Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolidone-(4) Gegenstand des Hauptpatents
946.140 ist die Herstellung von N-Oxythiazolidonen-(4).Process for the preparation of new thiazolidones- (4) the subject of the main patent
946.140 is the manufacture of N-Oxythiazolidonen- (4).
In- weiterer Ausbildung des Erfindungsgedankens des Hauptpatents wurde
nun gefunden, daB man in entsprechender Weise auch die bisher . ebenfalls unbekannten
Derivate der N-Aminothiazolsidorie-(4) . erhalten kann, wenn man a-Mercaptocarbonsäuren
einschließlich ihrer funktionellen Derivate, wie Ester, Thioester, Amitde oder Salze,
auf Aralkylidenhydrazine, wie Hydrazone oder Azine, an Stelle der im Hauptpatent
genannten Oxime zur Einwirkung bringt. Die Reaktion verläuft, am Beispiel .der Umsetzung
der a-Mercaptoessigsäure mit BenzaIphenylhydrazon erläutert, im Endeffekt nach folgendem
Schema
Die Umsetzung wird unter den im Hauptpatent genannten Zeit- und Temperaturbedingungen
derartig durchgeführt, daß die Hydrazon-bzw. die Azinkomponente und die Mercaptocarbonsäurekomponente
entweder direkt oder verdünnt mit den im Hauptpatent genannten Lösungsmitteln, --zweckmäßig-unter
Zusatz der im Hauptpatent genannten reaktionsbeschleunigenden Katalysatoren, vermischt
werden.In a further development of the inventive concept of the main patent, it has now been found that the previously. also unknown derivatives of N-aminothiazolesidory- (4). can be obtained if a-mercaptocarboxylic acids, including their functional derivatives, such as esters, thioesters, amides or salts, are brought into action on aralkylidene hydrazines, such as hydrazones or azines, instead of the oximes mentioned in the main patent. The reaction proceeds, as explained using the example of the reaction of α-mercaptoacetic acid with BenzaIphenylhydrazone, in the end according to the following scheme The reaction is carried out under the time and temperature conditions mentioned in the main patent in such a way that the hydrazone or. the azine component and the mercaptocarboxylic acid component either directly or diluted with the solvents mentioned in the main patent - expediently - with the addition of the reaction-accelerating catalysts mentioned in the main patent.
Die Verfahrensprodukte des Zusatzpatents sollen als Arzneimittel oder
als Ausgangsstoffe für die Herstellung solcher verwendet werden.The process products of the additional patent are said to be medicinal products or
be used as starting materials for the production of such.
Es ist zwar bekannt, 2, 3-disubstituierte Thiazolidon-(4)-abkömm-linge
dadurch herzustellen, daß man a-Mercaptocarbonsäuren mit funktionellen Stickstoffderivaten
von Aldehyden umsetzt (vgl. Helvetica Chimnca Acta, Bd. 3o [19q.7], S..1329ff.;
Journal of the A-merican Cheinical Society, Bd. 69 [1947] S. 291i; Bd.70 [1948],
S.3436; Bd.71 [I949] S. 3105 und S. 3354 ferner -die USA.-Patentschriften 2520 178,2520179
und 2 647 9o5). An Hand- dieser bekannten Umsetzungen konnte der Fachmann aber keineswegs
mit Sicherheit vorhersagen, daß die ringschließende Kondensation bei der Verwendung
von Aralkylidenhydrazinen, wie Hydrazonen oderAzinen,an Stelle der obengenannten
funktionellen Stickstoffderivate von Aldemyden zwangläufig so vollkommen analog
verlaufen müsse, wie es erfindungsgemäß der Fall ist. Es bestand immerhin die Möglichleeit,
daß die erfindungsgemäß verwendeten Ara:llkylidenhydrazine, welche außer der gleichfalls
vorhandenen -N = CH-Gruppierung arü Stickstoff an Stelle eines Wasserstoffatoms
oder eines Kohlenwasserstoffrestes die zusätzlich vorhandenen Gruppen - NHR' bzw.
-N = CH # R' tragen, beim Ringschluß unter Mitbeteiligung der letztgenannten Gruppen
reagieren würden oder daß der Ringschluß unter dem Einfluß der zusätzlich vorhandenen
Gruppen - wenigstens unter analogen Bedingungen - überhaupt ausblieb. Darüber hinaus
war wenigstens theoretisch noch eine ganze Reihe der verschiedensten Ringschlußreaktiönen
denkbar, und es ist anzunehmen, daß gerade diese Unübersichtlichkeit des voraussichtlichen
Reaktionsverlaufs die Fachleute bisher von der praktischen Durchführung und Überprüfung
der erfindungsgemäßen Umsetzungen abgehalten hat.It is known that 2,3-disubstituted thiazolidone (4) derivatives
by preparing a-mercaptocarboxylic acids with functional nitrogen derivatives
of aldehydes (cf. Helvetica Chimnca Acta, Vol. 3o [19q.7], pp. 1329ff .;
Journal of the American Chemical Society, vol. 69 [1947] p. 291i; Vol. 70 [1948],
P.3436; Vol. 71 [1949] p. 3105 and p. 3354 also-the USA patents 2520 178,2520179
and 2 647 9o5). However, the person skilled in the art could in no way be able to use these known reactions
predict with certainty that the ring-closing condensation in use
of aralkylidene hydrazines such as hydrazones or azines in place of the above
functional nitrogen derivatives of Aldemyden inevitably so completely analogous
must run, as is the case according to the invention. At least there was the possibility
that the Ara: alkylidene hydrazines used according to the invention, which apart from the likewise
existing -N = CH grouping arü nitrogen instead of a hydrogen atom
or a hydrocarbon radical, the additional groups - NHR 'or
-N = CH # R ', when the ring closes with the participation of the latter groups
would react or that the ring closure under the influence of the additionally existing
Groups - at least under analogous conditions - did not appear at all. Furthermore
was at least theoretically a whole series of the most varied ring-closing reactions
conceivable, and it is to be assumed that it is precisely this confusion of the probable
The course of the reaction, the experts so far from the practical implementation and review
has held the reactions according to the invention.
