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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 8 Juni 1953 Bekanntgemacht am 2. Februar 1956Registration date: June 8, 1953 Advertised on February 2, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Aminoindane, bei denen sich die Aminogruppe im Fünfring befindet, sind bereits bekannt. Derartige Verbindungen wurden z. B. durch Umsetzen von Chlorindan mit Aminen oder Ammoniak erhalten. Auch hat man bereits diese Stoffe aus den entsprechenden Ketonen durch Überführung in die Oxime, die sich ihrerseits wieder zu den Aminen reduzieren lassen, hergestellt (vgl. König, Liebigs Ann. der Chemie, Bd. 275, 1893, S. 348; Courtout und Dondelinger, Compt. rendus hebd. Seances Acad. Soc, Bd. 177, 1923, S. 537, und Bd. 178, 1924, S. 493, ferner Ann. de Chimie [10], Bd. 4, 1925, S. 258; Chem. Zentralblatt, 1936, II, S. 3955 [USA.-Patentschrift 2 048781]). Es wurde nun gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen 3-Aminoindanen gelangen kann, wenn man von solchen Verbindungen ausgeht, die in i-StellungAminoindanes, in which the amino group in Five-membered rings are already known. Such compounds were z. B. by implementing Chlorindan obtained with amines or ammonia. You also have these substances from the appropriate Ketones through conversion into the oximes, which in turn can be reduced to the amines, produced (see König, Liebigs Ann. der Chemie, Vol. 275, 1893, p. 348; Courtout and Dondelinger, Compt. rendus hebd. Seances Acad. Soc, Vol. 177, 1923, p. 537, and Vol. 178, 1924, p. 493, also Ann. de Chimie [10], Vol. 4, 1925, p. 258; Chem. Zentralblatt, 1936, II, p. 3955 [U.S. Patent 2,048781]). It has now been found that one can be too therapeutic valuable 3-aminoindanes can be obtained if one starts from compounds which are in the i-position

die Gruppe^ enthalten,in derRWasserstoffcontain the group ^, in the hydrogen

\ Phenylrest\ Phenyl radical

oder einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest bedeutet. Hierbei benutzt man als Ausgangsstoffe zweckmäßig solche Indane, die in 3-Stellung Halogen, insbesondere Chlor, tragen, und setzt dieseor a substituted or unsubstituted alkyl radical means. It is advisable to use indanes which are in the 3-position as starting materials Halogen, especially chlorine, carry and expose them

509 656/56509 656/56

Sch 12717 IVb/12 οSch 12717 IVb / 12 ο

mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen um. Es ist hierbei wesentlich, daß absolut wasserfrei gearbeitet wird, da schon die Anwesenheit weniger °/₀ Wasser die Ausbeute an Aminen außerordentlich herabdrückt. Es empfiehlt sich daher eine sehr sorgfältige Trocknung der umzusetzenden Amine, z.B. eine Vortrocknung über Kaliumhydroxyd und eine anschließende Behandlung mit Natrium.with ammonia or the corresponding amines. It is essential here that work is absolutely free of water, since even the presence of less ° / ₀ water extremely depressing the yield of amines. It is therefore advisable to dry the amines to be converted very carefully, for example pre-drying them over potassium hydroxide and then treating them with sodium.

' Man erhält Verbindungen mit der allgemeinen ίο Formel .- ''You get compounds with the general ίο formula .-'

, Phenyl, Phenyl

:CH,: CH,

ν 3 /ν 3 /

CHCH

AmAt the

in der R Wasserstoff oder Alkyl und Am eine unsubstituierte, mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet und die Disubstitution der Aminogruppe auch durch einen Ring bewirkt sein kann, so daß z. B. Am auch einen der Restein which R is hydrogen or alkyl and Am is an unsubstituted, mono- or disubstituted amino group means and the disubstitution of the amino group can also be effected by a ring, so that z. B. Am also one of the leftovers

-Nf-Nf

-N'-N '

-Nf-Nf

bedeuten kann. Besonders bewährt haben sich solche Verbindungen, bei denen die Aminogruppe durch Alkyl und bzw. oder Aralkyl substituiert ist. Der Phenylring des Indans kann ebenso wie der in ι-Stellung befindliche Phenylrest substituiert sein, z. B. durch Alkyl, Halogen, Oxy-, Alkoxy- oder Aminogruppen.can mean. Those compounds in which the amino group through Alkyl and / or aralkyl is substituted. The phenyl ring of indane, like that in ι-position be substituted phenyl, z. B. by alkyl, halogen, oxy, alkoxy or Amino groups.

