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Publication number: DET0006512MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 30. Juli 1952 Bekanntgemacht am 9. Februar 1956Registration date: July 30, 1952. Advertised on February 9, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Herstellung von Nicotinsäureestern erfolgt nach den bisher bekannten Verfahren durch direkte Umsetzung von Nicotinsäure mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart von größeren Mengen Mineralsäuren, vorzugsweise Schwefelsäure, oder durch Einwirkung von Nicotinsäurechlorid oder dessen Hydrochlorid auf die entsprechenden Alkohole (R. Charonnat, M. Harispe et L. Chevillard, Bull. soc. chim. de Fr., 1948, S. ιοί4 bis 1017). Größere Mengen starker Mineralsäuren als Veresterungskatalysatoren sind nur bei der Umsetzung niederer aliphatischer Alkohole mit Nicotinsäure brauchbar. Mit steigender Kettenlänge der Alkohole sinken die Esterausbeuten merklich ab. Der Versuch, auf diese Weise z. B. Benzylalkohol zu verestern, scheitert, da die zur Verharzung führenden Nebenreaktionen überwiegen. Die Darstellung über das Nicotinsäurechlorid hat den Nachteil, daß bereits bei der Herstellung des Säurechlorids (Mayer und Graf, Ber., Bd. 61 [1928], S. 2202fr.) merkliche Verluste an wertvollen Ausgangsmaterialien auftreten. Nicotinic acid esters are prepared by direct methods according to the previously known methods Implementation of nicotinic acid with the corresponding alcohols in the presence of larger amounts Mineral acids, preferably sulfuric acid, or by the action of nicotinic acid chloride or its hydrochloride to the corresponding alcohols (R. Charonnat, M. Harispe et L. Chevillard, Bull. Soc. chim. de Fr., 1948, p. ιοί4 to 1017). Larger amounts of strong mineral acids as esterification catalysts are only used in the implementation lower aliphatic alcohols with nicotinic acid useful. With increasing chain length of the Alcohols drop the ester yields noticeably. The attempt in this way z. B. benzyl alcohol to esterify fails because the side reactions leading to resinification predominate. The representation on the nicotinic acid chloride has the disadvantage that already in the preparation of the Acid chloride (Mayer and Graf, Ber., Vol. 61 [1928], p. 2202fr.), Significant losses of valuable starting materials occur.

■ Es wurde nun gefunden, daß sich die Nicotinsäure direkt mit primären oder sekundären Alkoholen in guten Ausbeuten verestern läßt, wenn man hierbei statt der bisher üblichen hohen Säurekonzentrationen solche Mengen einer anorganischen oder organischen Säure verwendet, daß etwa■ It has now been found that nicotinic acid interacts directly with primary or secondary alcohols Can be esterified in good yields if this is done instead of the high acid concentrations customary hitherto such amounts of an inorganic or organic acid are used that about

509 657/54509 657/54

T 6512 IVb/12pT 6512 IVb / 12p

ι bis 8% der Nicotinsäure in die Salzform übergeführt werden und die Umsetzung vor der Umwandlung der gesamten Nicotinsäure abbricht. Man kann auch entsprechende Mengen von Salzen aus Säuren und tertiären Basen bei der Veresterung anwenden; in dieser Form entfalten die verwendeten Säuren die günstigste katalytisch^ Wirkung. Außer der Nicotinsäure selbst können beispielsweise Pyridin, Chinolin und deren DerivateUp to 8% of the nicotinic acid is converted into the salt form and the reaction stops before the conversion of all of the nicotinic acid. You can also use appropriate amounts of salts apply from acids and tertiary bases in the esterification; in this form the used unfold Acids have the most favorable catalytic action. In addition to the nicotinic acid itself, for example Pyridine, quinoline and their derivatives

ίο als Basen fungieren.ίο act as bases.

Für den Reaktionsverlauf ist die Erhitzungsdauer von ausschlaggebender Bedeutung. Ein zu langes Erhitzen führt zur Zersetzung der entstehenden Ester, so daß es erforderlich ist, die Reaktion vor der vollständigeil Umsetzung der Nicotinsäure zu unterbrechen. Die nicht umgesetzte Nicotinsäure läßt sich zurückgewinnen und für neue Ansätze wiederverwenden.The heating time is of decisive importance for the course of the reaction. One to prolonged heating leads to the decomposition of the resulting esters, so that it is necessary to start the reaction interrupt before the complete implementation of nicotinic acid. The unreacted one Nicotinic acid can be recovered and reused for new approaches.