Durch' die erstmalige Übertragung der oben zitierten Umsetzungen auf
die neuen Reaktionspartner wurde unter voraufgegangener Überwindung in der Fachwelt
bestehender Hemmungen eine neue Verbindungsgruppe erschlossen, auf deren technische
Brauchbarkeit weiter oben bereits hingewiesen worden ist.By 'the first transfer of the above-cited implementations to
the new reaction partner has been overcome in the professional world
existing inhibitions opened up a new connection group, on their technical
Usefulness has already been pointed out above.
Auch in der Arbeitsweise, beispielsweise der bevorzugten Verwendung
stark saurer Katalysatoren, weist das vorliegende Verfahren als solches gegenüber
dem Stand der Technik zusätzliche Eigentümlichkeiten auf.Also in the way of working, for example the preferred use
strongly acidic catalysts, the present process opposes as such
the prior art has additional peculiarities.
Beispiele I. 2-Phenyl-3-(phenylamino)-thiazolidon-(4)
4,9 g Benzalphenylhydrazon werden in io ccm Tetrahydrofuran gelöst, mit 2,3 g a-Mercaptoessigsäure
und o,97 g 84%iger Phosphorsäure homogen gernn.scht. Nach 5tägigem Stehen bei Raumtemperatur
werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit Tetrahydrofuran geyvaschen und aus
Alkohol umkristallisiert. Es werden 4,5 g (entsprechend 67% der Theorie) 2-Phenyl-3-(phenylaminö)-thia-"
zoliKdon-(4) vom F.= 165 bis I6,7° erhalten.Examples I. 2-Phenyl-3- (phenylamino) -thiazolidone- (4) 4.9 g of benzalphenyl hydrazone are dissolved in 10 cc of tetrahydrofuran and mixed homogeneously with 2.3 g of α-mercaptoacetic acid and 0.97 g of 84% phosphoric acid. After standing for 5 days at room temperature, the crystals formed are filtered off with suction, washed with tetrahydrofuran and recrystallized from alcohol. There are obtained 4.5 g (corresponding to 67% of theory) of 2-phenyl-3- (phenylaminö) -thia- "zoliKdon- (4), mp = 165 ° I6,7.
2. 2-Phenyl-3-(benzalamino)-thi.azolidon-(4)
:2o,8 g Benzalazin werden in 4o ccm Tetrahydrofuran gelöst .reit 9,2 g a-Mercaptoessigsäure
und 3,9 g 840/0iger Phosphorsäure homogen gemischt. Nach 3tägigem Stehen werden
die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert..
Es werden 2o,6 g (entsprechend 730/0 der Theorie) 2-Phenyl-3-(benzalamino)-thiazölidon-(4)
vom F. = 155 bis 157' erhalten.2. 2-Phenyl-3- (benzalamino) -thi.azolidon- (4) : 20.8 g of benzalazine are dissolved in 40 cc of tetrahydrofuran. 9.2 g of α-mercaptoacetic acid and 3.9 g of 840/0 phosphoric acid are mixed homogeneously. After standing for 3 days, the crystals formed are filtered off with suction, washed with alcohol and recrystallized from dioxane. 2o.6 g (corresponding to 730/0 of theory) of 2-phenyl-3- (benzalamino) -thiazölidon- (4) from F. = 155 to 157 'obtained.
3. 2 - (4' - Oxy - 3' - methoxyphenyl) - 3 - (4"-Oxy-3"-met'hoxybenzalamino)-thiazolidon=(4).
9 g 4 4@-Dioxy-3, 3'-dimethoxybenzalazin, gelöst in 5oo ocm Tetrahy4rofuran.'werden
mit 5,5 g a-Mercaptoessigsäure
und 1,2 g 84°/oiger Phosphorsäure
homogen gemischt. Nach iotägigem Stehen werden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt,
mit Tetrahydröfuran gewaschen, in verdünnter Natronlauge gelöst, filtriert und mit
verdünnter Salzsäure gefällt. Es -werden -8,2 g (entsprechend 73 °/o der Theorie)
2 - (4' - Oxy-3'-methoxyphenyl)-3-(4"-oxy-3" - methoxybenzalamino) - thiazolidon
- (4) vom F. = 235 bis 238° ,erhalten.3. 2 - (4 '- Oxy - 3' - methoxyphenyl) - 3 - (4 "-Oxy-3"-met'hoxybenzalamino) -thiazolidone = (4). 9 g of 4 4 @ -Dioxy-3, 3'-dimethoxybenzalazine, dissolved in 500 ocm tetrahydrofuran are mixed homogeneously with 5.5 g of α-mercaptoacetic acid and 1.2 g of 84% phosphoric acid. After standing for 10 days, the deposited crystals are filtered off with suction, washed with tetrahydrofuran, dissolved in dilute sodium hydroxide solution, filtered and precipitated with dilute hydrochloric acid. There are -8.2 g (corresponding to 73% of theory) 2 - (4 '- oxy-3'-methoxyphenyl) -3- (4 "-oxy-3" - methoxybenzalamino) - thiazolidone - (4) from the F. = 235 to 238 °.