DE3401913A1

DE3401913A1 - Process for the preparation of 8-hydroxyoctanoic acid and its salts, and its use

Info

Publication number: DE3401913A1
Application number: DE19843401913
Authority: DE
Inventors: Jürgen Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim Biedermann; Hans-Heiner Dipl.-Chem. Dr. Lautenschläger
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1984-01-20
Filing date: 1984-01-20
Publication date: 1985-08-01

Abstract

The invention relates to a novel process for the preparation of 8-hydroxyoctanoic acid of the formula I HO-(CH2)7-COOR and its use for the synthesis of biologically active 2-imidazolyloxyalkanoic acids.

Description

Titel: Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxy-Title: Process for the preparation of 8-hydroxy

octansäure und deren Salzen sowie deren Verwendung Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisch neuartiges und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxyoctansäure und seine Verwendung zur Synthese von biologisch aktiven 2-Imidazolyloxyalkansäuren. octanoic acid and its salts and their use Description The The present invention relates to a chemically novel and advantageous method for the production of 8-hydroxyoctanoic acid and its use for the synthesis of biological active 2-imidazolyloxyalkanoic acids.

w-Hydroxycarbonsäuren, deren Salze, Ester und Lactone mit 2-6 Kohlenstoffatomen sind bekannte technische Produkte; w-Hydroxycarbonsäuren mit 9-11 Kohlenstoffatomen können z.w-Hydroxycarboxylic acids, their salts, esters and lactones with 2-6 carbon atoms are well-known technical products; w-hydroxycarboxylic acids with 9-11 carbon atoms can e.g.

Teil halbsynthetisch aus Naturprodukten (ölsäure, Rizinusöl usw.) gewonnen werden, höhere Glieder werden z.B. durch Umsetzung von cyclischen Enaminen mit w-Acyloxycarbonsäurechloriden (vgl. G. Schill, Chem. Ber. 99, 2689 (1966)) hergestellt.Partly semi-synthetic from natural products (oleic acid, castor oil, etc.) can be obtained, higher members are e.g. through the conversion of cyclic enamines with w-acyloxycarboxylic acid chlorides (cf. G. Schill, Chem. Ber. 99, 2689 (1966)).

Auch über die Herstellung von 7-Hydroxyheptansäure und 8-Hydroxyoctansäure sind einige Verfahren bekannt. So ist 7-Hydroxyheptansäure aus 7-Chlorheptansäure (A.N. Nesmeyanov, L.I. Zakharkin, Izvest. Akad. Nauk.Also on the production of 7-hydroxyheptanoic acid and 8-hydroxyoctanoic acid some procedures are known. This is how 7-hydroxyheptanoic acid is made from 7-chloroheptanoic acid (AT. Nesmeyanov, L.I. Zakharkin, Izvest. Akad. Nauk.

S.S.S.R., Otdel. Khim. Nauk 1955, 224-32; Bull. Acad. Sci.S.S.S.R., Otdel. Khim. Nauk 1955, 224-32; Bull. Acad. Sci.

U.S.S.R., Div. Chem. Sci. 1955, 199-205 pC.A. 1956, 48491 ), Furanacrylsäure (E.V. Hort, US-Patent 2955 133 L1960J ), Alkoxytetrahydropyranen (A.E. Montagna, D.G.U.S.S.R., Div. Chem. Sci. 1955, 199-205 pC.A. 1956, 48491), furan acrylic acid (E.V. Hort, US Patent 2955 133 L1960J), alkoxytetrahydropyrans (A.E. Montagna, D.G.

Kubler, J.J, Brezinski, US-Patent 2998466 [1961) oder Baeyer-Villiger-Oxidation aus Cycloheptanon (Neth. Appl.Kubler, J.J, Brezinski, US Patent 2998466 [1961) or Baeyer-Villiger oxidation from cycloheptanone (Neth. Appl.

6511967 019661, C.A. 65, 3995h [1966] R. Robinson, L.H.6511967 019661, C.A. 65, 3995h [1966] R. Robinson, L.H.