Die als Ausgangsstoffe benötigten i-Phenyl-3-chlorindane können über die i-Phenylindanone-(3), die nach Auwers (Ber. der deutsch, ehem. Ges., Bd. 52, 1919, S. 110) zugänglich sind, hergestellt werden, und zwar durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysatoren nach Patent 912 093. Die erhaltenen i-Phenylindanole-(3) können dann, z. B. mittels Thionylchlorid, in einem indiffe-The i-phenyl-3-chloroindanes required as starting materials can via the i-phenylindanone- (3), which according to Auwers (Ber. der deutsch, former Ges., Bd. 52, 1919, p. 110) are accessible, produced, and although by catalytic hydrogenation, e.g. B. in the presence of Raney nickel catalysts according to the patent 912 093. The i-phenylindanols (3) obtained can then, for. B. by means of thionyl chloride, in an indifferent

■ renten Lösungsmittel,z. B.Chloroform, indiei-Phenyl-3-chlorindane umgewandelt werden.■ rent solvents, z. B. chloroform, indiei-phenyl-3-chloroindane being transformed.

Ein weiterer Weg zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, soweit sie die 3-Amino- bzw. mono- oder dialkylierten 3-Aminoindane betreffen, geht von den 3-Oximen aus, die ihrerseits aus den entsprechenden Ketonen durch Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten werden. Die Oxime werden insbesondere katalytisch in Gegenwart von. Palladium-Kohle reduziert und die entstandenen Amine gegebenenfalls in an sich bekannter Weise alkyliert.Another route to the compounds according to the invention, provided that they are the 3-amino or mono- or Dialkylated 3-aminoindanes concern, starts from the 3-oximes, which in turn from the corresponding Ketones can be obtained by reaction with hydroxylamine. The oximes are particular catalytically in the presence of. Palladium-carbon reduced and the amines formed, if necessary in alkylated in a manner known per se.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen sind therapeutisch von Bedeutung oder dienen als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln. Sie zeigen in beachtlicher Breite spasmolytische Wirkungen, und zwar auf den Magen-Darm-Trakt und das Gallensystem; daneben treten lokalanästhetische und Gefäßwirkungen in Erscheinung.The compounds obtained in this way are of therapeutic importance or serve as starting materials for the manufacture of pharmaceuticals. They show spasmolytic to a considerable extent Effects on the gastrointestinal tract and biliary system; there are also local anesthetics and vascular effects in appearance.

Wirkungen dieser Art waren von den in der Literatur beschriebenen, therapeutisch wirksamen Indanaminderivaten vergleichbarer Konstitution nicht bekannt. Die in der USA.-Patentschrift 2 573 644 beschriebenen, den Verfahrensprodukten am nächsten stehenden, in i-Stellung unsubstituierten, aber in besonderer Weise am N-substituierten 3-Aminoindane zeigen nach Angabe der Erfinder adrenolytische oder sympatholytische und antihistaminische Wirkung. Von anderen aus der Literatur als therapeutisch wirksam bekannten Indanaminoderivaten (vgl. die USA.-Patentschrift 2 625 567, ferner Journ. of Amer. Chem. ' Soc, Bd. 70, 1948, S. 1386, Abs. 1, Journ. of Organic Chem., Bd. 14, 1949, S. 907, Abs. 1, und Compt. rend. Soc. biol., Bd. 139, 1945, S. 944/945), die durchweg als 2-Aminoderivate den Verfahrensprodukten schon weniger nahestehen, werden lediglich broncholytische Eigenschaften erwähnt. Als den Verfahrensprodukten noch fernerstehende Indanaminderivate seien die 2-Aminomethylindene der USA.-Patentschrift 2 441069 genannt, die uterotonische Wirkungen nach Art des Ergotamins zeigen.Effects of this kind were from the therapeutically active indanamine derivatives described in the literature comparable constitution not known. Those described in U.S. Patent 2,573,644, closest to the products of the process, unsubstituted in i-position but in According to the inventors, especially the N-substituted 3-aminoindanes show adrenolytic or sympatholytic and antihistaminic effects. From others from the literature as therapeutically effective known indanamino derivatives (cf. US Pat. No. 2,625,567, also Journ. of Amer. Chem. ' Soc, Vol. 70, 1948, p. 1386, para. 1, Journ. of Organic Chem., Vol. 14, 1949, p. 907, para. 1, and Compt. rend. Soc. biol., Vol. 139, 1945, pp. 944/945), which consistently as 2-amino derivatives are less closely related to the products of the process, they only become broncholytic Features mentioned. As indanamine derivatives still further away from the process products the 2-aminomethylindenes of US Pat. No. 2,441,069 may be mentioned, the uterotonic effects show by type of ergotamine.

