DK142236B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzamider eller deres additionssalte. - Google Patents

Description

-V

(w) V3/ (11) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 142236 DANMARK w) 1«.α* o 07 o *01/0* «(21) Ansøgning nr. -398.1/76.(¾) Indleveret den 3. Sej3,t J976 (24) Løbedag 3* ββ£>» T976 ; .

(44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggøtaøsskriftet oftefitnggjort den 29-. S ep, 1980 DIREKTORATET FOR _ PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

5- s.ep. .1975#-7527311, FR

i- : ,* > Q

;V .. \ ' ;,«; a , / ^ „ . - - - ;'h . ", V ; . —* t - :li'" -· ·· 1 -1 : 1 ·11·· j- · (71) ROUSSEL-UCLAF S*A., 35# Boulevard des Invalides# 7500 7 Paria# IRi v (72) Opfinder: Jacques Guillaume, 42, Avenue de'Bkvigny, 936ΟΟ Adlnay-”'3 sous-Bois, FR: Claude Dumont, 37, rue dujferechal Vaillant, 94130 Nogent-sur-Marne, FR. \ (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Patentagentfirmaet Magnus Jensens Eftf.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzamider eller deres ad= ditionssalte.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzamider med den i kravets indledning angivne almene formel I eller deres additionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer.

I formel I og i det følgende betegner udtrykket* alkylgrup^ pe med 1-3 carbonatomer f.eks. methyl, ethyl eller propyl.

Additionssaltene med mineralsyrer eller organiske syrer kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, benzoesyre,· maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre, alkan-sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre og arylsulfonsyrer såsom ben-zensulfonsyre.

2 f42236

Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal især nævnes sådanne med formlen I samt deres additionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer, hvor R betegner et hydrogenatom, n har den allerede angivne betydning, og X betegner et fluoratom.

Blandt disse sidste forbindelser skal især nævnes R-(2--(4-(1,5-dihydro-2-oxo-l-2H-benzimidazolyl)-l-piperidinyl )-ethyl)--4-fluorbenzamid samt dets additionssalte med mineralsyrer eller organiske syrer og navnlig med saltsyre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Bdgangsforbindelsen med formlen II, hvor R og n har samme betydning som ovenfor, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som består i, at man omsætter en forbindelse med formlen IV

. vO

lIV>

C'I

R

hvor R har samme betydning som ovenfor, med et halogenid med formlen V o

Hal-(CEL) -N (I I

A n s. JJ

(V)

hvor Hal betegner et chlor- eller bromatom, og n har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med.formlen VI

yO—φθ [ T c = o ° <VI> i

R

5 142236 hvor E og n har samme betydning· som ovenfor, hvorefter man underkaster sidstnævnte forbindelse indvirkning af hydrogenbromidsyre i eddikesurt milieu, hvorved man i form af hydrobromidet opnårBh forbindelse med formlen II, hvor E og n har samme betydning^ sonr“ : -ovenfor, hvorefter man gør alkalisk til opnåelse af forbind med formlen II,

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for- ·. .....t *r v . , bindeiser har meget interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig bemærkelsesværdige antiemetiske egenskaber og er praktisk taget frie for psykotrops egenskaber i de vsssentlige forsøg for sedativ og antipsykotisk aktivitet.

Disse egenskaber er Illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.

Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen som medikamenter ^ af de hidtil ukendte benzamider med formlen I samt deres additions-salte med farmaceutisk acceptable syrer. „ r "

De omhandlede forbindelser finder, f.eks. anvendelse ved * behandlingen af opkastning og kvalme af enhver oprindelse, ved opkastning og kvalme forårsaget af intolerance over for medikamenter, ved hepatodigestive lidelser samt ved forebyggelse af kvalme og opkastning.

Den normale dosie, som varierer efter den benyttede for- " Λ d bindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan ^ f.eks. være fra 5 til 100 mg pr. dag ad oral vej hos mennesker.

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

* 142238 4

Eksempel 1.

E-(2-( 4-(1.3-dihydro-2-oxo-l-2H-benzimidazolyl)-l-piperidinyl)--ethyl)-4-f luorbenzamid.

