DK141246B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-1-(4-(3-trifluormethylbenzyloxy)-phenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan eller dets syreadditionssalte. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 1 U 1 246 \fta/ DANMARK (m) int.ci.3 §(21) ArtMgning nr. 2087/78 (22) Indleveret den 11* raa3 1 978 (23) Lebedeg 11· 1978 (44) Aneegningen fremtogt og _ , , Qon freirriaeggelteeeicrlftetoff»ntltgg)ortden *'· leD* -7ου

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begwet fm den (71) CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel, CH.

(72) Opfinder: John Elsworth Stands, Palmer Lane West, Pleasantvllle,

New York 10570, US.

(74) Fuldmægtig under sagene behandltng:

Dansk Patent Kontor ApS._ ' - W) Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-1-(4-(3-trifluormethyl- benzyloxy)-phenyl)-2-(3j3-diphenylpropylamlno)-propan eller dets syre= additionssalte.

I dansk patentansøgning 5171/75 er beskrevet blodtryksaankende l~(aralkoxyphenyl)-2- eller -3-)bis-arylalkylamino)-alkaner. Det har nu vist sig, at en specifik venstredrejende forbindelse af den nævnte type har særligt gode farmakologiske egenskaber.

Den foreliggende opfindelse angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af dette hidtil ukendte /-l-[4—(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan med formlen

οξ5 Λ V

V \i> eller dets syreadditionssalte, især terapeutisk anvendelige syreadditionssalte.

2 141246

Den nye forbindelse viser værdifulde farmakologiske egenskaber, i første række bypotensive, antibypertensive og hjertefrekvensnedsættende virkninger. Disse farmakologiske egenskaber kan påvises i dyreforsøg, fortrinsvis på pattedyr, såsom rotter, katte eller aber som testobjekter. Dyrene kan være normotensive eller hypertensive, f .eks. genetisk eller adrenal-regenerativt hypertensive rotter. Den nye forbindelse kan administreres enteralt eller parenteralt, fortrinsvis oralt eller subcutant, intravenøst, intraperitonealt eller intraduo-denalt, f.eks. ved hjælp af gelatinekapsler eller i form af stivelsesholdige suspensioner eller vandige opløsninger til dyrene. Den anvendte dosis kan ligge i et område mellem ca. 1 og 50 mg/kg/dag, især ca. 3 og 25 mg/kg/dag.

Den blodtryksænkende virkning registreres enten direkte med et kateter, der f.eks. er indført i den kaudale arterie i en rotte eller i den femurale arterie i en hund,eller indirekte ved hjælp af sphygo-momanometri på rottehale og et overføringsinstrument. Blodtrykket bestemmes før og efter administrationen af det virksomme stof i mm Hg. Således er /-l-[4-(3-trif luorme thyl-benzyl osy )-phenyl! -2-(3,3-di-phenylpropylamino)-propan, fortrinsvis i form af dets hydrochlorid, . stærkt virksom til de nævnte hypertensive rotter ved en dosis på 5 mg/kg/dag eller derunder og højst 24 timer efter administrering. Antihypertensivt virksomme doser påvirker kun lidt den sympatiske nervefunktion i modsætning til antibypertensive midler, som udfolder deres virkning ved adrenergisk neuronblokade. Dette kan fastslås ved trykændringer efter elektrisk pirring af den spinale nervestreng hos rotter, hvis rygmarv er ødelagt. Den nævnte forbindelse adskiller sig også fra visse centralt virkende antibypertensive midler, som fremkalder sedation. Desuden fremkalder det nævnte /^-hydrochlorid ingen udtømning af hjemekatecholaminet, som det er tilfældet ved de centralt virkende midler, selv om det forårsager en udtømning i perifere væv, såsom hjertet. Endvidere kan der hos aber ikke konstateres sedation ved hypotensive doser, hvorimod denne fremkaldes af a-methyl-dopa. Forbindelsen, fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, kan derfor anvendes som antihypertensivum eller som bradykardifrem-kaldende middel, f.eks. til behandling af primært eller sekundært højt blodtryk eller angina pectoris.

