Ber. 43, 441 (1910) og dibenzo[a,c]phenazin er beskrevet i Ann. 237, 341 (1887).
Quinoxalinforbindelser kendes endvidere fra USA patentskrifterne nr. 2046254, 3005789 og 3481931 samt fra Chem. Abstr. 72 (1969), 99718m, J. Indian Chem. Soc. 48, 1011 (1971) og Chem. Abstr. 49 (1954), ll667f.
142872 4
Acenaphtho[1,2-b]quinoxaliner er benævnt og nummereret i Ring Index, The American Chemical Society, nr. 5998, og dibenzo-[ a, c] phenazineme er benævnt og nummereret ifølge Ring Index, ar» 6221, som følger: 8 7 /
VvO- 11 12 1 2
Acenaphtho[1,2-b]quinoxaliner 7 /\ .o . ·[ 8* ΑΛΑ/ "Till Y r
’V
2
Dibenzo[ a, c]phenaziner
Dibenzo[a,z]phenazinforbindels er, hvori Z, som defineret i kravet er (III), foretrækkes i forhold til acenaphtho[l,2-b]quinoxa-linforbindelser, hvori Z er (II).
Phenaziner og quinoxaliner repræsenteret ved den almene formel (I) er nyttige som immunitetsregulerende midler, der er i stand til at ændre den immune respons hos pattedyr.
De omhandlede forbindelser med formel (I) fremstilles ved kondensation af passende aromatiske diaminer med passende 1,2-di-ketoner. Omsætning mellem diaminer og phenanthrenquinon giver dibenzo[a,c]phenazinforbindelser,og kondensation mellem diaminer og acenapthenquinon giver acenaphtho[1,2-b]quinoxaliner. Keton-reaktanterne er kommercielt tilgængelige.
5 142872
Alternativt kan quinoxalin- og phenazin-forbindelserne med formel (I) fremstilles ud fra egnede o-nitroanilin-prekursorer for de krævede aromatiske o-diaminer. Ved denne fremgangsmåde hydrogeneres o-nitroanilinerne katalytisk til opnåelse af de tilsvarende o-diaminer in situ til kondensation med en egnet keton. Egnede hydrogeneringskatalysatorer omfatter Raney-nikkel, 5 pct. palladium på carbon, platinoxid og lignende. Nitroanilin kan hydrogeneres i nærværelse af ketonreaktanten, og kondensationen udføres ved at opvarme til høj temperatur. Opløsningsmidler, der er inerte ved hydrogeneringsbetingelserne, såsom ethanol eller te-trahydrofuran, kan med fordel anvendes som reaktionsmedium. I stedet for o-nitroanilinen kan en egnet o-phenylendiamin anvendes ved kondensationen. Generelt anvendes molære ækvivalenter af o-phenylendiamin eller o-nitroanilin og diketon. Imidlertid kan overskud af hver reaktant anvendes, uden at udbyttet påvir kes. Quinoxalin- eller phenazinproduktet kan udvindes ved afdampning af opløsningsmidlet, og oprensningen kan udføres på kendt måde, f.eks. ved krystallisation eller kromatografi.
o-Nitroanilin- eller o-phenylendiamin-forbindelseme, der anvendes som reaktanter, er enten kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved kendte matoder til aminering, nitrering eller reduktion af egnede aromatiske prekursorer. De anvendte benzotri-fluorid-reaktanter kan fremstilles ved fluorering af tilsvarende benzoesyrer med svovltetrafluorid.