Man suspenderer 20 g dihydrobromid af 4-(l,3-dihydro-2-oxo--1 -2H-benzimidazoly1)-1-piperid ine thanamin i 450 ml vandfrit tetra-hydrofuran og tilsætter 10 g natriumcarbonat.

Man afkøler ved h^ælp af et isvandbad og tilsætter i løbet af 10 minutter 7,7 ml p-fluorbenzoesyreehlorid.

Man tilsætter 5 g natriumcarbonat i småportioner under opretholdelse af en indvendig temperatur mellem 5 og 10°C.

Man omrører suspensionen i 2 timer ved stuetemperatur, hælder i 800 ml iskoldt vand, ekstraherer 3 gange med 1 liter me-thylenehlorid og 1 gang med 500 ml. Man vasker den organiske fase med saltvand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper til tørhed.

Der fås 11 g råprodukt, som man opløser i 350 ml chloroform under tilbagesvaling. Man filtrerer, inddamper og lader krystallisere.

Efter en ny krystallisation af dioxan får man 4,4 g 11-(2-(4-(1,3--d ihy dro -2 -ozo -l-2H-benzimidaz oly 1)-1-piper id inyl) -ethyl)-4-f luorbenzamid i form af et farveløst fast stof med smp. 242°C.

Analyser C21S23Fir402 “ 582,446 beregnet: G% 65,95 6,06 E# 4,97 14,65 fundet: 65,7 6,0 4,8 14,3

Dihydrobromidet af 4-(l,3-dihydro-2-oxo-l-2H-benzimidazo-lyl)-l-piperidinethanamin fremstilles som følger:

Trin A: 2-.(2-(4-(1.5-dihydro-2-oxo-l-2H-benzimidazolyl)-l-piperi-dinyl)-ethyl)-lH-isoindol-1.5-2H-dion.

Man opløser 20 g 4-(l,3-dihydro-2-oxo-l-2H-benzimidazolyl)--piperidln og 23,6 g bromethylphthalimid i 400 ml dimethylformamid. Man opvarmer til 120°C og tilsætter 8,4 g natriumcarbonat.

Man omrører suspensionen i 45 minutter ved 120°0 og hælder i 500 ml isvand og ekstraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper til tørhed. Der fås 50 g råprodukt, som man opløser i varmen i 4 liter methylethylketon. Man filtrerer, inddamper og lader krystallisere. Efter tørring får man 20,5 g 2-(2-(4-(l,3-dlhydro-2-oxo-l-2H-benz-imidazolyl)-l-piperidinyl)-ethyl)-lH-isoindol-l,3-2H.-dion i form af et bleggult fast stof med smp. 220°C.

142236 5

Analyse: ^22^22^4^3 = 390,448 beregnet: C# 67,67 H# 5,68 1# 14,35 fundet: 67,4 5,7 14,1 * ' ' \

Trin B: Dihydrobromidet af 4-(1.5-dihydro-2-oxo-l-2H-benzlmiflazolyl)--1-pjperldinethanamin.

Man opløser 20 g 2-(2-(4-(1,3-dihydro-2-oxo-l-2H-benzimida-zolyl)-l-piperidinyl)-ethyl)-lH-isoindol-l,5-2H-dion 1 40 ml 48^'s hydrogenbromidsyre og 40 ml eddikesyre. Man opvarmer opløsningen . -til 100°'C og opretholder denne temperatur i 16 timer. Man lader afkøle til ca. 50°C og afdamper hydrogenbromidsyre og eddikesyre under vakuum. Man afkøler på isbad og tilsmtter dråbevis 35 ml methanol. Man lader krystallisere, filtrerer, skyller med methanol og dernæst med ether.

Efter tørring under vakuum ved stuetemperatur får man 20 g dihydrobromid af 4-(1,3-dihydro-2-oxo-l-2H-benzimidaZolyl)-1-pipé-ridinethanamin i form af beigefarvede krystaller med emp. 239°C.

Eksempel 2.