Den omhandlede venstredrejende forbindelses overlegenhed i forhold til den i dansk patentansøgning nr.3171/75 beskrevne tilsvarende 141246 3 forbindelse med hensyn til den ovenfor nævnte blodtryksænkende virkning og til toksicitet fremgår af følgende forsøg.

Forsøgsrapport.

Til sammenligningen anvendes spontant hypertensive rotter.

Der anvendes fem forsøgsdyr pr. gruppe og pr. stof.

Der administreres orale doser på 3 mgAg, °g blodtrykket undersøges efter de første 3 timer på rottehalen ved hjælp af et sphygmomanometer. De ikke bedøvede rotter undersøges i plexiglasholdere ved 32°C.

Blodtryksænkning.

I forsøgene anvendtes de følgende forbindelser: 1) Racemat-C-maleat, (= produkt 5 fra eksempel 10 i dansk patentansøgning nr.3171/75), " 2) venstredrejende D-hydrochlorid ifølge den foreliggende opfindelse.

Der konstateredes de følgende gennemsnitlige systoliske blodtryksænkninger, udtrykt i mm Hg:

Forbindelse C D

Blodtryksænkning 15,8 40,0

Toksicitet.

De ovenstående forbindelser prøvedes på normale Wistar-rotter i akut toksicitetstest ved oral administrering. Der konstateredes de følgende LD^Q-værdier, udtrykt i mg/kg:

Forbindelse C D

LD5q 2000 3120

Resultaterne viser, at det omhandlede t-fremgangsmådeprodukt er d,^-forbindelsen klart overlegent.

Ifølge den foreliggende opfindelse kan den omhandlede forbindelse fremstilles ved i og for sig kendte metoder, der er kendetegnet ved, at man a) reducerer en d,£- eller -{.-forbindelse med formlen U1246 4 </ \-CEo0-^ V -CSoCE-NE-G0-GRo-CE' N-' (III)

V

og, såfremt d,£-forbindelsen opnås, spalter denne.

Redaktionen af amidet med formlen III gennemføres ved i og for sig kendte metoder. Således reduceres amidet fortrinsvis med reducerende midler, såsom simple eller komplekse letmetalhydrider, f.eks. boraner eller aluminiumhydrid, især alkalimetalborhydrider eller alkalimetal-aluminiumhydrider, f.eks. lithiarnialmniniumhydrid, natriumborhydrid eller lithium- eller natrium-trilavalkoxy- eller -bis-alkoxy-alkoxy-aluminiumhydrider, såsom litblum-tri-tert.butosy- eller natrium-bis-( 2-metbosy-e thoxy ) -aluminiumhydrid.

Udgangsstofferne i fremgangsmåde a) og også i de andre fremgangsmåder kan fremstilles ifølge de i vort belgiske patent nr. 832.082 beskrevne metoder ud fra tilsvarende d,/- eller /-forbindelser, fortrinsvis ifølge de i eksemplerne beskrevne metoder. Således kan f.eks. et udgangsstof med formlen III opnås ved omsætning af et tilsvarende phenolat, f.eks. et alkalimetal-, såsom natrium- eller kaliumsalt,af d,£- eller I -pbenolen med formlen

„ ft xO

Ξ0-Χ X -CH2-CH-NH-C0-CH2-CH

No med en reaktions dygtig ester af alkoholen med formlen cf3

Disse reaktionsdygtige estere afledes af stærke uorganiske eller organiske syrer, fortrinsvis bydrogenbalogenider, f.eks. hydrogenchlorid-, -bromid eller -iodid, eller alkansulfonsyrer eller benzensulf onsyrer, f.eks. methan-, p-toluen- eller m-brombenzen-sulfonsyrer.

141246 5

En anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen I består i, at man b) reducerer olefiner eller Schiff'ske baser med deii almene formel ^ _ P XD> <^X-gh2o-<^X-gh2-c(h1_u)z[o3h5_v] x cm X ‘ som er d,£- eller ^-forbindelser, Irvori v betyder tallet 2, u er 0 og Z gruppen NU, eller Z er et nitrogenatom, u står for 1, og v betyder 0 eller 2, eller Z betyder et nitrogenatom, u står for 0, og v er tallet 1 eller 3> hvorved gruppen er ligehaecLede og, såfremt d,£-forbin delsen opnås, spalter denne.