De omhandlede forbindelser med formel (i) analyseredes for deres evne til at reducere antistofdannelsen efter følgende metoder:
Analysemetoder
Grupper på hver fem schweiziske mus af hankøn (vægt: 20 g) og 7 af tilfældig opdræt modtog intravenøse injektioner af 5 x 10' røde blodlegemer fra får. Blodlegemerne til disse injektioner fremstilledes ud fra lammeblod (opsamlet i Alsever’s opløsning) 6 142572 ved at vaske tre gange med 0,85 pct. saltopløsning og resuspen-dere i 0,85 pct. saltopløsning. Ni daglige doser af forbindelserne, solubiliseret i polyethylenglycol 400, blev indgivet o-ralt i 0,1 ml doser. Indgivelsen begyndte tre dage før injektionen med røde blodlegemer. Adskillige koncentrationsniveauer af hver forbindelse blev anvendt, idet hver stigning svarede til en fordobling af koncentrationen. En kontrolgruppe af mus, der kun modtog injektionen med røde blodlegemer og ni daglige doser med bærestof i stedet for den aktive forbindelse, var også omfattet af analysen. Seks dage efter antigeninjektioneme blev musene dræbt ved cardialpunktur, og sera for hver gruppe med fem mus blev blandet. De blandede sera blev efter fuldstændig inaktivering analyseret for hæmaglutininindhold ved standardmetoder, idet der anvendtes blandinger af forsøgsseraen, fortyndet to gange med saltopløsning, og o,5 pct. suspensioner af røde blodlegemer fra får i plastikskåle. Efter inkubering af skålene i 3 timer ved 37°C vurderes hæmaglutineringsmønstret. En reduktion i antistofdannelsen på 75 pct. eller derover (i forsøgsserum sammenlignet med kontrolserum) blev betragtet som signifikant. Resultaterne blev udtrykt som den laveste dosis, der gav en reduktion af antistof dannelsen på 75% eller derover.
Virkningen af subcutan indgivelse bestemtes ved at anvende sub-cutane injektioner i stedet for den orale behandling ved fremgangsmåden beskrevet ovenfor. Virkningen af intraperitoneal indgivelse blev bestemt på mus, der modtog et intraperitonealt antigen i form af røde blodlegemer og to doser aktiv forbindelse, der blev indgivet intraperitoenalt 48 timer før og efter antigeninjektionen. Suspensioner af de aktive midler i saltopløsning indeholdende 0,125 pct. "Methocel" [methylcellulose’, 400 centipoise (DOW)] og 0,2 pct. "Emulphor”[polyoxyethyleret vegetabilsk olie, EL 620 (GAF)] anvendt i parehterale behandlinger. Denne suspension blev kaldt "Methocel-E". Antistofbestemmelserne blev udført som anført ovenfor.
Resultaterne af analysering af quinoxalin- og phenazinforbindel-serne med formel (I) for deres evne til at reducere antistof-dannelsen er anført i tabel I og II. Det immunitetsvindertryk- 142872 7 kende endepunkt er defineret som anført ovenfor som den laveste dosis aktiv forbindelse, der giver mindst 75 pct. reduktion af antistofdannelsen. Azathioprin (IMURAN), der anvendes til klinisk immunitetsundertrykkelse, har et immunitetsundertrykkende endepunkt på 100 mg/kg ved denne analyse. Det skal bemærkes, at kendte forbindelser, såsom acenaphtho[l,2-b]quinoxalin og di-benzo[a,c]phenazin, har en minimal eller ikke-signifikant virkning (tabel I og II). I tabellen er behandlingsplanen anført i undertitlerne. For eksempel angiver "IP x 2 vs IP" to doser indgivet intraperitonealt 48 timer før og efter den intraperitone-ale indgivelse af antigenet. Den orale terapi blev givet i 9 dage begyndende tre dage før den intravenøse indgivelse af antigen. Musene blev dræbt 6 dage efter antigenindgivelsen og analyseret for hæmaglutinin (HA). Endepunktet blev bestemt som den laveste koncentration, der gav 75 pct. eller større undertrykkelse af HA sammenlignet med værdierne for de ubehandlede kontroldyr.
TABEL· I
Dlbenzqfa^cjjghenazin-forbindelser _ Immunitetsun- Endepunkt (mg/kg) dertrykkende
Substituent(er) IP x 2 vs IP Oral x 9 vs TV
Hydrogen 100 >100 11-trifluormethyl 0,8 5,1 10-trifluormethyl — 6,2 142872 8
TABEL· II
Acenaphtho[ 1,2-¾] quinoxalin-forbindelser
Immunitetsun- Endepunkt (mg/kg) Λη aertrykkende
Substituent(er) IP x 2 vs IP Oral x 9 vs IT
Hydrogen — >1 OO
8- trif luormethyl — >100 9- trifluormethyl 6,2 25
De omhandlede forbindelser blev endvidere analyseret ved en modificeret serum-testmetode som beskrevet nedenfor.
Individuel serumtest-procedure I disse forsøg blev proceduren beskrevet ovenfor modificeret ved anvendelse af 10 mus i en gruppe i stedet for 5 mus i en gruppe.