Neutralt oralat af 1-(2-(4-(1.3-dlhydro-g^xo-l-2H-benzlmiå&8olyl)-* -1-pjperidinyl)-ethyl)-4-fluorbenzamid.

Til en opløsning af 5,04 g 1-(2-(4-(1,3-dihydro-2-oaco-l-' -2H-benzimidazolyl)-l-piperidinyl)-ethyl)-4-fluorbenzamid i'500 ml methanol sætter man en opløsning af 1,65 g oxalsyre-dihydrat i 15 ml methanol. Man inddamper under vakuum ved 40°0 og filtrerer det opnåede råprodukt. Man opløser det opnåede råprodukt (4,8 g) i etbånol under tilbagesvaling, inddamper, isafkøler, filtrerer og skyller ! ' med iskoldt ethanol,

Der fåe 4 g neutralt oxalat af 1-(2-(4-(1,3-dihydro-2-oxo--l-2H-benzimldazolyl)-l-piperidinyl)-ethyl)-4-fluorbenzamid i fora af et farveløst stof med smp. 260°C.

Analyse: ^44^48^2¾^ = ®^4,904 beregnet: C# 61,71 5,66 1# 13,1 PJÉ 4,40 fundet: 61,5 5,8 12,9 4,7

Eksempel 3.

Hydroohlorldet af 1-(2-(4-(1.3-dihydro-2-oxo-l-2H-benzimidazolyl)--1-piperidinyl)-ethyl)-4-fluorbenzamid.

Man suspenderer i 20 ml vand 15 g 1-(2-(4-(1,3-dihydro-2--oxo-l-2H-benzimid az oly1)-1-piperid inyl)-ethyl)-4-fluorbenzamid 142236

O

(fremstillet i eksempel 1) og tilsætter under omrøring 25 ml 2 IT saltsyre. Man lader henstå . i 30 minutter og får efter filtrering 13,4 g råt hydrochlorid, som man opløser i 200 ml iso-propanol tilsat 10$ vand·

Man inddamper til 70 ml og lader krystallisere i køleskab. Man filtrerer, og man skyller med isopropanol og med ether. Der fås 11 g hydrochlorid af ΪΓ- (2 - (4-( 1 * 3 -d ihy d ro -2-oxo--l-2H-benzimidazolyl)-1-piperidinyl)-ethyl)-4-fluorbenzamid i fors af farveløse krystaller med smp. 245-247°C.

Analyse: ~ 418,911 beregnet: C$ 60,21 H$ 5,77 01$ 8,46 F$ 4,54 B$ 13,37 fundet: 59,9 5,8 8,2 4,2 13,2

Farmakologisk undersøgelse.

Aktiviteten af hydrochloridet af !T-(2-(4-(l,3-dihydro-2-oxo-—l-2H-benzimidazoly 1) —1—piperidiny 1) -ethyl) -4-fluorbenzamid undersøges ved følgende prøver: a) Antagonisme over for opkastning fremkaldt med apomorphin.

Antagonismen over for opkastninger fremkaldt med apomorphin undersøges på hunde med teknikken ifølge Shen og Ensor (J. Eharmae. Exp, Therap. 1950, 21, 245.250).

Den undersøgte forbindelse injiceres ad subkutan vej 30 minutter før indsprøjtningen ad samme vej af 0,1 mg/kg hydrochlorid af apomorphin..Antallet af opkastninger, som iagttages i løbet af den halve time, som følger efter indsprøjtningen af apomorphin, noteres. For hver undersøgt dosis foretages krydsforsøg med 8 dages mellemrum på hold på 2 hunde. Man bestemmer den effektive dosis 50, DE^q, dvs. den dosis, som reducerer antallet af opkastninger fremkaldt ved indsprøjtning af 0,1 mg/kg hydrochlorid af apomorphin med 50$.

DE^0 for det undersøgte produkt viser sig at være 0,03 mg/kg ad subkutan vej.

b) Trækprøve.