Die gänzlich andersartigen, insbesondere spasmolytischen Wirkungen der Verfahrensprodukte waren demnach keineswegs vorauszusehen. Sie bedeuten go eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes, zumal die pharmakologische Nachprüfung ergeben hat, daß derartige Wirkungen selbst bei sehr nahestehenden Aminoindanen stark zurücktreten, wie die ■ nachfolgende Gegenüberstellung zeigt. Zu ihrem Ver- . ständnis möge folgende Erläuterung der Untersuchungstechnik dienen:The completely different, in particular spasmolytic, effects of the products of the process were therefore by no means to be foreseen. They mean a valuable enrichment of the medicinal treasure trove, especially since the pharmacological examination has shown that such effects even with very close ones Aminoindanes strongly recede, as the ■ following comparison shows. To her. The following explanation of the examination technique may serve as a basis for admission:

Die spasmolytische Wirkung der Verfahrensprodukte wurde am isolierten Meerschweinchen-Dünndarm nach der Methode von Magnus bestimmt. The spasmolytic effect of the products of the process was demonstrated on the isolated small intestine of guinea pigs determined by the method of Magnus.

Zu diesem Zweck wird an einem in Tyrodelösung (vgl. Muralt, Einführung in die Praktische Physiologie, 3. Auflage 1948, S. 75 und 147) suspendierten Darmstück zunächst die zur Auslösung einer mittleren Kontraktion ausreichende Bariumchlorid- bzw. Lentindosis (vgl. Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Ergänzungsband 1944, S. 1129) bestimmt. Man stellt dann fest, welche Dosis der zu prüfenden Verbindung nach 30 Sekunden Einwirkungszeit die Kontraktionswirkung einer sofort anschließend zur Einwirkung gebrachten Bariumchlorid- bzw. Lentindosis von der bestimmten Größe aufhebt.For this purpose, a Tyrode solution (cf.Muralt, Introduction to Practical Physiology, 3rd edition 1948, pp. 75 and 147) initially suspended the intestinal piece to trigger a middle Contraction sufficient dose of barium chloride or lentin (see Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, supplementary volume 1944, p. 1129). It is then determined which dose of the compound to be tested after 30 seconds of exposure Contraction effect of a dose of barium chloride or lentin which is immediately applied of certain size picks up.

Die Zahlen der Tabelle bedeuten die Menge der zu prüfenden Verbindung, welche eine völlige Hemmung des durch ι γ Lentin je 100 ecm Tyrodelösung bzw. ι mg Bariumchlorid je 100 ecm Tyrodelösung auslösbaren Krampfes bewirken. - .■ ' .The numbers in the table mean the amount of the compound to be tested which causes a complete inhibition of the spasm which can be triggered by ι γ lentin per 100 ecm Tyrode solution or ι mg barium chloride per 100 ecm Tyrode solution. -. ■ '.

Zum Vergleich sind eingangs die unter den gleichen Bedingungen mit Papaverin und dem unter der Handelsbezeichnung bekannten »Dolantin« (i-Methyl - 4 - phenyl - 4 - carbäthoxy - piperidinhydrochlorid) ermittelten Werte in die Tabelle aufgenommen.For comparison, those under the same conditions with papaverine and that under the are shown at the beginning Well-known trade name "Dolantin" (i-methyl - 4 - phenyl - 4 - carbäthoxypiperidine hydrochloride) are included in the table.

Unter »Ό 1 50« wird diejenige Dosis verstanden, bei der gerade 5o°/₀ der Versuchstiere sterben.Under "Ό 1 50" the dose is understood just 5o ° / ₀ of the animals die in.

656/56656/56

Sch 12717 IVb 112 οSch 12717 IVb 112 ο

Geprüfte VerbindungTested connection

Toxizität D 1 50 intravenösToxicity D 1 50 intravenous

in mg
je kg Rattein mg
per kg rat

Erforderliche Menge zur Unterdrückung des Krampfes, ausgelöst durchAmount required to suppress the spasm caused by

ι mg BaCl₂ ι mg BaCl ₂

ι γ Lentinι γ lentin

Papaverin Papaverine

»Dolantin« "Dolantin"

i-Phenyl-ß-dimethylaminoindanhydrochlorid ....
i-Phenyl-3-piperidylindanhydrochlorid i-Phenyl-ß-dimethylaminoindane hydrochloride ....
i-phenyl-3-piperidylindane hydrochloride

i-Methyl-i-phenyl-3-dimethylaminoindanhydrochlorid i-methyl-i-phenyl-3-dimethylaminoindane hydrochloride

i-Methyl-i-phenyl-3-diäthylaminoindanhydrochlorid i-methyl-i-phenyl-3-diethylaminoindane hydrochloride

, i-Methyl-i-phenyl-s-piperidylhydrcchlorid , i-methyl-i-phenyl-s-piperidyl hydrochloride

3-Aminoindanhydrochlorid 3-aminoindane hydrochloride

2-Phenyl-3-aminoindanhydrochlorid 2-phenyl-3-aminoindan hydrochloride

2-Phenyl-3-dimethylaminoindanhydrochlorid 2-phenyl-3-dimethylaminoindane hydrochloride