Musene blev dræbt på samme måde som før, men serum blev undersøgt individuelt i stedet for sammenblandet. Middelhaanaglutinin-værdier (log£) - standardafvigelse blev beregnet for hver gruppe på 10 mus og p-værdier (ved hjælp af Student’s T-test) i sammenligning med kontrolgruppen blev bestemt. Den laveste dosis, der signifikant (p<d0,01) mindskede antistofværdien, definerede endepunktet. I nogle tilfælde blev midlet indgivet i ti i stedet for ni daglige doser. I disse tilfælde blev musene dræbt på syvendedagen i stedet for på sjettedagen efter antigenindgivelsen. Typiske resultater opnået ved disse forsøg med repræsentative forbindelser med formel I er anført i tabel III.
9 14-2872 ra •j-j tn <d ® ©
o^ h h H
H r- fctO Ό 'd Ό m o 44 β „β .β
43 H- c\J ΟΟτΗ Η- GO Η 00 H
.yp tø - - - a ~ ·* a ~ -s *> ti C va OOO O O o o„ ^ ® 3 β β β ra ft ftH ® © ®
,—i ø— HH H
ø Η Η Η H
!£j rj 0 0 0 β ft
•H
β * 0 * O—i i*
Ή H pq H
(D I I i
H β * Η H 0 H
m 'Τ' ø O O ® ©H ® O O
Η? β OOO OH O O O
o b æ h- h- o o o g h- ^
Ch ft ,β ,β 0 h .
c3^ oo-p-pt-a-pcij tb -So ^ ^ .S -S 45 i? § 1 g ft ft S S S S ft ft ° β ft
<D I
H Ti jj β η£η2 to cn o σ\ o o o cn cn ø jo o ·<- i- <- V- ft s n m M3 pq β u <j H 0 eh β ra i ^
44 H S
c. η Φn 05
•HØ i>0 HHH HH Η Η H
>> 0 Hl> 0 0 0 00 ø 0 0 H fsOØ β β β β β O β β
ØH "d 0 OOO O O P O O
d ί> β 0 3
ØH H
0 T3 44 β
44 H
K*> N—^ β
-P
β 0
H
Β H
m π +3 d
jj> PS
H g β ® β _
3 ø β β *d S
S Η Η Tj β, P
g 0 N Ν O1 H- H H I 0 1 d 1 HT1 , j, rt r\d ^ β '"'Ή Η β
HH® HØ HI O O
4= !>3,β >>-β ^ ® ^
q -p,—i -Pi—i -P v” pH CD
[XI 0 o 0 O Øl-1 M r* m S - a » flo βο β ø = = es s β0 β 43 ø
Ol_j O i_i OH HH
ø o d o 243 >» ® HØ HNHft >β β fi d <H 0 ft 0 HØ HØ HØHø ®β
0,0 β Π β ø !>>H
43 H HH HO H ft wH v-- ø OØ
I II ftH
- ® ^ * * * 142872 10
Den immunosuppressive virkning af de omhandlede forbindelser til at reducere milt-udvidelsen i mus injiceret med miltceller fra en lymphoid transplant-lnducerende musestamme blev undersøgt ved en metode kaldet transplantat-versus-vært-reaktionen (graft-versus-host reaction (GVH)).
Transplantat-versus-vært (GVH) reaktion I dette forsøg blev forældreceller (C57BL) fra milten hos mus injiceret i mus af en F-^-hybrid stamme (C57BL x C3H). Den modtagende mus afstøder ikke de injicerede miltceller, idet hybriden genkender C57BL-beslægtede antigener fra dens homozygote ophav som "sig selv". De injicerede celler giver imidlertid en reaktion over for recipientens væv på grund af de fremmede C3H-afledte antigener. Som konsekvens heraf vokser recipientens milt. Immu-noundertrykkelsen forhindrer eller reducerer denne øgning i størrelsen. Således giver vægten af milten et mål for GVH-reaktionen og dens reduktion under immunosuppressionen.