Denne prøve består i at ophænge en mus ved forpoterne, idet man tilbyder den en vandret strakt metaltråd. I løbet af et tidsrum på mindre end 5 sekunder foretager et normalt dyr en opretnings- 142236 7 manøvre, så at det setter i det mindste én af bagpoterne på tråden. Poreøget udføres 30 minutter efter indgift ad intraperitoneal vei af det produkt, som skal undersøges. Man bestemmer den effektive dosis 50, DEcjq, dvs. den dosis, som forhindrer 50$ af dyrene i at udføre denne opretning på mindre end 5 sekunder.

DEj0 for det undersøgte produkt viser sig at vwre over 200 mgAg.

e) Skaktprøve.

Denne prøve består i at anbringe en mus ved enden af et glasrør med 30 ea langde, og hvis diameter er afpasset efter dyrets størrelse. Idet dette rør rejses til lodret med en hurtig betagelse, vil dyret med hovedet nedad normalt stige op gennem hele rørets langde på mindre end 30 sekunder. Prøven udføres 30 minutter efter indgift ad Intraperitoneal vej af det produkt, som skal undersøges.

Man bestemmer den effektive dosis 50, dvs, den dosis, som for hindrer 50$ af dyrene i at udføre opstigningen på mindre end 30 sekunder. , „ DE^q for det undersøgte produkt viser sig at vare ove* , 200 mgAg.

d) Antagonisms over for sterøotypier fremkaldt med amphetaain.

Antagonismen over for stereotypier fremkaldt ved hjalp af amphetamin undersøges på hold på 5 rotter, idet hvert dyr er anbragt individuelt i et gitterbur.

En dosis på 8 mgAg sulfat af dexamphetamin indsprøjtes ad intraperitoneal vej 30 minutter efter indgiften af det undersøgte produkt ad samme vej. Hvert foreøg omfatter et hold behandlede dyr og et hold kontroldyr.

Vurderingsskalaen er den ifølge Halliwel m.fl. (Brit. J. Pharmacol. 1964, 2£, 330-350).

Man bestemmer den effektive doeie 50, dve. den dosis, som fremkalder en formindskelse i de opnåede points hos de behandlede dyr på mindst 50$ i forhold til kontroldyrene, DE,-q for det undersøgte produkt viser sig at være over 200 mgAg ad intraperitoneal vej.

e) Antagonisme over for stereotypier fremkaldt med apomorphin.

Antagonismen over for stereotypier fremkaldt med apomorphin undersøges på hold på 5 hanrotter ifølge en protokol inspireret af Janssen m.fi. (Arzn. Forsch. 1965, 1£, 104-117; 1967, 12, 841-854). Hvert dyr anbringes individuelt i et bur.

En dosis på 1,5 mg hydroehlorid af apomorphin indsprøjtes 8 f42236 ad intravenøs vej i penisvenen. 30 minutter efter indgift af det undersøgte produkt ad intraperitoneal vej. Hvert forsøg omfatter et hold behandlede dyr og et hold kontroldyr.

Dyrene iagttages i 1 minut henholdsvis 5» 10 og 15 minutter efter indsprøjtningen af apomorphin. Stereotypibevægelseme i mundregionen vurderes efter graden af deres intensitet i en skala fra 0 til 3 (Boissier og Simon, Thérapie, 1970, 2£, 939-949).

Man bestemmer ved effektens kulmination den effektive dosis 50, DEjjq, som er den dosis, som fremkalder en formindskelse i de opnåede points hos de behandlede dyr på i det mindste 50# af værdien hos kontroldyrene.

DE^q for det undersøgte produkt viser sig at være over 200 mg/kg ad intraperitoneal vej.

De i de 5 prøver ovenfor opnåede resultater viser, at det undersøgte produkt har meget interessante antiemetiske egenskaber, og at det er praktisk taget frit for psykotrope egenskaber i prøverne for sedativ og antipsykotisk virkning ved de antiemetiske doser og endog ved langt højere doser, f) Undersøgelse af akut toksicitet.

Man bestemmer den dødelige dosis 50, DL^q, for det undersøgte produkt efter indgift ad intraperitoneal vej på mus. Dødeligheden konstateres 48 timer efter indgiften af produktet.

Under disse forsøgsbetingelser viser DE^q for det undersøgte produkt sig at være ca. 700 mg/kg,

S