(aus der vorstehenden Verbindung durch Dimethylierung! F = 198 bis 199⁰)
i-Phenyl-2-dimethylaminoindanhydrochlorid
25(from the above compound by dimethylation! F = 198 to 199 ⁰ )
i-phenyl-2-dimethylaminoindane hydrochloride
25th

2-Aminoindanhydrochlorid 2-aminoindane hydrochloride

* Sensibilisierung durch 5 bis 10 γ * Sensitization through 5 to 10 γ

Beispiel ι
i-Phenyl-3-dimethylaminoindanExample ι
i-phenyl-3-dimethylaminoindane

Zur Herstellung von i-Phenyl-3-chlorindan setzt man 10 g i-Phenylindanol-(3) mit 6,7 g Thionylchlorid in Chloroform (alkohol- und wasserfrei) bei 50° um. Nach dem Abdampfen des Chloroforms im Vakuum bei 50⁰ wird der Rückstand in Äther aufgenommen und die Lösung nacheinander mit wäßriger Bicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Zur guten Trocknung beläßt man den Rückstand noch einige Zeit bei 50° im Vakuum. Das gewonnene rohe i-Phenyl-3-chlorindan kann direkt zur Umsetzung mit Aminen verwendet werden. Das kristallisierte i-Phenyl-3-chlorindan besitzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan einen Schmelzpunkt von 59 bis 62⁰. Bei längerem Aufbewahren zersetzt es sich allmählich.To prepare i-phenyl-3-chlorindane, 10 g of i-phenylindanol- (3) are reacted with 6.7 g of thionyl chloride in chloroform (alcohol- and anhydrous) at 50 °. After evaporation of the chloroform in vacuo at 50 ^0, the residue is taken up in ether and the solution washed successively with aqueous bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the ether evaporated in vacuo. To dry properly, the residue is left for some time at 50 ° in vacuo. The crude i-phenyl-3-chloroindane obtained can be used directly for reaction with amines. The crystallized i-phenyl-3-chloroindan has a melting point of 59-62 ⁰ after recrystallization from hexane. If kept for a long time, it will gradually decompose.

22,5 g i-Phenyl-3-chlorindan werden mit einem Überschuß an Dimethylamin (25 g), das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, in einer Druckflasche 24 Stunden stehengelassen. Dann läßt man das Amin bei Zimmertemperatur abdampfen und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Im Scheidetrichter wird das noch anhaftende Dimethylamin und das Dimethylaminhydrochlorid durch Waschen der Ätherlösung mit Wasser entfernt. Zur Gewinnung des i-Phenyl-3-dimethylaminoindans kann in folgender Weise verfahren werden: a) Man trocknet die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat und fällt das 22
76
61
4322.5 g of i-phenyl-3-chlorindane are left to stand in a pressure bottle for 24 hours with an excess of dimethylamine (25 g), which also serves as a solvent. The amine is then allowed to evaporate at room temperature and the residue is taken up in water and ether. The still adhering dimethylamine and dimethylamine hydrochloride are removed in the separating funnel by washing the ethereal solution with water. The following procedure can be used to obtain the i-phenyl-3-dimethylaminoindane: a) The ether solution is dried with potassium carbonate and the 22nd
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43

6060

43
53
305
97
4943
53
305
97
49

6363

150 γ 150 γ

30 bis 50 γ
ioo γ
ioo γ 30 to 50 γ
ioo γ
ioo γ

50 γ 50 γ

15 γ
*15 γ
*

ΐοοο γ
ΐοοο γ
2500 γ - ΐοοο γ
ΐοοο γ
2500 γ -

143143

,2000 γ , 2000 γ

150 γ 150 γ

20 γ 20 γ

50 γ ΐοο γ 50 γ ΐοο γ

15 bis 20 γ' 15 to 20 γ '

44th 77th 5050 VV 10001000 YY 10001000 rr 500500 77th 400 γ
noch ohne
Wirkung400 γ
still without
effect

2000 γ 2000 γ

i-Phenyl-3-dimethylaminoindan durch ätherische Salzsäure als salzsaures Salz aus, Ausbeute 56% der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-3-oxyindan; b) man zieht das i-Phenyl-3-dimethylaminoindan aus der Ätherlösung mit Salzsäure, z. B. 1 n-HCl, fraktioniert aus und dampft die Fraktionen auf dem Dampfbad ein. Hierbei erhält man ölige Produkte, die nach dem ■ Verreiben mit Aceton kristallin werden.i-Phenyl-3-dimethylaminoindan by ethereal hydrochloric acid as the hydrochloric acid salt, yield 56% of the Theory based on i-phenyl-3-oxyindane; b) man pulls the i-phenyl-3-dimethylaminoindan from the ethereal solution with hydrochloric acid, e.g. B. 1 n-HCl, fractionated and evaporate the fractions on the steam bath. This gives oily products, which after the ■ Triturate with acetone to become crystalline.