Der blev anvendt en modifikation af Simonsens oprindelige fremgangsmåde (Ann. N.Y. Acad. Sci. 73:834, 1958). Store partier af miltceller blev opnået uden den almindeligvis anvendte manuelle oprivning af miltene ved brug af Waring-blendere med omvendte skæreblade. To seks sekunders formalingsperioder sønderdelte miltene (25 C57BL-milte i 23 ml saltopløsning) tilstrækkeligt til at frigøre cellerne fra bindevævet. Cellesuspensioner fremstillet på denne måde blev standardiseret ved hjælp af Levy-Hausser-
Q
tællinger, således at de indeholdt 6 x 10 kerneceller pr. ml.
Grupper på fem mus (16-18 g; C57BL x C3H) blev injiceret intra-peritonealt med 1 ml af donorcellesuspensionen. Behandling med 0,2 ml ad subcutan vej blev påbegyndt tre dage før celleinjektionen og fortsat dagligt i 13 dage. Kontroldyrene modtog kun cellerne og bærestoffet. Miltene blev fjernet og vejet 10 dage efter celleinjektionen. Resultaterne blev udtrykt som mg milt/ gram legemsvægt.
142872 11
Da injektion af syngeniske, dvs. C57BL x C3H, celler i recipientmusene giver en mindre grad af splenomegali, blev miltvægtene af sådanne dyr anvendt til at definere en 100 pct. undertrykkelse af GVH-komponenten ved beregning af den haamning, der blev fremkaldt af de immunosuppressive midler. Beregningsmetoden er illustreret i følgende eksempel fra mus behandlet med et immunosup-pressivt referencestof:
Mg milt/g legema-
Referenceforbindelse vægt ± S.E.* Procent hæmning 12,5 mg/kg x 13 6,86 ί 0,80#** 74
Ingen (G7H kontrol) 11,55 ί 1,01 0
Ingen (Syn. kontrol) 5,20 i 0,37 100
Ingen (normal kontrol) 4,16 i 0,17 S.E. = standardafvigelse * Middelværdier fra grupper af 5 mus.
** ^VH kontrol - syn. kontrol' x 100 “ Procent hfflmaine *#* p <0,01, sammenlignet med GTE kontrol.
Da det i praksis blev fundet, at både syngeniske og normale kontroldyr kun varierede lidt fra forsøg til forsøg, blev en sammensat værdi på 4,8, afledt fra omregning af fire separate syngeniske kontrolgrupper (5,20 - 0,37, 4,99 - 0,39, 4,42 - 0,13, 4,66 ί 0,12) som en 20-mus gruppe, anvendt i beregningerne. Resultaterne opnået i transplantat-versus-vært-reaktionen med de omhandlede forbindelser er anført i tabel IV.
12 U2872 *1* »i, +3 tø La vo o *- in Η Η ·ν ts «« ·> ø ·Η t— tn fn vo cm
Og O 00 00 0Ί O
p ,h a.
m
CO
VO O VO CT\ C— Q·, WH-I <M O CM V- V- ^ *« *> r ft ft ^ SI +=43 O T- O O O o oi ri y •hi ή æ +i +i +i +i +i + +=1 S r* ^41 to cm in co o c~- > asi fciOå > vo vo o vo cn øl gø SI y h- m m in h- cn
I (D
£!