Smith, J. Chem. Soc. 1937, 371-4) zugänglich.Smith, J. Chem. Soc. 1937, 371-4) accessible.

8-Hydroxyoctansäure, ein Bestandteil des Gelee royale (vgl. N. Weaver, N.S. Johnston, R. Benjamin, J.H. Law, Lipids 3, 535-8 L1968J ; C.A. 70, 55231b [19697), und deren Ester können neben einigen wenig ergiebigen Verfahren (aus Octansäure, vgl. M. Kusunose, E. Kusunose, H.J. Coon, J.8-hydroxyoctanoic acid, a component of royal jelly (see N. Weaver, N.S. Johnston, R. Benjamin, J.H. Law, Lipids 3, 535-8 L1968J; C.A. 70, 55231b [19697), and their esters can be used in addition to some unproductive processes (from octanoic acid, see M. Kusunose, E. Kusunose, H.J. Coon, J.

Biol. Chem. 239, 1374-80 [1964l ; aus Ölsäurenitril vgl. J.Biol. Chem. 239, 1374-80 [19641; from oleic acid nitrile see J.

Pasero, L. Comeau, M. Naudet, Bull. Soc. Chim. France 1963, 1794-8; aus Octandisäure durch Reduktion mit Wasserstoff, vgl. A.N. Bashkirov, L.A. Morozov, A.I. Prudnikov, Neftekhimiya 16, 230-4 L1976, C.A. 85, 77548x 01976 ; über 8-Acetoxy-6-oxo-octansäuremethylester bzw. dessen Ethylenthioketal, vgl. S. Yurugi et al., Ann. Rep. Takeda Res. Lab. 27, 34-42, 019681, C.A. 70, 77899c 1969?, H.Pasero, L. Comeau, M. Naudet, Bull. Soc. Chim. France 1963, 1794-8; from octanedioic acid by reduction with hydrogen, see A.N. Bashkirov, L.A. Morozov, A.I. Prudnikov, Neftekhimiya 16, 230-4 L1976, C.A. 85, 77548x 01976; via 8-acetoxy-6-oxo-octanoic acid methyl ester or its ethylene thioketal, see S. Yurugi et al., Ann. Rep. Takeda Res. Lab. 27, 34-42, 019681, C.A. 70, 77899c 1969 ?, H.

Hagiwara et al., Japan. Patent 19323 (65), C.A. 1965, 16218c; aus N-Nitroso-8-aminooctansäurelactam, vgl. R.Hagiwara et al., Japan. Patent 19323 (65), C.A. 1965, 16218c; the end N-nitroso-8-aminooctanoic acid lactam, see R.

Huisgen, J. Reinertshofer, Justus Liebigs Ann. Chem. 575 174-97 01952|, C.A. 47, 3812h; über ß-2-Thenoylpropionsäure, vgl. E. Schwenk et al., Org. Syntheses 27, 68-71, C19473) ) durch Reduktion von Octandisäureesterchlorid mit Natriumboranat (H.J. Bestmann, R. Kunstmann, H. Schulz, Justus Liebigs Ann. Chem. 699 33-9, [1966], C.A. 66, 54981b L1967J), durch Reduktion von Octandisäuremonomethylester-Kaliumsalz mit Natrium in Methanol (P. Chuit und J. Hausser, Helv. Chim. Acta 12, 463-92 1929] , C.A.Huisgen, J. Reinertshofer, Justus Liebigs Ann. Chem. 575 174-97 01952 |, C.A. 47, 3812h; on ß-2-thenoylpropionic acid, see E. Schwenk et al., Org. Syntheses 27, 68-71, C19473)) by reducing octanedioic acid ester chloride with sodium boronate (H.J. Bestmann, R. Kunstmann, H. Schulz, Justus Liebigs Ann. Chem. 699 33-9, [1966], C.A. 66, 54981b L1967J), by reduction of octanedioic acid monomethyl ester potassium salt with sodium in methanol (P. Chuit and J. Hausser, Helv. Chim. Acta 12, 463-92 1929] , C.A.

23, 3663 L19292), durch Oxidation von 6-Chlorhexanol zu 6-Chlorhexanal, Kondensation des Aldehyds mit Malonsäure, Decarboxylierung zur 8-Chlor-2-octensäure, Überführung in die 8-Hydroxy-2-octensäure und Hydrierung der Doppelbindung (R. Achard und J. Morel, Fr. 1355775, C.A. 61, 4222h 11964 ) oder durch Baeyer-Villiger-Oxidation von Cyclooctanon (Neth. Appl. 6511967, C.A. 65, 3995h L196.6?j; E.E.23, 3663 L19292), by oxidation of 6-chlorohexanol to 6-chlorohexanal, Condensation of the aldehyde with malonic acid, decarboxylation to form 8-chloro-2-octenoic acid, Transfer in 8-hydroxy-2-octenoic acid and hydrogenation of the double bond (R. Achard and J. Morel, Fr. 1355775, C.A. 61, 4222h 11964) or by Baeyer-Villiger oxidation of cyclooctanone (Neth. Appl. 6511967, C.A. 65, 3995h L196.6? j; E.E.

Smissman, J.F. Muren, N.A. Dahle, J. Org. Chem. 29, 3517-20 1964z, C.A. 62, 2703a 1965 , S.L. Friess und P.E. Frankenburg, J. Am. Chem. Soc. 74, 2679 in9521) hergestellt werden.Smissman, J.F. Muren, N.A. Dahle, J. Org. Chem. 29, 3517-20 1964z, C.A. 62, 2703a 1965, S.L. Friess and P.E. Frankenburg, J. Am. Chem. Soc. 74, 2679 in9521).

Für die Synthese von biologisch aktiven 2-Imidazolyloxyalkansäuren aus 2-Halogenimidazolen und w-Hydroxyalkansäure-Salzen, z.B. von 8-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-yloxy)-octansäure aus 2-Chlor-1,4,5-triphenylimidazol werden 8-Hydroxyoctansäure-Alkalisalze benötigt.For the synthesis of biologically active 2-imidazolyloxyalkanoic acids from 2-haloimidazoles and w-hydroxyalkanoic acid salts, e.g. from 8- (1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy) octanoic acid 8-hydroxyoctanoic acid alkali salts are required from 2-chloro-1,4,5-triphenylimidazole.

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Herstellungsverfahren, das sich gegenüber den bekannten Verfahren a) durch geringe Kosten b) geringe sicherheitstechnische Anforderungen c) durch gefahrlose Abfallprodukte auszeichnet.The present invention describes a manufacturing method that compared to the known methods a) low costs b) low safety-related Requirements c) are characterized by safe waste products.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß man 1,6-Dichlorhexan der Formel II Cl-(CH2)6-Cl II mit Malonsäuredialkylestern in guter Ausbeute zu 6-Chlorhexylmalonsäuredialkylestern der Formel III worin R1 ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl bedeutet, umsetzen kann, wobei die Reaktion unter Verwendung einer geeigneten Hilfsbase, wie z.B. Natriummethylat, Natriumethylat, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol bei Raum- bis Siedetemperatur ausgeführt wird. Die 6-Chlorhexylmalonsäurealkylester lassen sich mittels Alkaliacetat in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, ggfs. in Gegenwart katalytischer Mengen eines Kronenethers, wie z.B. 18-Krone-6, bei Raum- bis Siedetemperatur in die 6-Acetyloxyhexylmalonsäureester der Formel IV worin R1 die in Formel III angegebene Bedeutung hat, überführen, aus denen in einer Eintopfreaktion direkt-die Alkalisalze der 8-Hydroxyoctansäure hergestellt werden.It has surprisingly been found that 1,6-dichlorohexane of the formula II Cl- (CH2) 6-Cl II can be converted into dialkyl 6-chlorohexylmalonates of the formula III with malonic acid dialkyl esters in good yield wherein R1 is an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, in particular methyl or ethyl, can convert, the reaction being carried out using a suitable auxiliary base, such as sodium methylate, sodium ethylate, in an organic solvent, preferably methanol or ethanol, at room to boiling temperature . The 6-chlorohexylmalonic acid alkyl esters can be converted into the 6-acetyloxyhexylmalonic acid esters at room temperature to boiling point using alkali acetate in an inert solvent, such as, for example, toluene, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, if necessary in the presence of catalytic amounts of a crown ether, such as, for example, 18-crown-6 of formula IV in which R1 has the meaning given in formula III, from which the alkali metal salts of 8-hydroxyoctanoic acid are prepared directly in a one-pot reaction.

So werden die 6-Acetyloxyhexylmalonsäurediester der Formel IV mit Ameisensäure in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Katalysators, wie z.B. 4-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Kaliumhydrogensulfat, Ionenaustauscher, unter Abdestillieren des jeweilig entstehenden Ameisensäureesters deesterifiziert. Die entstandene 6-Acetyloxyhexylmalonsäure wird mit oder ohne Lösungsmittel auf Zersetzungstemperatur (140-200"C) erwärmt und, ggfs. unter Anwendung eines Vakuums, Kohlendioxid und Essigsäure unter Bildung des 8-Hydroxyoctansäurepolyesters abgespalten. Die Verseifung des Polyesters erfolgt mit Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten und ergibt die Alkalisalze der Formel I (R = Natrium, Kalium), aus denen die 8-Hydroxyoctansäure mit Hilfe von Mineralsäuren in der üblichen Weise freigesetzt werden kann. Die freie Säure ist jedoch aufgrund ihrer Polymerisationsneigung nur begrenzt lagerfähig.So the 6-Acetyloxyhexylmalonsäurediester of the formula IV with Formic acid in the presence of catalytic amounts of an acidic catalyst, e.g. 4-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, ion exchangers, among Distilling off the formic acid ester formed in each case is deesterified. the The resulting 6-acetyloxyhexylmalonic acid is heated to the decomposition temperature with or without a solvent (140-200 "C) and, if necessary, using a vacuum, carbon dioxide and acetic acid split off with formation of the 8-hydroxyoctanoic acid polyester. The saponification of Polyester is made with alkali hydroxides or alkali carbonates and gives the alkali salts of formula I (R = sodium, potassium), from which the 8-hydroxyoctanoic acid with the help can be released by mineral acids in the usual way. The free acid however, due to its tendency to polymerize, it can only be stored for a limited time.

Die 6-Acetyloxyhexylmalonsäuredialkylester der Formel IV lassen sich mit wässrigen Alkalihydroxidlösungen auch direkt zu 6-Hydroxyhexylmalonsäurealkalisalzen verseifen, die ihrerseits nach Zugabe von Mineralsäure die 6-Hydroxyhexylmalonsäure ergeben, deren Weiterverarbeitung analog der 6-Acetyloxyhexylmalonsäure erfolgt, wobei bei der Zersetzung Kohlendioxid sowie statt Essigsäure Wasser abgespalten wird.The 6-acetyloxyhexylmalonic acid dialkyl esters of the formula IV can be with aqueous alkali hydroxide solutions also directly to 6-hydroxyhexylmalonic acid alkali salts saponify, which in turn, after adding mineral acid, 6-hydroxyhexylmalonic acid result, whose further processing takes place analogously to 6-acetyloxyhexylmalonic acid, carbon dioxide and, instead of acetic acid, water are split off during the decomposition will.

Die direkte alkalische Verseifung der Ester III unter gleichzeitigem Austausch von Chlor gegen Hydroxyl und nachfolgende Umwandlung der mit Mineralsäure freigesetzten 6-Hydroxyhexylmalonsäure in den 8-Hydroxyoctansäurepolyester - analog dem oben beschriebenen Verfahren für die Umsetzung von 6-Acetyloxyhexylmalonsäure - sowie die direkte saure Hydrolyse und Decarboxylierung der Ester IV mit Hilfe von wässrigen Mineralsäuren oder deren Mischungen mit organischen Lösungsmitteln wie z.B. Eisessig bei Temperaturen zwischen 100-200"C ergeben zwar zunächst eine Verkürzung des oben genannten Verfahrens, haben aber den entscheidenden Nachteil, daß schwer abzutrennende Nebenprodukte entstehen.The direct alkaline saponification of the ester III with simultaneous Exchange of chlorine for hydroxyl and subsequent conversion of the mineral acid 6-hydroxyhexylmalonic acid released into the 8-hydroxyoctanoic acid polyester - analogous the process described above for the conversion of 6-acetyloxyhexylmalonic acid - As well as the direct acid hydrolysis and decarboxylation of the ester IV with the aid of aqueous mineral acids or their mixtures with organic solvents such as glacial acetic acid at temperatures between 100-200 "C initially result in a Shorten the above procedure, but have the decisive disadvantage that difficult to separate by-products arise.

Wie die Beschreibung zeigt und die untenstehenden Beispiele belegen, hat das neue Verfahren gegenüber den bekannten Synthesen die Vorteile, daß es bei günstiger Gesamtausbeute wesentlich geringere Sicherheitsvorkehrungen, z.B. im Vergleich zur Baeyer-Villiger-Oxidation (Persäurenl) oder der Reduktion von Octandisäurederivaten mit Natrium oder Natriumboranat, erfordert, keine aufwendigen Reinigungsoperationen aufgrund der eindeutigen Reaktionsabfolge notwendig macht (vgl. dagegen z.B. Reduktion von Disäuren mit Wasserstoff; Synthese ausgehend von 6-Chlorhexanol) und den Einsatz sehr billiger Ausgangschemikalien ermöglicht: 1, 6-Dichlorhexan, Malonsäuredialkylester, Alkalialkoholat, Alkaliacetat, Ameisensäure, Alkalihydroxid; sämtliche Lösungsmittel können ohne nennenswerte Verluste und ohne aufwendige Reinigungsoperationen erneut wiederverwendet werden.As the description shows and the examples below prove, the new process has the advantages over the known syntheses that it is at cheaper overall yield, significantly lower safety precautions, e.g. in comparison for Baeyer-Villiger oxidation (peracids) or the reduction of octanedioic acid derivatives with sodium or sodium boronate, does not require any complex cleaning operations necessary due to the clear reaction sequence (cf., on the other hand, e.g. reduction of diacids with hydrogen; Synthesis starting from 6-chlorohexanol) and the use enables very cheap starting chemicals: 1,6-dichlorohexane, malonic acid dialkyl ester, Alkali alcoholate, alkali acetate, formic acid, alkali hydroxide; all solvents can without significant losses and without costly cleaning operations can be reused again.

Nicht zuletzt spielen auch die Aufbereitung und Entsorgung der Abfallprodukte eines Verfahrens eine wesentliche Rolle für dessen Wirtschaftlichkeit; auch hier weist das neue Verfahren große Vorteile auf, da nur ungefährliche bzw.Last but not least, the processing and disposal of waste products also play a role a process plays an essential role in its economic viability; here too the new process has great advantages, as only harmless or

wiederverwendbare Nebenprodukte entstehen: Alkalihalogenide, Ameisensäurealkylester, Essigsäure, Kohlendioxid.Reusable by-products are created: alkali halides, alkyl formates, Acetic acid, carbon dioxide.

Die Alkalisalze der 8-Hydroxyoctansäure werden für die Synthese von biologisch aktiven 2-Imidazolyloxyalkansäuren verwendet.The alkali salts of 8-hydroxyoctanoic acid are used for the synthesis of biologically active 2-imidazolyloxyalkanoic acids are used.

Dabei werden z.B. 2-Halogenimidazole der Formel VI in der R2, R3, R4 gleich oder voneinander verschieden sein können und Phenyl oder ein- bzw. zweifach durch Halogen, C1,Q-Alkyl, C1,3-Alkoxy, Trifluormethyl substituiertes Phenyl bedeuten und Y ein Brom- oder Chloratom ist, mit einem aus 8-Hydroxyoctansäurealkalisalz der Formel I mittels einer Hilfsbase, wie z.B. Alkalihydrid oder Alkalialkoholat hergestellten Dialkalisalz der Formel VII R50-(CH2)7 - COOR VII wobei R und R5 Natrium oder Kalium darstellen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von 120 -1800C zum Alkalisalz der Imidazolyloxyalkansäure der Formel VIII umgesetzt Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.For example, 2-haloimidazoles of the formula VI in which R2, R3, R4 can be identical or different from one another and are phenyl or phenyl which is mono- or disubstituted by halogen, C1, Q-alkyl, C1,3-alkoxy, trifluoromethyl and Y is a bromine or chlorine atom, with a dialkali salt of the formula VII R50- (CH2) 7 - COOR VII where R and R5 represent sodium or potassium, in an inert organic solvent such as dimethylformamide Dimethyl sulfoxide reacted at temperatures of 120-1800C to form the alkali metal salt of imidazolyloxyalkanoic acid of the formula VIII The process according to the invention is illustrated in more detail by the following examples.

Beispiel 1 6-Chlorhexylmalonsäurediethyl ester In eine Lösung von 680 g (10 mol) Natriumethylat in 4,5 1 trockenem Ethanol werden bei 70"C 1600 g (10 mol) Malonsäurediethylester getropft, wobei sich das Natriumsalz des Malonsäurediethylesters bildet. Die Lösung wird noch warm ( '40°) in eine unter Rückfluß kochende Mischung aus 5 1 trockenem Ethanol und 3100 g (20 mol) 1,6-Dichlorhexan eingerührt. Danach wird weiter unter Rückfluß gekocht, bis mit Wasser verdünnte Proben der Reaktionslösung neutrale Reaktion zeigen (pH 7, ca. 4-5 Stunden). Der Alkohol wird im Vakuum abgezogen (kann als absoluter Alkohol wieder eingesetzt werden) und der Rückstand mit Chloroform (2,5 1) aufgenommen. Salze werden abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und das Chloroform aus dem Filtrat im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert.Example 1 6-Chlorhexylmalonsäurediethylester In a solution of 680 g (10 mol) of sodium ethoxide in 4.5 l of dry ethanol are 1600 g at 70 ° C (10 mol) of diethyl malonate were added dropwise, the sodium salt of diethyl malonate being forms. The solution is still warm (40 °) in a refluxing mixture stirred in from 5 l of dry ethanol and 3100 g (20 mol) of 1,6-dichlorohexane. Thereafter reflux is continued until samples of the reaction solution are diluted with water Show neutral reaction (pH 7, approx. 4-5 hours). The alcohol is stripped off in vacuo (can be reused as absolute alcohol) and the residue with chloroform (2.5 1) added. Salts are sucked off, washed with chloroform and that Removed chloroform from the filtrate in vacuo. The remaining oil is in vacuo distilled.

KplsTorr 87-900C: 1941 g 1,6-Dichlorhexan (können wieder neu eingesetzt werden) KPlTorr 1400C: 1510 g (72 % d.Th.bezogen auf den Umsatz von 1,6-Dichlorhexan) 6-Chlorhexylmalonsäurediethylester 6-Acetyloxyhexylmalonsäurediethylester 1000 g (3,59 mol) 6-Chlorhexylmalonsäurediethylester werden in 2,5 1 trockenem Acetonitril gelöst und 422 g (4,31 mol) trockenes pulverisiertes Kaliumacetat sowie 23 g 18-Krone-6 hinzugefügt. Anschließend wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die Suspension im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 2,5 1 Chloroform aufgenommen, die Feststoffe abgesaugt und mit Chloroform nachgewaschen, die vereinigten Filtrate am Rotavapor eingeengt und das resultierende Öl im Hochvakuum destilliert.KplsTorr 87-900C: 1941 g 1,6-dichlorohexane (can be used again KPlTorr 1400C: 1510 g (72% of theory based on the conversion of 1,6-dichlorohexane) 6-chlorohexylmalonic acid diethyl ester 6-acetyloxyhexylmalonic acid diethyl ester 1000 g (3.59 mol) of 6-chlorohexylmalonic acid diethyl ester are dissolved in 2.5 l of dry acetonitrile dissolved and 422 g (4.31 mol) of dry powdered potassium acetate and 23 g of 18-crown-6 added. The suspension is then refluxed for 24 hours concentrated in vacuo and the residue taken up with 2.5 1 chloroform, the solids Sucked off and washed with chloroform, the combined filtrates on a Rotavapor concentrated and the resulting oil distilled in a high vacuum.

KPO,aTorr 141-1430C: 918 g (85 % d.Th) 6-Acetyloxyhexylmalonsäurediethylester 8-Hydroxyoctansäure-Natriumsalz 899 g (2,97 mol) 6-Acetyloxyhexylmalonsäurediethylester werden in 1,5 1 Ameisensäure gelöst, 57 g (0,3 mol) Toluolsulfonsäurehydrat hinzugefügt und die Mischung ca.KPO, aTorr 141-1430C: 918 g (85% of theory) 6-acetyloxyhexylmalonic acid diethyl ester 8-Hydroxyoctanoic acid sodium salt 899 g (2.97 mol) of 6-acetyloxyhexylmalonic acid diethyl ester are dissolved in 1.5 l of formic acid dissolved, 57 g (0.3 mol) toluenesulfonic acid hydrate added and the mixture approx.

12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei ständig Ameisensäureethylester abdestilliert. Innerhalb von 3 Stunden wird dann die restliche Ameisensäure abdestilliert und die Innentemperatur auf etwa 160"C gesteigert. Die Temperatur wird 3,5 Stunden beibehalten (CO2- und CH3COOH-Entwicklung) und gegen Ende zweckmäßigerweise Wasserstrahlvakuum angelegt. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von 238 g (5,94 mol) Natriumhydroxid in 550 ml Wasser versetzt und die Mischung 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Lösung mit 25 %iger Salzsäure auf pH 8 eingestellt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Vakuum bei etwa 1200C getrocknet. Das trockene Rohprodukt wird mit Ethanol ausgekocht. Aus der heiß filtrierten ethanolischen Lösung scheidet sich das Natriumsalz der 8-Hydroxyoctansäure in farblosen Kristallen ab, die abgesaugt und getrocknet werden.Heated under reflux for 12 hours, with constant ethyl formate distilled off. The remaining formic acid is then distilled off within 3 hours and the internal temperature is increased to about 160 "C. The temperature is 3.5 hours maintained (CO2 and CH3COOH development) and, towards the end, expediently water jet vacuum created. The oily residue is treated with a solution of 238 g (5.94 mol) of sodium hydroxide added in 550 ml of water and the mixture heated under reflux for 1.5 hours. To After cooling, the resulting solution is adjusted to pH 8 with 25% hydrochloric acid, concentrated to dryness and the residue dried in vacuo at about 1200C. That dry crude product is boiled with ethanol. From the hot filtered ethanolic In solution, the sodium salt of 8-hydroxyoctanoic acid separates out in colorless crystals which are vacuumed and dried.

Ausbeute: 437 g (81 % d.Th.) Beispiel 2 8-Hydroxyoctansäure-Kaliumsalz Analog Beispiel 1 aus: 1363 g 6-Acetyloxyhexylmalonsäurediethylester 2,3 1 Ameisensäure 86,5 g Toluolsulfonsäurehydrat 506 g Kaliumhydroxid in 1860 ml Wasser Ausbeute: 694 g (77 % d.Th.) 8-Hydroxyoctansäure-Natriumsalz und -Kaliumsalz können auch als Rohprodukte, d.h. ohne vorherige Umkristallisation aus Ethanol in geplanten Folgereaktionen eingesetzt werden, sofern die Hauptverunreinigungen wie Alkalihalogenide, Alkalisalze der Toluolsulfonsäure nicht stören.Yield: 437 g (81% of theory) Example 2 8-Hydroxyoctanoic acid potassium salt Analogously to Example 1 from: 1363 g of 6-acetyloxyhexylmalonic acid diethyl ester 2.3 1 of formic acid 86.5 g of toluenesulfonic acid hydrate 506 g of potassium hydroxide in 1860 ml of water Yield: 694 g (77% of theory) 8-hydroxyoctanoic acid sodium salt and potassium salt can also be used as Raw products, i.e. without prior recrystallization from ethanol in planned subsequent reactions are used if the main impurities such as alkali halides, alkali salts do not interfere with the toluenesulfonic acid.

Zum Beispiel können die Rohprodukte auch zur Reaktion mit 2-Chlor-1,4,5-triphenylimidazol in Dimethylformamid, wobei die 8-Hydroxyoctansäurealkalisalze vorher mit Hilfe von z.B. Natriunhydrid oder Kaliumhydrid in die Dialkalisalze überführt werden, zu 8-(1,4,5-Triphenylimidazol-2-yloxy)-octansäurealkalisalzen umgesetzt werden.For example, the raw products can also be used to react with 2-chloro-1,4,5-triphenylimidazole in dimethylformamide, the 8-Hydroxyoctansäurealkalisalze beforehand with the help of E.g. sodium hydride or potassium hydride can be converted into the dialkali salts to form 8- (1,4,5-triphenylimidazol-2-yloxy) -octanoic acid alkali salts implemented.

Die 8-Hydroxyoctansäure kann aus ihren Alkalisalzen - wie üblich - durch Zusatz der äquivalenten Menge einer Mineralsäure freigesetzt werden. Die freie Säure ist jedoch aufgrund ihrer Polymerisationsneigung nur begrenzt lagerfähig.The 8-hydroxyoctanoic acid can from its alkali salts - as usual - can be released by adding the equivalent amount of a mineral acid. The free However, due to its tendency to polymerize, acid can only be stored for a limited time.

Claims

Title: Process for the preparation of 8-hydroxyoctanoic acid and its salts and their use Patent claim Process for the preparation of 8-hydroxyoctanoic acid and its salts of the formula I HO- (CH2) 7-COOR I where R is hydrogen or an alkali atom, preferably sodium or potassium , characterized in that 1,6-dichlorohexane of the formula II Cl- (CH2) 6-Cl II in a suitable organic solvent using an auxiliary base, such as sodium methylate, sodium ethylate, with dialkyl malonic esters in a temperature range from 20 to 110 "C. , preferably at 60 to 90 "C in methanol or ethanol to the 6-chlorohexylmalonic acid dialkyl esters of the formula III where R1 is an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, in particular methyl or ethyl, and the esters obtained by means of alkali acetate in an inert solvent such as toluene, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone - optionally in the presence of catalytic amounts of a crown ether - in a temperature range of 20 - 110 "C, preferably at 70-900C, converted into the 6-acetyloxyhexylmalonic acid ester of the formula IV (R1 as in formula III), which are deesterified in formic acid in the presence of catalytic amounts of an acidic catalyst, such as 4-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, potassium hydrogen sulfate, ion exchangers, with distilling off the formic ester formed in each case to give 6-acetyloxyhexylmalonic acid of the formula V which, after the formic acid has been distilled off and the temperature is increased to 140 - 2000C with decarboxylation and elimination of acetic acid, passes into the 8-hydroxyoctanoic acid polyester, which in turn converts to the alkali metal salts of the formula I HO- (CH2) 7 - COOR 1 (R = sodium) through alkali hydroxides or alkali carbonates or potassium), from which the 8-hydroxyoctanoic acid can be released in the usual way.