Die abgetrennten Verbindungen können in Alkohol gelöst und mit Äther gefällt werden. Die Trocknung erfolgt bei iio° im.Vakuum über Phosphorpentoxyd.The separated compounds can be dissolved in alcohol and precipitated with ether. The drying takes place at 100 ° in a vacuum using phosphorus pentoxide.

Setzt man z. B. rohes i-Phenylindanol-(3) zur Chlorierung ein und benutzt nach der Umsetzung mit Dimethylamin die Aufarbeitungsmethode b), so erhält man einzelne Fraktionen mit veränderlichen Schmelzpunkten, die zwischen 140 und 195⁰ liegen. Setzt man aber i-Phenyl-indanöl-(3) vom Schmelzpunkt 92 bis 94⁰ ein und arbeitet nach Methode a) auf, dann erhält man ein Produkt, welches bei 159 bis 164⁰ schmilzt. Dieses 1-Phenyl-3-dimethylaminoindanhydrochlorid enthält ^x/₂ Mol Kristallwasser.If one sets z. B. crude i-phenylindanol- (3) is used for chlorination and after the reaction with dimethylamine uses the work-up method b), individual fractions with variable melting points between 140 and 195 ⁰ are obtained. But using i-phenyl-indanöl- (3) of melting point 92 to 94 ^0, and operates in accordance with method a), we obtain a product which melts at 159-164 ^0th This 1-phenyl-3-dimethylaminoindan hydrochloride contains ^x / ₂ mol of water of crystallization.

Beispiel 2
i-Phenyl-3-piperidyl-indan-hydrochloridExample 2
i-phenyl-3-piperidyl-indane hydrochloride

10,7 g rohes i-Phenyl-3-chlorindan, dargestellt aus rohem i-Phenyl-indanol-(3), werden mit 25 ecm Piperidin versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das überschüssige Pipe-, ridin wird im Vakuum bei niedriger Temperatur (50⁰) abdestilliert. Nach dem Aufnehmen des Rückstandes in Wasser und Benzol wird die Benzollösung mit Wasser neutral gewaschen und anschließend mit10.7 g of crude i-phenyl-3-chloroindane, prepared from crude i-phenyl-indanol- (3), are mixed with 25 ecm of piperidine and left to stand for 24 hours at room temperature. The excess pipe ridin is distilled off in vacuo at low temperature (50 ^0). After the residue has been taken up in water and benzene, the benzene solution is washed neutral with water and then washed with

509 656/56509 656/56

Sch 12717 IVb/12 οSch 12717 IVb / 12 ο

ι η-Salzsäure fraktioniert ausgezogen. Die Eindampfrückstände der einzelnen Fraktionen werden mit Aceton verrieben und abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Butanol besitzt das i-Phenyl-3-piperidyl-indanhydrochlorid den Schmelzpunkt 246 bis 248⁰. Ausbeute 41 % der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-3-chlorindan.ι η-hydrochloric acid extracted fractionally. The evaporation residues of the individual fractions are triturated with acetone and filtered off with suction. After recrystallization from butanol the i-phenyl-3-piperidyl-indanhydrochlorid has the melting point of 246 to 248 ^0th Yield 41% of theory, based on i-phenyl-3-chloroindane.

Beispiel 3
i-Phenyl-3-diäthylarnino-indan-tartratExample 3
i-Phenyl-3-diethylarnino-indan tartrate

12,4 g rohes i-Phenyl-3-chlorindan, hergestellt aus 11 g i-Phenylindanol-(3), werden mit wasserfreiem Diäthylamin im Überschuß, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, im Druckrohr bei 8o° umgesetzt.12.4 g of crude i-phenyl-3-chloroindane, prepared from 11 g of i-phenylindanol- (3), are mixed with anhydrous Diethylamine in excess, which also serves as a solvent, reacted in the pressure tube at 80 °.

Dann destilliert man das überschüssige Amin bei niedriger Temperatur im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und sodann mit wäßriger Salzsäure extrahiert. Aus der sauren Lösung fällt man mit Natriumbicarbonat die Base, welche wieder in Äther aufgenommen und . über Kaliumcarbonat getrocknet wird. Dann destilliert man den Äther schonend im Vakuum nach Luftausschluß ab. Der Rückstand, 7,9 g, ist ein farbloses Öl.The excess amine is then distilled off at low temperature in vacuo and the Residue in water and ether. The ether solution is washed neutral with water and then washed with extracted aqueous hydrochloric acid. The base is precipitated from the acidic solution with sodium bicarbonate, which again absorbed into ether and. is dried over potassium carbonate. Then you distill the Ether gently in a vacuum after excluding air. The residue, 7.9 g, is a colorless oil.