CSI
»cd I ^
Pi tn øl ra
S I Ή M
>541 m o O m O O
H ø| O W 00 CM 00 CM I W) 01 P ^ g
Pi hi > r}
m øi w S
ffl 'dl s s <1 SI ' § H HI MM ^ rQI 0 ti
Ej I ·Η ·Η +=
OI HH S
QhI 0 0 0
I MM O
CU| O O O
Øl SS £ i d d p η η p WH ·η ·η h s s dl N N N H O1
•Hl 0 0 0'—' '—1 · II
si s p ø & -g 2
Si ø ø ø i i g hl il P P W CM So
•Hl Pi Pi P O
>j 1-1 I-1 I-1 T ^ m t- O O O i—II—i
- ~ - o O +4 M
ø ø 0 +3 ,0 ø 1-11-11-1+=+= ^
o o o ,S +1 h H
NNNPP 0+=O
s s h ø ø gi 0 0 0 SØ P H +=
+2 +2 p ø ø 3 Φ S
•Η ·Η ·Η o o h S o
Η Η H 0 0 HD 0 ,M
1 I I I I „ Λ .
^ ^ ^ ^ øøl HHHHH h +2 s > >5 >5 >3 >5 Ή . >> ϋ i il il i! „ i ro +=+=+=+= H hl
øøøøø ØHH
a s s s s ^ oo hhhhh Hhh øooooo h += += ra 3 3 3 3 3
HHHHHH, !> g O
ø Η Η Η Η H 'j h aiw Ό -Η ·Η -Η -Η Η P 0 ^ ^
Shhhhh« H WW
o w —· v_, w g ·η ώ|ώ
h I I I I 1 £ § V
ot-i-i-cncn^ * =>= p i- v- * 142872 13 På grund af deres evne til at undertrykke den immune respons er de omhandlede quinoxalin- og phenazinforbindelser med formel (I) egnede til forbehandling af patienter, der skal underkastes organtransplantationsoperationer. Foruden deres anvendelse ved organtransplantationer er de immunitetsregulerende midler også nyttige ved behandling af forskellige sygdomme, til hvis aetiologi man kun har ringe kendskab. Sådanne sygdomme kaldes generisk "auto-immune" sygdomme. Disse sygdomme omfatter auto-immun hemo-lytisk anæmi, idiopatisk thrombocytopenisk purpura, lupus erythematosus, lupoid hepatitis, lupus nephritis, glomerulonephritis, det nephrotiske syndrom, Goodpasture's syndrom, Wegener's granulomatosis, scleroderma, Sezary's sygdom, psoriasis, uveitis, rheumatoid arthritis, ulverativ colitis, thyroiditis og fåresyge-orchitis. De auto-immunosuppressive midler, såsom azathiapren, er generelt mere eller mindre nyttige ved behandling af ovennævnte sygdomme afhængigt af den grad, i hvilken sygdommen er afhængig af en auto-immun mekanisme.
Indgivelsesvejen for de omhandlede quinoxalin- og phenazinfor-bindelser omfatter orale og subcutane veje. Til oral indgivelse kan det immunosuppressive middel opløses eller suspenderes i poly ethylenglycol. Vandige bærestoffer, hvortil kan sættes overfladeaktive midler, er også nyttige. Til subcutan injektion anvendes en isotonisk opløsning. Det immunosuppressive middel er til stede i bærestoffet i en mængde på 1 - 200 mg/ml.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 1/10 mol (20,6 g) 4-amino-3-nitrobenzotrifluorid blev hydrogeneret ved stuetenqjeratur i 100 ml absolut ethanol med 1,5 g palladium-på-carbon (5 pct.) ved 3,44 x 10 dyn/cm . Tre ækvivalenter hydrogen blev absorberet, og temperaturen steg til 70°C. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet blev sat til en varm suspension af 20,8 g (0,10 m) phenanthrenquinon i 2 liter ethanol under omrøring.
14 142872
Yed tilsætning af 3,4-diaminobenzotrifluorid-opløsningen gik reaktanterne i opløsning, og snart herefter "begyndte produktet at udfælde. Reaktionen blev tilendebragt ved opvarmning til kogning med tilbagesvaling i en time. Det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af 27,8 g (80 pct.) 11-(trifluormethyl)dibenzo[a,c]-phenazin, smp. 190-192°C.
Analyse: molvægt 348
Beregnet: C 72,41 - H 3,18 - N 8,04
Bundet : 0 72,39 - H 3,05 - N 8,21.
EKSEMPEL· 2 9 g (0,05 mol) 2-chlor-3-nitrobenzoesyre, 27 g (0,25 mol) svovl-tetrafluorid og 5 g vandfrit hydrogenfluorid opvarmedes i en forseglet autoklav til 150°G i 16 timer. Efter afkøling og udluftning opløstes reaktionsblandingen i ethylacetat. Ethylacetatop-løsningen vaskedes successivt med fortyndet natriumhydroxid i vand. Ethylacetatfasen tørredes og inddampedes i vakuum til opnåelse af 2-chlor-3- nitrobenzotrifluorid som et råprodukt.
11,2 g (0,05 mol) 2-chlor-3-nitrobenzotrifluorid, 200 ml flydende ammoniak og 200 ml absolut ethanol opvarmedes i en forseglet autoklav til 100°0 i 4 timer. Efter afkøling og udluftning fortyndedes reaktionsblandingen med vand. Den vandige blanding ekstraheredes med ethylacetat. Ethylacetatfasen vaskedes med vand, tørredes og inddampedes i vakuum til opnåelse af 2-amino- 3-nitrobenzotrifluorid som et råprodukt.