, Beispiel ι
ao ^r , Example ι
ao ^r

20 g Nicotinsäure und 0,2 ecm Schwefelsäure werden mit 60 ecm n-Hexanol-(i) versetzt und 11 Stunden unter, Abtreibung des entstandenen Reaktionswassers gekocht. Nach dem Erkalten wird die ausgefallene Nicotinsäure abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und der Filterrückstand getrocknet. Den Rest der nicht umgesetzten Nicotinsäure erhält man aus dem ätherverdünnten Filtrat durch Ausschütteln mit Sodalösung bis zur schwach alkalischen Reaktion und Neutralisation dieser Lösung mit Salzsäure. Es ;werden insgesamt etwa 2,7 g Nicotinsäure zurückgewonnen. Die ätherische Lösung, die den Nicotinsäureester und überschüssigen Hexylalkohol enthält, wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im. Vakuum fraktioniert destilliert.20 g nicotinic acid and 0.2 ecm sulfuric acid are mixed with 60 ecm n-hexanol- (i) and 11 hours under, abortion of the resulting water of reaction boiled. After cooling down the precipitated nicotinic acid is suctioned off, washed with ether and the filter residue is dried. The rest of the unreacted nicotinic acid is obtained from the ether-diluted filtrate by shaking with soda solution until the reaction is weakly alkaline and neutralized this solution with hydrochloric acid. A total of about 2.7 g of nicotinic acid is recovered. the essential solution, which contains the nicotinic acid ester and excess hexyl alcohol, is over Sodium sulfate dried and then im. Vacuum fractionally distilled.

Die Ausbeute .art Nicotinsäure-n-hexyl-ester beträgt 83 °/o, bezogen auf umgesetzte Nicotinsäure. Kp.₁₅:i₅8°.The yield of nicotinic acid n-hexyl ester is 83%, based on converted nicotinic acid. Bp. ₁₅ : i ₅ 8 °.

Example 2

20 g Nicotinsäure und 0,5 g Amidosulfonsäure werden mit 60,ecm n-Hexanol-(i) versetzt und 11 Stunden unter Abtreibung des entstehenden Reaktionswassers gekocht. Die nicht umgesetzte Nicotinsäure wird durch Kühlen mit Eis-KochsaLz-Mischung ausgefällt oder durch Ausschütteln des Gemisches mit Sodalösung abgetrennt, wobei die Nicotinsäure als Natriumsalz in,Lösung erhalten wird. Es werden etwa 3 g Nicotinsäure zurückerhalten. Durch Vakuumdestillation der von' der Nicotinsäure befreiten Reaktionsflüssigkeit wird der Nicotinsäure-n-hexyl-ester mit einer Ausbeute von. 67%, bezogen auf umgesetzte Nicotinsäure, gewonnen. Kp. ₁₂ : 153°.20 g of nicotinic acid and 0.5 g of amidosulfonic acid are mixed with 60 ml of n-hexanol- (i) and boiled for 11 hours, removing the water of reaction formed. The unreacted nicotinic acid is precipitated by cooling with an ice-saline mixture or separated by shaking the mixture with soda solution, the nicotinic acid being obtained as the sodium salt in solution. About 3 grams of nicotinic acid is recovered. The nicotinic acid n-hexyl ester with a yield of. 67%, based on converted nicotinic acid, gained. Bp ₁₂ : 153 °.

Example 3

10 g Nicotinsäure und 0,40 g Pyridin-hydrochlorid werden mit 36 ecm Benzylalkohol 30 Minuten unter Abscheidung des entstehenden Reaktionswassers gekocht. ' .10 g of nicotinic acid and 0.40 g of pyridine hydrochloride are mixed with 36 ecm of benzyl alcohol for 30 minutes boiled with separation of the resulting water of reaction. '.