Das Öl wird in das neutrale Tartrat übergeführt. Der Schmelzpunkt ist nicht charakteristisch, da ein cis-trans-Isomerengemisch vorliegt. F. = 68 bis 93⁰ nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd. Ausbeute 56,6% der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-3-oxyindan. The oil is converted into the neutral tartrate. The melting point is not characteristic because a mixture of cis-trans isomers is present. F. = 68 to 93 ⁰ after drying over phosphorus pentoxide. Yield 56.6% of theory, based on i-phenyl-3-oxyindane.

Example 4

Das als Ausgangsstoff benötigte unbekannte i-Methyl-i-phenyl-indanol-(3) wird aus dem i-Methyl-iphenyl-indanon-(3), dargestellt nach C. F. Koelsch; Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 65, 1943, S.'59, durch Hydrierung gewonnen. Zum Beispiel hydriert man 38,6 g i-Methyl-i-phenyl-indanon-(3), gelöst in 260 ecm Methanol, unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei Normaldruck und 40⁰ mit Wasserstoff. Man erhält nach dem Aufarbeiten 38 g i-Methyl-iphenyl-indanol-(3), welches als cis-trans-Isomerengemisch einen langgezogenen Schmelzpunkt besitzt. F. = 90 bis 115⁰. Zu den weiteren Umsetzungen wird das i-Methyl-i-phenyl-indanol-(3) als Isomerengemisch eingesetzt.The unknown i-methyl-i-phenyl-indanol- (3) required as a starting material is derived from i-methyl-iphenyl-indanone- (3), represented by CF Koelsch; Journ. At the. Chem. Soc, Vol. 65, 1943, p. 59, obtained by hydrogenation. For example hydrogenating 38.6 g of i-methyl-i-phenyl-indanone (3) dissolved in 260 cc of methanol using Raney nickel as the catalyst at normal pressure and 40 ⁰ with hydrogen. After working up, 38 g of i-methyl-iphenyl-indanol- (3) are obtained, which as a mixture of cis-trans isomers has an elongated melting point. F. = 90 to 115 ⁰ . The i-methyl-i-phenyl-indanol- (3) is used as an isomer mixture for the further reactions.

12,8 g rohes i-Methyl-i-phenyl-3-chlörindan, gewonnen aus 11,7 g i-Methyl-i-phenyl-indanol-(3) durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Chloroform, werden mit überschüssigem wasserfreiem Dimethylamin in einer Druckflasche 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Dimethylamins nimmt man den Rückstand in Wasser und Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Sodann fällt man mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, welches aus Butanol-Äther umkristallisiert wird. Die zuerst auskristallisierende Verbindung, 3,4 g, besitzt den Schmelzpunkt 228 bis 231⁰. Nach der Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man noch 5,8 g Verbindung vom Schmelzpunkt 180 bis i86°.12.8 g of crude i-methyl-i-phenyl-3-chlorindane, obtained from 11.7 g of i-methyl-i-phenyl-indanol- (3) by reaction with thionyl chloride in chloroform, with excess anhydrous dimethylamine in a Let the pressure bottle stand for 12 hours at room temperature. After the dimethylamine has evaporated, the residue is taken up in water and ether. The ether solution is washed neutral with water and dried over potassium carbonate. The hydrochloride is then precipitated with ethereal hydrochloric acid and is recrystallized from butanol-ether. The first crystallizing compound, 3.4 g, the melting point of 228 to 231 ^0th After the mother liquor has been worked up, 5.8 g of compound with a melting point of 180 to 186 ° are obtained.

Die beiden Kristallisate sind cis-trans-Isomere. Ausbeute 6i°/₀ der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-imethyl-3-oxyindan. The two crystals are cis-trans isomers. Yield 6i ° / ₀ of theory, based on i-phenyl-imethyl-3-oxyindan.

Example 5

i-Methyl-i-phenyl-3-diäthylaminoindan-hydrochlorid i-methyl-i-phenyl-3-diethylaminoindane hydrochloride

Example 6

i-Phenyl-i-methyl-3-amino- bzw. 3-dimethylaminoindan-hydrochlorid i-Phenyl-i-methyl-3-amino- or 3-dimethylaminoindane hydrochloride

14 g^;rohes 1-Methyl-1-phenyl-3-chlorindan, gewonnen aus 11,7 g i-Methyl-i-phenyl-indanol-(3), werden mit überschüssigem, wasserfreiem Diätyhlamin im Druckrohr bei 8o° umgesetzt. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Amins im Vakuum wird der Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und dann mit wäßriger Salzsäure extrahiert. Die aus der sauren Lösung mit Natriumbicarbonat ausgefällte Base wird erneut in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Hydrochlorid fällt man mit, ätherischer Salzsäure. Zur Reinigung des Hydrochlorids wird es aus Butanol-Äther umgefällt. F. = 156 bis 162°. Ausbeute 24,8°/,, der Theorie, bezogen auf i-Phenyl-i-methyl-3-oxyindan. 14 g ^; Crude 1-methyl-1-phenyl-3-chloroindane, obtained from 11.7 g of i-methyl-i-phenyl-indanol- (3), are reacted with excess, anhydrous diethylamine in a pressure tube at 80 °. After the excess amine has been evaporated off in vacuo, the residue is taken up in water and ether. The ethereal solution is washed neutral with water and then extracted with aqueous hydrochloric acid. The base precipitated from the acidic solution with sodium bicarbonate is taken up again in ether and the ethereal solution is dried over potassium carbonate. The hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. To purify the hydrochloride, it is reprecipitated from butanol ether. F. = 156 to 162 °. Yield 24.8% of theory, based on i-phenyl-i-methyl-3-oxyindane.

50 g i-Phenyl-i-methylindanol-(3) werden in 100 ecm Chloroform gelöst und mit 22 g Phosphortribromid umgesetzt. ■ Man läßt I¹Z₂ Stunden bei Zimmertemperatur und I¹Z₂ Stunden bei 50⁰ stehen. Nach dem Erkalten wäscht man die Lösung einige Male mit Wasser, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie über Calciumchlorid. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende rohe i-Phenyl-i-methyl-3^Lbromindan im Vakuumexsikkator getrocknet. Die Verbindung wird direkt zum Umsetzen mit Diäthylamin verwendet. Rohausbeute 60 g.50 g of i-phenyl-i-methylindanol- (3) are dissolved in 100 ecm of chloroform and reacted with 22 g of phosphorus tribromide. ■ One lets I ¹ Z ₂ hours at room temperature and I ¹ Z ₂ hours at 50 ⁰ stand. After cooling, the solution is washed a few times with water, once with sodium bicarbonate solution and dried over calcium chloride. The solvent is evaporated off in vacuo and the remaining crude i-phenyl-i-methyl-3 ^L bromindane is dried in a vacuum desiccator. The compound is used directly to react with diethylamine. Raw yield 60 g.

53 g rohes i-Phenyl-i-methyl-3-bromindan setzt man mit 50 ecm Diäthylamin um, indem man 7¹Z₂ Stunden unter Rückfluß kocht und nun den Ansatz über Nacht bei Zimmertemperatur stehenläßt. Dann wird die Mischung in Äther und Wasser aufgenommen. Das überschüssige Diäthylamin und das Diäthylaminhydrobromid wäscht man mit Wasser aus. Die Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und aus dem ätherischen Filtrat mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt. Es werden 46,7 g i-Phenyl-imethyl-3-diäthylammoindanhydrochlorid gewonnen, entsprechend 76,5 °/₀ der Theorie.53 g of crude i-phenyl-i-methyl-3-bromoindane are reacted with 50 ecm of diethylamine by refluxing 7 ¹ Z for ₂ hours and then allowing the batch to stand overnight at room temperature. Then the mixture is taken up in ether and water. The excess diethylamine and the diethylamine hydrobromide are washed out with water. The ethereal solution is dried over potassium carbonate and the hydrochloride is precipitated from the ethereal filtrate with ethereal hydrochloric acid. There are obtained 46.7 g i-phenyl-imethyl-3-diäthylammoindanhydrochlorid, corresponding to 76.5 ° / ₀ of theory.

. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umfallen aus Butanol-Äther bei 160 bis 165⁰.. The melting point after it has precipitated from butanol ether is 160 to 165 ^° .

10 g i-Plienyl-i-methylindanon-(3) werden in 30ecm Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 3,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 12 ecm verdünntem Alkohol versetzt. Man beläßt die Mischung 48 Stunden bei Zimmertemperatur und rührt dann die Reaktionslösung in 150 ecm Wasser ein. Das Oxim fällt zunächst als Öl aus, welches aber beim Reiben fest wird. Man saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Oxim bei 169 bis 172°.10 g of i-plienyl-i-methylindanon- (3) are in 30 cm Pyridine dissolved and diluted with a solution of 3.8 g of hydroxylamine hydrochloride in 12 ecm of alcohol offset. The mixture is left at room temperature for 48 hours and the reaction solution is then stirred into 150 ecm of water. The oxime falls first as oil, which solidifies when rubbed. The precipitate is filtered off with suction and washed with water out. After recrystallization from methanol, the oxime melts at 169 to 172 °.

656/56656/56

Sch 12717 IVb/12 οSch 12717 IVb / 12 ο

7,5 g des ι- Phenyl -1 - methylindanon - (3) oxims werden in 150 ecm Methanol, die 1,3 g Chlorwasserstoff enthalten, unter Normaldruck bei 50⁰ mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummohr als Katalysator hydriert. Nach 3 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme 2 Mol. Man trennt den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das als Rückstand verbleibende i-Phenyl-i-methyl-3-aminoindanhydrochlorid wird aus Methanol-Äther umgefällt. F. =275 bis 278⁰ unter Zersetzung.Methylindanone - - 7.5 g of ι- phenyl -1 (3) oxime contained in 150 cc of methanol containing 1.3 g of hydrogen chloride, hydrogenated under normal pressure at 50 ⁰ with hydrogen in the presence of palladium black as a catalyst. After 3 hours the hydrogen uptake is 2 mol. The catalyst is separated off and the filtrate is evaporated in vacuo. The i-phenyl-i-methyl-3-aminoindanhydrochloride remaining as residue is reprecipitated from methanol-ether. F. = 275 to 278 ⁰ with decomposition.

Dieses primäre Amin wird durch Behandlung mit 9O°/₀iger Ameisensäure und überschüssiger 38°/_oiger Formaldehydlösung auf dem Dampfbad zum i-Phenyl-1-methyl-3 - dimethylaminoindan dimethyliert. Ausbeute 72°/₀ der Theorie, bezogen auf das Oxim.This primary amine and / _o formaldehyde solution on a steam bath for i-phenyl-1-methyl-3 by treatment with 9O ° / ₀ formic acid excess 38 ° - dimethylated dimethylaminoindane. Yield 72 ° / ₀ of theory, based on the oxime.

Beispiel 7
i-Phenyl-i-methyl-3-piperidinoindan-hydrochloridExample 7
i-Phenyl-i-methyl-3-piperidinoindane hydrochloride

HClHCl

10 g i-Phenyl-i-methyl-indanol-(3) werden in Chloroform mit 6,4 g Thionylchlorid wie üblich umgesetzt. Das gebildete rohe i-Phenyl-i-methyl-3-chlorindan wird mit 24 ecm Piperidin bei Zimmertemperatur 48 Stunden stehengelassen und anschließend 4 Stunden auf 50° erwärmt. Die Mischung wird in Äther und Wasser aufgenommen. Man wäscht aus der Lösung sodann mit Wasser das überschüssige Piperidin aus und trocknet die Ätherlösung über Kaliumcarbonat. Das Hydrochlorid wird mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Ausbeute 7,2 g. Die Verbindung läßt sich aus Methanol-Äther umfallen. F: = 197 bis 201⁰, nach vorherigem Sintern bei 194⁰, nachdem sie vorher im Vakuum bei ioo° getrocknet worden ist und dann noch ¹Z₂ Mol Wasser enthält.10 g of i-phenyl-i-methyl-indanol- (3) are reacted in chloroform with 6.4 g of thionyl chloride as usual. The crude i-phenyl-i-methyl-3-chlorindane formed is left to stand with 24 ecm piperidine at room temperature for 48 hours and then heated to 50 ° for 4 hours. The mixture is taken up in ether and water. The excess piperidine is then washed out of the solution with water and the ethereal solution is dried over potassium carbonate. The hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. Yield 7.2g. The compound can fall over from methanol-ether. F: = 197 to 201 ⁰ , after previous sintering at 194 ⁰ , after it had previously been dried in vacuo at 100 ° and then still contains ¹ Z ₂ mol of water.

Claims

PATENT CLAIMS:

i. Process for the preparation of 3-aminoindanes of the general formula

Phenyl

CH ₉

At the

iii the R is hydrogen or alkyl and Am is an unsubstituted, means mono- or disubstituted amino group and the disubstitution of the amino group can also be effected by a ring can, characterized in that the keto group of 3-ketoindanes of the general formula

in which R has the same meaning as indicated above, in a manner known per se by treating with reducing and then with aminating agents in the

Group .CH - On transferred.

2. The method according to claim 1, characterized in that that one first of all said 3-ketoindanes by treatment with reducing agents converted into the corresponding indanols (3), the hydroxyl group of which is replaced by halogen replaced and the resulting 3-haloindanes then reacted with ammonia or amines.

3. The method according to claim 1, characterized in that that the 3-ketoindanes mentioned are first converted into their oximes with hydroxylamine, these are catalytically hydrogenated to the primary 3-aminoindanes and these, if desired, on nitrogen alkylated.

Referred publications:
Beilstein's Handbook of Organic Chemistry, Vol. XII, 4th edition, 1929, main work, p. 1191, supplementary work II,

4th ed., 1950, p. 651;
Journ. Chem. Soc, Vol. 71, 1897, p. 250;
Elxuiers Encyclopaedia of Organic Chemistry, Vol. 12 A, 1948, Series III, p. 151.

I 509 656/56 1.56