Når 0,034 mol af både 2-amino-3-nitrobenzotrifluorid og phenan-threnquinon omsattes ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, opnåedes 9 g (76 pct. udbytte) 10-(trifluormethyl)dibenzo[a,c]phe-nazin, smp. 195-196°C.
15 142872
Analyse: C2H11F3N2 molvægt 348
Beregnet: C 72,41 - Η 3,18 - N 8,04
Fundet: C 72,24 - H 3,29 - N 7,97 EKSEMPEL 3 9,1 g (0,05 mol) acenaphthenquinon og 10,3 g (0,05 mol) 4-amino- 3-nitrobenzotrifluorid hydrogeneredes ved stuetemperatur i 125 ml absolut ethanol med 2,5 g palladium-på-carbon (5 pct.) ved 3,44 3C 10 dyn/cm . Efter 4 timer var tre ækvivalenter hydrogen absorberet, og temperaturen steg til 40°C. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet blev fortyndet med 1,2 liter ethanol. Reaktionen blev tilendebragt ved kogning af den ethanoliske opløsning i en time. Det udfældede produkt opsamledes til opnåelse af 8 g (50 pct. udbytte) 9-(trifluormethyl)-acenaphtho[1,2-b]quin-oxalin, smp, 185-186°C.
Analyse: CigHg F^Ng molvægt 322
Beregnet: C 70,81 - H 2,81 - N 8,69
Fundet : C 70,64 - Ξ 3,01 - N 8,97·
DK320576AA 1975-07-16 1976-07-15 Analogifremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylsubstituerede kondenserede quinoxalinderivater. DK142872B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59654375 1975-07-16
US05/596,543 US4024142A (en) 1975-07-16 1975-07-16 Quinoxaline derivatives as immune regulants

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK320576A DK320576A (da) 1977-01-17
DK142872B true DK142872B (da) 1981-02-16
DK142872C DK142872C (da) 1981-09-21

Family

ID=24387731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK320576AA DK142872B (da) 1975-07-16 1976-07-15 Analogifremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylsubstituerede kondenserede quinoxalinderivater.

Country Status (30)

Country Link
US (2) US4024142A (da)
JP (1) JPS5212181A (da)
AR (1) AR213409A1 (da)
AT (1) AT351032B (da)
AU (1) AU498254B2 (da)
BE (1) BE844084A (da)
BG (2) BG26668A4 (da)
CA (1) CA1057289A (da)
CH (1) CH621779A5 (da)
CS (1) CS189016B2 (da)
DD (1) DD126751A5 (da)
DE (1) DE2631888A1 (da)
DK (1) DK142872B (da)
FR (1) FR2317931A1 (da)
GB (1) GB1550467A (da)
GR (1) GR62257B (da)
HU (1) HU172133B (da)
IE (1) IE43242B1 (da)
IL (1) IL49880A (da)
MX (1) MX3387E (da)
NL (1) NL7607882A (da)
NZ (1) NZ181248A (da)
PH (1) PH12095A (da)
PL (1) PL100501B1 (da)
PT (1) PT65343B (da)
RO (1) RO72510A (da)
SE (1) SE423814B (da)
SU (1) SU674673A3 (da)
YU (1) YU160576A (da)
ZA (1) ZA763764B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60130541A (ja) * 1983-12-15 1985-07-12 Sumitomo Chem Co Ltd メチルフエノ−ルの製造方法
JPS62240637A (ja) * 1986-04-11 1987-10-21 Maruzen Petrochem Co Ltd フエノ−ル類のアルキル化方法
WO2008089283A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Jj Pharma, Inc. Phenazine compounds and use thereof in autoimmune and inflammatory diseases
US8336289B2 (en) * 2007-08-30 2012-12-25 United Technologies Corporation Gas turbine engine systems and related methods involving multiple gas turbine cores
WO2012054739A2 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 New York University Structure-guided identification of binding interactions of human laminin receptor precursor with laminin and identification of compounds that affect binding

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2046254A (en) * 1932-06-14 1936-06-30 Gen Aniline Works Inc Vat dyestuffs derived from aceanthrenequinone and process of preparing them
US3005789A (en) * 1955-10-11 1961-10-24 Gen Aniline & Film Corp Drier composition