Nach der Abtreibung der Häüptmenge des nicht umgesetzten Benzylalkohol im Vakuum wird mit 30 ecm Essigester verdünnt und in Eiswasser gestellt, wobei die nicht umgesetzte Nicotinsäure ausfällt. Der Niederschlag \vird abgesaugt, mit Essigester gewaschen, der Filterrückstand getrocknet und die Essigesterlösung nach Zugabe von weiteren 40 ecm Essigeste* unter Rühren und Kühlen mit 4,4 ecm Salpetersäure (D = 1,38) versetzt. Nach etwa 30 Minuten wird das ausgefallene Nicotinsäurebenzylester-nitrat abgesaugt, mit etwas Essigester nachgewaschen und bei 50 bis 60 ° getrocknet. Es werden etwa 1,65 g Nicotinsäure zurückgewonnen. Die Ausbeute an Nicotinsäure-.benzylester-nitrat beträgt 11,5 g = 65%, bezogen auf umgesetzte Nicotinsäurer'F: = 122 bis 123 °.After the majority of the unreacted benzyl alcohol has been removed in vacuo, the mixture is diluted with 30 ecm of ethyl acetate and placed in ice water, the unreacted nicotinic acid precipitating out. The precipitate is filtered off with suction, washed with ethyl acetate, the filter residue is dried and the ethyl acetate solution, after adding a further 40 ecm of ethyl acetate *, is mixed with 4.4 ecm of nitric acid (D = 1.38) while stirring and cooling. After about 30 minutes, the precipitated benzyl nicotinate is filtered off with suction, washed with a little ethyl acetate and dried at 50 to 60 °. About 1.65 grams of nicotinic acid is recovered. The yield of nicotinic acid benzyl ester nitrate is 11.5 g = 65%, based on converted nicotinic acid F: = 122 to 123 °.

Das Nitrat wird am zweckmäßigsten mit Sodalösung in die freie Base übergeführt. Kp. ₈ : 177 °.The nitrate is best converted into the free base with soda solution. Bp. ₈ : 177 °.

' Beispiel 4'Example 4

20 g Nicotinsäure und 0,5 g Amidosulfonsäure werden mit 72 ecm Benzylalkohol 30 Minuten unter Abscheidung des. entstehenden Reaktionswassers gekocht. Die Aufarbeitung geschieht nach Beispiel 3. Es werden 5,3 g Nicotinsäure zurückgewonnen. Der Nicotinsäurebenzylester wird durch Zugabe von 7,9 ecm Salpetersäure (D = 1,38) als Nitrat gefällt. Die Ausbeute an Nicotinsäurebenzylester-nitrat beträgt 74,3 ^fl/o, bezogen auf umgesetzte Nicotinsäure. F : 122 bis 123 °.20 g of nicotinic acid and 0.5 g of sulfamic acid are boiled with 72 ecm of benzyl alcohol for 30 minutes while the water of reaction formed is separated off. The work-up is carried out according to Example 3. 5.3 g of nicotinic acid are recovered. The benzyl nicotinate is precipitated as nitrate by adding 7.9 ecm of nitric acid (D = 1.38). The yield of benzyl nicotinate nitrate is 74.3 ^fl / o, based on converted nicotinic acid. F: 122 to 123 °.

Example 5

20 g Nicotinsäure und 0,5 ecm konzentrierte Essigsäure werden mit 72 ecm Benzylalkohol 30 Minuten unter Abscheidung des entstehenden Reaktionswassers gekocht. Die Aufarbeitung geschieht nach Beispiel 3. Es werden 8,6 g Nicotinsäure zurückgewonnen. Der Nicotinsäurebenzylester wird durch Zugabe von 6,1 ecm Salpetersäure (D = 1,38) als Nitrat gefällt.20 g of nicotinic acid and 0.5 ecm of concentrated acetic acid are boiled with 72 ecm of benzyl alcohol for 30 minutes while the water of reaction formed is separated off. Working up is carried out according to Example 3. 8.6 g of nicotinic acid are recovered. The benzyl nicotinate is precipitated as nitrate by adding 6.1 ecm of nitric acid (D = 1.38).

Die Ausbeute an Nicotinsäurebenzylester-nitrat beträgt 8o°/o, bezogen auf umgesetzte Nicotinsäure. F. 122 bis 123 °.The yield of benzyl nicotinate nitrate is 80%, based on the nicotinic acid converted. 122 to 123 °.

Claims

PATENT CLAIM:

A process for the preparation of esters of nicotinic acid with primary or secondary no alcohols by reaction of nicotinic acid with a corresponding alcohol ^ t - in counter / W waiting an acid, characterized in that ^'; 'the esterification is carried out in the presence of such amounts of inorganic or organic acid that only about 1 to 8% of the nicotinic acid used is converted into the salt form, or corresponding amounts of salts of acids and tertiary bases, e.g. B. pyridine or quinoline, and that the reaction is terminated before the conversion of all of the nicotinic acid.