Reduktionen af udgangsstofferne med formlen IV gennemføres ved i og for sig kendte metoder, f.eks. med hydrogen under tilstedeværelse af katalysatorer, f.eks. platin- eller nikkelkatalysatorer, eller med nascerende hydrogen, f.eks. med elektrolytisk frembragt hydrogen, fortrinsvis ved de Schiff'ske baser XV. Disse kan også reduceres med de ovenfor i fremgangsmåde a) nævnte reduktionsmidler, fortrinsvis med simple letmetalhydrider, f.eks. boraner.

Olefinudgangsstoffeme med formlen IV kan fremstilles med carbonyl-udgangsstofferae med formlen III ved de ovennævnte kondensationer, hvorved man vælger tilsvarende forbindelser. Således kan en reaktionsdygtig ester af 3-trifluormethyl-benzylalkohol omsættes med et pheno-lat, f.eks. et alkalimetal-, såsom natrium- eller kaliumsalt af phenolen med formlen GH, 13 H0-<^ ^>-CiHg-CH-HH2 og den opnåede amin bringes til reaktion med en reaktionsdygtig ester af en alkohol med formlen ho-[c3h5_v]hi2 6 141246 hvori v står for 2, og Eh betyder phenyl.

Den Schiff'ske hase med formlen. IT kan opnås af en amin med formlen

GEU

I o HQ- -CH2-GH-NH2 ved kondensation med aldehyder med formlen OHC-L 02Ξ5_γ]Ηι2 hvori v hetyder 0 eller 2, og Eh har den ovenfor angivne betydning,og derpå med en reaktionsdygtig ester af 3_trifluormethyl-henzylalkohol.

Den Schiff'ske hase med formlen IT fremstilles også af en tilsvarende keton med formlen CH^

HO-^-G^GO

ved kondensation med aminer med formlen H2N-[C3H5_v]Eh2 hvori v hetyder 0 eller 2, og Eh har den ovenfor angivne betydning, og derpå med en reaktionsdygtig ester af 3-trif luormethyl-henzylalkohol.

I alle de ovennævnte mellemprodukter og udgangsstoffer er carbon-hydridgruppeme med formlen eller ligehædede. Forbindelser med et asymmetri c entrum kan foreligge i deres d,S- ellers-form.

En tredie fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen I består i, at man c) kondenserer forbindelser med de almene formler ^y-CS2-T og U-CH2-CH2-CH(Eh)2

Off, 5 (T) (TI) hvori Eh betyder en phenylgruppe, eller deres reaktions dygtige salte, hvori det ene af symbolerne T og U står for en gruppe med formlen 7 U1246 CH-7 Οι 3 -0Ξ2-0Ξ-Ζ”)Ξ hvori Ζ" betyder Μ, og forbindelsen, der indeholder denne gruppe, er et racemat eller venstredrej]ende,og det andet af symbolerne I og U betyder en reaktionsdygtigt foresteret hydroxylgruppe, eller U betyder amino,og I står for den nævnte gruppe, hvori Z" står for en reaktionsdygtigt foresteret hydroxylgruppe, f.eks. brom, og såfremt d,£-forbindelsen opnås, spalter denne.

De reaktionsdygtige estere afledes af stærke uorganiske eller organiske syrer, fortrinsvis hydrogenhalogenider, f.eks. hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, eller alkansulfonsyrer eller benzensulfonsyrer, f.eks. methan-, p-toluen- eller m-brombenzensulfonsyrer.

Kondensationen af udgangsstofferne V og YI gennemføres fortrinsvis under anvendelse af reaktionsdygtige salte af phenoleme eller emirerne, f.eks. alkalimetalsalte, såsom natrium- eller kaliumsalte, elles? under tilstedeværelse af kondensationsmidler, hvorved man neutraliserer de eliminerede syrer (TH, UH eller Z"H) og/eller opfanger det dannede vand. Sådanne midler er uorganiske eller organiske (nitrogen-) baser, f.eks. alkalimetal- eller jjordalkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater, tri-lavalkylaminer eller pyridiner, eller vandfri former af salthydrater eller azeotrope opløsningsmidler.

Udgangsstofferne med formlerne Y og 71 fremstilles på lignende måde som de ovenfor beskrevne udgangsstoffer, f.eks. ved kondensation af forbindelser med formlen OH* I 5 HQ- -CHg-OH-Z1' med forbindelser med formlen ^>-GH2-T eller U-0H2-CH2^CH(Ph)2 ci3 8 141246 hvori T betyder en reaktions dygtigt foresteret hydroxylgruppe, og det ene af symbolerne U og Z" står for C, og det andet betyder en primær aminogruppe.

forbindelsen, fremstillet ifølge opfindelsen, kan alt efter reak-tionsbetingelseme, hvorunder- fremgangsmåden udføres, opnås i fri form eller i form af dens syreadditionssalte.

Opnåede salte kan på i og for sig kendt måde, f.eks. med ammoniak, alkalier eller ionbyttere»overføres til den frie base. Den opnåede frie base kan omdannes til dens salte med syrer, især med sådanne, som giver terapeutisk anvendelige syreadditionssalte. Sådanne syrer er uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer, såsom et hydrogehhalogenid, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromid,eller svovl-, phosphor-, salpeter- eller perchlorsyre, eller organiske syrer, såsom aliphatiske eller aromatiske carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, malein-, hydroxymalein-, pyro drue-, phenyleddike-, benzoe-, aminobenzoe-, anthranil-, 4—hydroxybenzoe-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, embon-, nicotin-, methansulfon-, ethansulfon-, hydroxyethansulfon-, ethylen-sulfon-, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naphthalensulfon-, sulf anil- eller, cyclohexylsulf aminsyre, methionin, tryptophan, lysin eller arginin eller ascorbinsyre. Disse eller andre salte, f.eks. picraterne,kan også anvendes i rensningen af den frie forbindelse.

Som følge af de snævre forbindelser mellem den nye forbindelse i fri form og i.form af dens salte skal der i det foregående og efterfølgende ved den frie forbindelse og dens salte eventuelt også forstås de tilsvarende salte henholdsvis den frie forbindelse.

Opnåede racemiske produkter adskilles i de optiske antipoder, f.eks. ved adskillelse af deres diastereoisomere salte, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af d- eller ^-tartraterne.

De ovennævnte reaktioner gennemføres ved i og for sig kendte metoder under tilstedeværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis i sådanne, som er inerte overfor reagenserne og opløser disse, katalysatorer, kondensations- eller neutralisationsmidler,og/eller i en inert atmosfære, under afkøling, ved stuetemperatur eller ved forhøjede temperaturer, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, ved normalt eller forhøjet tryk.

141246 9

En farmakologisk anvendelig forbindelse, fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, kan f.eks. anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom msoigde af det aktive stof sammen eller i blanding med bærestoffer, som egner sig til enteral eller parenteral administration. De foreliggende farmaceutiske præparater, der om ønsket kan indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved konventionelle blandings-, granulerings- eller drageringefrem-' gangsmåder, og indeholder fra ca. 0,1 til ca. 75$, især fra ca. Γ til ca. 50$, af det aktive stof.

De følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere. Hvis ikke andet er angivet, gennemføres afdampning af opløsningsmidler under formindsket7 tryk.

Eksempel 1.

Til en opløsning af 805 g t-l-[4-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan i 6000 ml tetrahydro-furan sættes under omrøring i en nitrogenatmosfære i løbet af en time ved 0-5°C 7775 ml 1 M boran i tetrahydrofuran. Derefter lader man blandingen nå stuetemperatur i løbet af en time og opvarmer : langsomt den klare farveløse opløsning under tilbagesvaling. Kogning under tilbagesvaling fortsættes i 6 timer, og blandingen omrøres . i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøles atter til 5°C, og i løbet af en time tilsættes langsomt 480 ml vand og derefter 800 ml koncentreret saltsyre, Reaktionskolben udstyres til destillation, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk ved 40°C. Remanensen behandles med 2000 ml methanol, og blandingen inddampes atter. Remanensen tritureres i en time med 2000 ml diethylether, filtreres, vaskes med diethylether og tørres.

Man opnår t-l-[4-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-di-phenylpropylamino)-propan-hydrochlorid. Man opløser dette i 8900 ml 2-propanol ved 80°C, filtrerer opløsningen og lader filtratet stå i 16 timer i et isskab. Den opnåede suspension filtreres, de opnåede krystaller vaskes med 500 ml koldt 2-propanol og tørres ved 80°C i vakuum. Man opløser 580 g af produktet i 2900 ml kogende absolut ethanol, lader den klare opløsning afkøle til stuetemperatur og henstå i 16 timer i isskab. De opnåede krystaller frafiltreres, vaskes 141246 ίο med 500 ml koldt absolut ethanol og tørres i vakuum ved 90°G. Man opnår det ovennævnte hydrochlorid, som smelter ved 153-156°C. [M]p = -44,8° (c = 1 i methanol).

Udgangsstoffet fremstilles som følger:

Til en blanding af 592 g /-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropion-amido)-propan i 1500 ml dimethylsulfoxid, 118,4 g natriumhydroxid og 295 ml vand sættes på én gang en opløsning af 352,5 S 3-trifluor-methyl-benzylchlorid i 310 ml dimethylsulfoxid. Den opnåede suspension omrøres i en time i en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur og 2 timer ved 55-60°C. Man standser opvarmningen og sætter efter endnu en time 600 ml vand til reaktionsblandingen i en tynd stråle. Efter afsluttet vandtilsætning omrøres suspensionen i en time ved 15°C og filtreres, og remanensen vaskes med 2000 ml vand og tørres i vakuum ved 60°C. Man opnår &-l-[4-(3-trif luormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylpropionamido)-propan, som smelter ved 110-113°0. [M]^ = +25,87° (c = 1 i methanol).

På en anden måde kan man fremstille dette udgangsstof som følger:

En blanding af 50,5 g /-p- ( 3-trif luorme thyl-benzyloxy)-amphetamin, 81 g 3,3-diphenylpropionsyre-anhydrid, 800 ml benzen og 8 dråber koncentreret svovlsyre koges under tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen afkøles, vaskes med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med vand, tørres og inddampes. Den faste remanens vaskes med vand og tørres. Man opnår det ovennævnte amid.

Eksempel 2.

En blanding af 16 g l-l-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,3-diphenylpropylamino)-propan, 50 ml dimethylsulfoxid, 3,4- g natriumhydroxid og 10 ml vand omrøres i én time ved 60°C, og derefter tilsættes 8,7 g 3-trifluor-methyl-benzylchlorid. Blandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur, behandles med 300 ml vandig natriumhydroxidopløsning og ekstrahe-res med methylenchlorid. Ekstrakten tørres og inddampes, og remanensen opløses i 50 ml 2-propanol. Til opløsningen sættes dråbevis hydrogenchlorid i 2-propanol, og den henstår i 16 timer i køleskab. De opnåede krystaller skilles fra, vaskes med koldt 2-propanol og omkrystalliseres fra absolut ethanol. Man opnår/-l-[4-(3-trifluormethyl- 11 U1246

Id enzyl oxy ) -phenyl ] -2 - (J, 3-diphenylpropy1 amino) -prop an-by dr 0 chi 0 r i d, som smelter ved 153-156°C. [Ml-p = —44,7° (c = 1% i methanol).

Udgangsstoffet fremstilles som følger:

En blanding af 23 g/-l-(4-hydroxy-phenyl)-2-aminopropan, 31,2 g diphenylacrolein, 150 ml vandfrit ethanol og 4 g 10%' s palladium-på-kul-katalysator hydrogeneres i 6 timer ved 3,3 atmosfseres tryk. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes.

Eksempel 3.

En blanding af 23,6 g t-p-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-amphetamin, 15,8 g β-phenyl-kanelaldehyd og 100 ml tørt benzen koges under anvendelse af en vandudskiller så længe under tilbagesvaling, at der ikke dannes mere vand. Reaktionsblandingen, indeholdende den opnåede Schiff'ske base, inddampes, og remanensen optages i 100 ml tørt tetrahydrofuran og sættes i en nitrogenatmosfære dråbevis til en afkølet omrørt grød af 8,7 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved stuetemperatur, afkøles derefter med is og behandles forsigtigt indtil nedbrydning af hydri dr emanens en med mættet vandig ammonium-chloridopløsning. Blandingen filtreres, og såvel filtratet som bundfaldet ekstraheres med chloroform. De samlede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i tør diethylether og behandles med en ækvimolær mængde methansulfonsyre. Reaktionsblandingen holdes i 16 timer i et køleskab, og de opnåede krystaller skilles fra, vaskes med diethylether og tørres i hø Vakuum ved stuetemperatur. Man opnår £ -l-[ 4-( 3-trif luormethyl-benzyloxy) -phenyl] -2-( 3,3-diphenyl-propylamino)-propan-methansulfonat, som smelter ved 100-101°C. [M]^ = -38,4° (c = 5% i methanol).

I andre tilfælde optages den rå fri base i methanol, og man behandler opløsningen med en askvi valent mængde /-dibenzoyl-vinsyre-hydråt og lader den krystallisere ved stuetemperatur. Det opnåede salt triture-res med varmt methanol, skilles fra og tørres. Man opnår/-l-[4-(3-trifluormethyl-benzyl oxy) -phenyl] -2-(3,3-diphenylpropylamino ) -propan-^-dibenzoyltartrat, som smelter ved 184—185°C. [M]D = -34-9° (c = 0,5% i methanol).

12 141246

Eksempel 4.

Til en opløsning af 5,27 g d,^-l-[4-(3-trifluormethyl-benzylo2iy)-phenyl] -2- (3,3-diphenylpropylamino ) -propan i 50 ml metlianol sættes 3,8 g ^-dibenzoyl-vinsyre-hydrat i 50 ml metlianol. Blandingen henstår i 6 timer, og der tilsættes derefter dråbevis vand indtil uklarhed.

Ved at kradse på den indre karvæg i nærheden af væskeoverfladen indledes krystallisationen. Man lader reaktionskolhen stå i flere dage.

De opnåede krystaller skilles fra og omkrystalliseres først fra methanol-vand og derefter fra absolut methanol. Man opnår det i eksempel 3 beskrevne ^-dibenzoyl-tartrat-salt, som smelter ved 182-183°C.

[M]d = -330° (c = 0,5% i methanol).

Udgangsstoffet fremstilles som følger:

En blanding af 55,27 g racemisk 1-(4—hydr oxyphenyl)-2-(3,3-diphenyl-propylamino)-propan, 500 ml dimethylsulfoxid og 16 ml 10 ΪΓ vandig natriumbydroxidopløsning omrøres ved stuetemperatur i en time; der tilsættes 31,2 g 3-trifluormethyl-benzylchlorid og omrøres i yderligere 64 timer. Reaktionsblandingen hældes i vand og ekstraheres med methylenchlorid, og ekstrakten vaskes med mættet vandig natrium-ehloridopløsning, tørres og inddampes. Man opnår udgangsstoffet, nemlig d ,^-l-[4-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenyl-propylamino)-propan. En ringe mængde af denne forbindelse optages i en minimal mængde 2-propanol,til opløsningen sættes maleinsyre i 2-propanol, og det opnåede bundfald skilles fra og omkrystalliseres fra 2-propanol. Man opnår det tilsvarende maleat, som smelter ved 135-137°0.

Eksempel 5»

En opløsning af 2 g t -l-[4-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-(3,3-diphenylallylamino)-propan i 30 ml 2-methoxy-ethanol hydrogeneres under tilstedeværelse af 0,6 g 10%'s platin-på-kul-katalysator ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk til ophør af hydrogenoptagelsen. Blandingen filtreres, filtratet inddampes, og remanensen optages i en minimal mængde 2-propanol. Opløsningen behandles med hydrogenchlorid i 2-propanol. Man opnår et produkt, som er identisk med det fra eksempel 2.

141246 13

Udgangsstoffet fremstilles som følger:

En "blanding af 1,5 g ^-p-hydroxy-amplietamin, 0,84 g 57%'s natrium-hydrid i mineralolie og 50 ml tørt dimethylformamid "behandles i en nitrogenatmosfære med 20 g m-trifluormethyl-benzyl chlorid, og reaktionsblandingen omrøres i 42 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes i 500 ml vand og ekstraheres flere gange med diethylether. Ekstrakten tørres og inddampes. Man opnår ^ -p- ( 3-trif luorme thyl -benzyl ozy)-amphetami n.

En opløsning af 15,5 S af den sidstnævnte forbindelse, 10,4 g β-phenyl-kanelaldehyd og 500 ml ethanol behandles dråbevis under omrøring med en opløsning af 5 g natriumborhydrid i 6,7 ml vand. Eeaktionsblandin-gen opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling, koncentreres for at fjerne størstedelen af ethanolet og fortyndes med vand. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og det organiske lag vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres og inddages. Man opnår Z-l-[ 4- ( 5-trif luormethyl-benzyloxy) -phenyl] -2-(3,5-diphenylallylamino )-propan.

Eksempel 6.

En blanding af 6,75 g l-p-(5-trifluormethyl-benzyloxy)-amphetamin, 7 g 5,5-diphenyl-propylbromid, 100 ml methylethylketon og 5,5 g vandfrit kaliumcarbonat opvarmes i 3 dage under tilbagesvaling og inddampes derefter. Remanensen suspenderes i ethylacetat og vand, og det vandige lag ekstraheres atter med ethylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres og inddampes. Remanensen optages i 2-propanol og omdannes til dens hydrochloridsalt ifølge eksempel 2. Man opnår et produkt, der er identisk med det fra eksempel 2.

Eksempel 7«

En. blanding af 11,8 g /-p-(3-trifluormethyl-benzyloxy)-amphetamin, 8 g β-phenyl-kanelaldehyd og 50 ml tørt benzen koges under omrøring under anvendelse af en vandudskiller så længe under tilbagesvaling, at der ikke længere udskilles vand. Opløsningen inddampes, remanensen oplø-

Claims (2)

1. t41246 14 ses i 300 ml absolut ethanol, og til opløsningen, der indeholder den opnåede Schiff'ske base, sættes 3 g lOfo's p lat in -på -kul-kat aly s a-tor. Suspensionen hydrogeneres ved 3 atmosfærens tryk og stuetemperatur til ophør af hydrogenoptagelsen. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen optages i 2-propanol og omdannes ifølge eksempel 2 til dens hydrochlorid. Produktet er identisk med det fra eksempel
2. 2. PÅ!ESIKfii7. Analogif remgangsmåde til fremstilling af t-l-[ 4-( 3-t rif luorme thyl-benzyloxy)-phenyl]-2-( 3,3-diphemylpropylamino)-propan med formlen X ^>-CH20-X -CHg-CH-RH-O^-GH^CH (I) r V> OF, eller dets syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man a) reducerer en d,/- eller (^-forbindelse med formlen ghj /C~y / V-CH20-X X -CH2-CH-RH-C0-CH2-CH (III) — \f“X eller b) reducerer olefiner eller Schiff'ske baser med den almene formel </ ^>-ce20-<XJ^>-ch2-c(h1_u)z[ c3h5_v]/\v^/ (IY) som er d,-^- eller £-forbindelser, hvori v betyder tallet 2, u er O, og Z betyder gruppen HH, eller Z er et nitrogenatom, u står for 1, og v betyder O eller 2, eller Z betyder et nitrogenatom, u står for O, og v betyder tallet 1 eller 3? idet gruppen er ligekasdet, eller