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Publication number: DEV0006675MA
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iUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDUNITED REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 24. Dezember 1953 Bekanntgemacht am 6. Oktober 1955Registration date: December 24, 1953. Advertised on October 6, 1955

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Bekanntlich benutzt man die Salze aus organischen Basen und Penicillin zur Isolierung des Penicillins aus unreinen Lösungen oder in der Therapie zur Herstellung von Depotpräparaten. Man hat hierfür organische Basen der acyclischen, isocyclischen und heterocyclischen Reihe verwendet, wobei auch das Salz aus Penicillin und N-(2-Dimethylaminopropyl)-phenthiazin dargestellt wurde (vgl. hierzu die britische Patentschrift 683 409).It is well known that the salts from organic bases and penicillin are used to isolate the Penicillins from impure solutions or in therapy for the production of depot preparations. Organic bases of the acyclic, isocyclic and heterocyclic series have been used for this, the salt of penicillin and N- (2-dimethylaminopropyl) -phenthiazine was also shown (cf. British patent specification 683 409).

Es wurde gefunden, daß die Salze aus Penicillin und basisch alkylierten Verbindungen der Phenthiazine, welche in 3-Stellung des Phenthiazinkerns durch ein Chloratom substituiert sind, einen besonderen Vorteil haben. Sie bilden zum Teil in Wasser schwerlösliche Salze, die gute Depotwirkung besitzen. Darüber hinaus zeigen sie noch eine besondere Wirkungssteigerung. So kann man z. B. mit dem Salz aus Penicillin und N-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenthiazin die Überlebensrate streptokokken-infizierter Mäuse im Vergleich mit in gleicher Dosis nur penicillinbehandelter und selbst auch mit dem Salz aus Penicillin und N-(2-Dimethylaminopropyl)-phenthiazin behandelter Tiere steigern. Zur Herstellung geht man zweckmäßig von den wäßrigen Lösungen der Salze der Phenthiazinbasen und dem Penicillin-Natrium aus, wobei in den meisten Fällen die schwerlöslichen Salze in kristalliner oder öligerIt has been found that the salts of penicillin and basic alkylated compounds of the phenthiazines, which are substituted in the 3-position of the phenthiazine nucleus by a chlorine atom, a have a special advantage. Some of them form salts that are sparingly soluble in water, the good depot effect own. In addition, they show a special increase in effectiveness. So you can z. B. with the salt of penicillin and N- (3'-dimethylaminopropyl) -3-chlorophenthiazine the survival rate of streptococcal infected mice in comparison with mice only treated with penicillin at the same dose and even with the salt of penicillin and N- (2-dimethylaminopropyl) -phenthiazine of treated animals. For the preparation it is expedient to start from the aqueous solutions of the salts of the phenthiazine bases and the penicillin sodium, in most cases the poorly soluble salts in crystalline or oily ones

509 565/43509 565/43

V 6675 IVc/12 ρV 6675 IVc / 12 ρ

Form ausfallen. Man kann auch von Lösungen der l'henthiazinbasen und dem Penicillin in organischen Lösungsmitteln (Äther, Petroläther usw.) ausgehen, wobei das ausgefallene l'enicillinsalz durch Absaugen oder Eindampfen im Vakuum isoliert werden kann. Diese basisch alkylierten Phenthiazinsal/.e des Penicillins können auch einen geringen Überschuß der einen oder anderen Komponente enthalten und in dieser Zusammensetzung verwendet ίο werden.Fail shape. One can also use solutions of the l'henthiazine bases and penicillin in organic Solvents (ether, petroleum ether, etc.) run out, with the precipitated l'enicillin salt through Can be isolated with suction or evaporation in vacuo. These basic alkylated Phenthiazinsal / .e of the penicillin can also contain a slight excess of one or the other component and used in this composition ίο.

15 e i s ρ i e 1 ι15 e i s ρ i e 1 ι

o,3 g I'enicillin-G-Natrium werden in 15 ecm eiskaltem Wasser gelöst und zu einer Lösung von 0,3 g N- (3'-1 )imethylaminopropyl) -3-chlorphenthiazinhydroehlorid in 12 ecm Wasser gegeben. Unter kühlen fällt ein dickes, zähes Gel aus. Das überstehende Wasser wird abgegossen, das Ganze nochmals mit 10 ecm Eiswasser verrührt und das Wasser im Hochvakuum entfernt. Die neue Substanz ist ein weißes Kristallpulver mit einem Schmelzpunkt von 82⁰. Es ist in Wasser schwer löslich, löslich in Alkohol, Aceton, Tetrahydrofuran, Diglykohnonoinethy lather, Methylenchlorid und Benzol.0.3 g of I'enicillin-G sodium are dissolved in 15 ecm of ice-cold water and added to a solution of 0.3 g of N- (3'-1) imethylaminopropyl) -3-chlorophenthiazine hydrochloride in 12 ecm of water. A thick, tough gel precipitates out under cool conditions. The supernatant water is poured off, the whole thing is stirred again with 10 ecm of ice water and the water is removed in a high vacuum. The new substance is a white crystal powder with a melting point of 82 ⁰ . It is sparingly soluble in water, soluble in alcohol, acetone, tetrahydrofuran, Diglykohnonoinethy lather, methylene chloride and benzene.

(ielit man von den gleichen Mengen N-(3'-Dimet hy lain inopropy l)-3-chlorphenthiazin und Penicillin (in Form der freien Säure) in ätherischer Li)SUHg aus, so erhält man ebenfalls die obige Substanz.(It is assumed that the same quantities of N- (3'-dimet hy lain inopropy l) -3-chlorophenthiazine and penicillin (in the form of the free acid) in ethereal Li) SUHg, the above is also obtained Substance.

Example 2

3,2 g N-(3'-Dimcthylaminopropyl)-3-chlorphenthiazin werden in 100 ecm Äther gelöst und zu einer Lösung von 3,5 g Penicillin V in 40 ecm Methylenchlorid gegeben. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei niederer Temperatur abgedampft, wobei der Rückstand unter Aufblähen zu einem schwach gelblich gefärbten Pulver zerfällt. Das neue Penicillinsalz ist an der Luft beständig, läßt sich gut pulverisieren und zeigt beim Erhitzen einen Zersetzungspunkt von etwa 75⁰. Es ist in Wasser, Petroläther, Xylol schwer löslich, in Methanol, Diglykolmonomethylather, Äthylenglykol löslich und in Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkohol, Aceton, Methylenchlorid leicht löslich.3.2 g of N- (3'-dimethylaminopropyl) -3-chlorophenthiazine are dissolved in 100 ecm of ether and added to a solution of 3.5 g of penicillin V in 40 ecm of methylene chloride. The solvent is then evaporated off in vacuo at low temperature, the residue disintegrating with puffing to a pale yellowish colored powder. The new penicillin salt is stable in air, can be pulverized well and shows on heating a decomposition point of about 75 ^0th It is sparingly soluble in water, petroleum ether, xylene, soluble in methanol, diglycol monomethyl ether, ethylene glycol and easily soluble in dioxane, tetrahydrofuran, alcohol, acetone and methylene chloride.

Claims

Claim:

Process for the production of penicillin salts by reacting penicillin with N- (alkylaminoalkyl) -phenthiazine bases, characterized in that as salt formation partner N- (alkylaminoalkyl) -phenthiazine derivatives which are in the 3-position of the phenthiazine nucleus are substituted by a chlorine atom, or salts of these bases can also be used be reacted with salts of penicillin.

Referred publications:
British Patent No. 683,409.