US3481931A (en) * 1965-06-01 1969-12-02 Donald L Vivian Acenaphtho(1,2-b)quinoxaline,7,12-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
DD126751A5 (da) 1977-08-10
AU498254B2 (en) 1979-02-22
IL49880A (en) 1979-10-31
ATA517476A (de) 1978-12-15
YU160576A (en) 1982-05-31
FR2317931B1 (da) 1981-11-27
DK320576A (da) 1977-01-17
HU172133B (hu) 1978-06-28
NL7607882A (nl) 1977-01-18
SU674673A3 (ru) 1979-07-15
JPS5212181A (en) 1977-01-29
GB1550467A (en) 1979-08-15
DK142872C (da) 1981-09-21
PT65343B (en) 1979-03-09
BG25646A3 (da) 1978-11-10
BE844084A (fr) 1977-01-14
SE423814B (sv) 1982-06-07
PL100501B1 (pl) 1978-10-31
BG26668A4 (da) 1979-05-15
SE7608115L (sv) 1977-01-17
MX3387E (es) 1980-10-27
DE2631888A1 (de) 1977-02-03
GR62257B (en) 1979-03-19
IL49880A0 (en) 1976-08-31
AT351032B (de) 1979-07-10
NZ181248A (en) 1978-09-20
CH621779A5 (da) 1981-02-27
CS189016B2 (en) 1979-03-30
IE43242B1 (en) 1981-01-14
FR2317931A1 (fr) 1977-02-11
ZA763764B (en) 1978-02-22
CA1057289A (en) 1979-06-26
PT65343A (en) 1976-08-01
RO72510A (ro) 1982-09-09
PH12095A (en) 1978-10-30
IE43242L (en) 1977-01-16
US4024142A (en) 1977-05-17
AU1525676A (en) 1978-01-05
US4064127A (en) 1977-12-20
AR213409A1 (es) 1979-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170042B1 (da) Immunmodulerende azaspiraner, farmaceutiske midler, der indeholder dem, samt anvendelse af azaspiranerne til fremstilling af et immunmodulerende middel
RU2007384C1 (ru) Способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
CN1058968C (zh) 新的有止喘作用的吡啶并[3,2-e]吡嗪酮及其制备方法
EP0731802A1 (en) N-substituted azabicycloalkane derivatives as neuroleptika asf
JPH07173056A (ja) 精神病治療薬としての4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミン誘導体の使用
MX2011006244A (es) Nuevos peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replica viral.
CS251795B2 (en) Method of 5h-2,3-benzodiazepine&#39;s derivatives preparation
JP2013506716A (ja) クロフェレマーなどのプロアントシアニジンオリゴマーを用いて疾患を治療する方法
US4361583A (en) Analgesic agent
Augstein et al. Adrenergic neurone blocking agents derived from 1, 4-benzodioxan
DK142872B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af trifluormethylsubstituerede kondenserede quinoxalinderivater.
DK175801B1 (da) Anvendelse af substituerede alkylidendithio-bis-(substituerede)-phenoler til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af interleukin-1-medierede virkninger bortset fra atherosklerose og/eller hyperlipidæmi
Mooradian et al. 3-Aminotetrahydrocarbazoles as a new series of central nervous system agents
EP0015214B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzoyl-2 glycylanilides substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments anxiolytiques
DE1695604A1 (de) N&#39;-Phenylindolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
JP2871811B2 (ja) 縮合7員環系化合物
Leonard et al. Rearrangement of α-Aminoketones During Clemmensen Reduction. XI. The Reduction of Atom-bridged Bicyclic α-Aminoketones1, 2
KR800000853B1 (ko) 퀴녹살린 유도체의 제조방법
LU83713A1 (fr) Derives de la pyrimidine,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
Cliffe et al. Oral hypoglycemic agents. Pyrimido [1, 2-a] indoles and related compounds
US3860718A (en) IMIDAZO (2,1-b) THIAZOLE AND THIAZOLO (3,2-a) BENZIMIDAZOLE QUATERNARY SALTS HYPOGLYCEMIC AGENTS
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
JPS63264580A (ja) 3−(2−ハロアルキル)−1,4−オキサチインおよび2−(2−ハロアルキル)−1,4−ジチイン
Havard et al. Myasthenia gravis: pathogenesis and current concepts in management
EP0038731A2 (fr) Dérivés de thiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique