DE946140C

DE946140C - Process for the preparation of new thiazolidones (4)

Info

Publication number: DE946140C
Application number: DESCH14492A
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Pirner; Dr Hans Priewe
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1954-02-02
Filing date: 1954-02-02
Publication date: 1956-07-26
Also published as: DE951868C

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Thiazolidone-@(4) N-Qxy-thiazolidone-(4) waren bisher nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen dieses Typs erhalten kann, wenn man a-Mercaptocarbonsäuren einschließlich ihrer funktionellen Derivate, wie Ester, Thioester, Amide oder Salze auf Oxime oder gegebenenfalls auch deren 0-substituierte Abwandlungsprodukte zur Einwirkung bringt. Die Reaktion verläuft, am Beispiel der Umsetzung der a-Mercaptoessigsäure mit Benzaldoxim erläutert, im Endeffekt nach folgendem Schema: Die Umsetzung wird so durchgeführt, daß Oxim-und a-Mercaptocaxbonsäure-Komponente entweder unverdünnt oder in Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran oder in überschüssiger Mercapto-carbonsäure-Komponente als Lösungsmittel zweckmäßig unter Zusatz reaktionsbeschleunigender Katalysatoren vermischt werden. Als Reaktionsbeschleuniger eignen sich insbesondere saure Kondensationsmittel, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Chlorzink, Natriumbisulfat und ähnliche. Aber auch basische Kondensationsmittel, wie Pyridin, Piperidin, Triäthylamin, Natriumbicarbonat und Natriumäthylat können für die Umsetzung verwendet -werden. Die Reaktion verläuft meist bereits bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten variieren je nach Wahl der Komponenten und Katalysatoren zwischen wenigen Stunden und einigen Tagen.Process for the preparation of new thiazolidones - @ (4) N-Qxy-thiazolidone- (4) were not previously known. It has now been found that compounds of this type can be obtained if α-mercaptocarboxylic acids, including their functional derivatives, such as esters, thioesters, amides or salts, are brought into action on oximes or optionally also their 0-substituted modification products. The reaction proceeds, explained using the example of the reaction of α-mercaptoacetic acid with benzaldoxime, in the end according to the following scheme: The reaction is carried out in such a way that the oxime and α-mercaptocaxboxylic acid components are mixed either undiluted or in solvents such as ether, tetrahydrofuran or in excess mercaptocarboxylic acid components as solvents, advantageously with the addition of catalysts which accelerate the reaction. Acid condensing agents such as perchloric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, pyrophosphoric acid, toluenesulfonic acid, boron trifluoride, zinc chloride, sodium bisulfate and the like are particularly suitable as reaction accelerators. But basic condensing agents such as pyridine, piperidine, triethylamine, sodium bicarbonate and sodium ethylate can be used for the reaction. The reaction usually takes place at room temperature. The reaction times vary, depending on the choice of components and catalysts, between a few hours and a few days.

Die Verfahrensprodukte sollen als Arzneimittel oder als Ausgangsstoffe für- die Herstellung solcher verwendet werden.The process products are intended to be used as pharmaceuticals or as starting materials used for the production of such.

Es ist zwar bekannt, 2, 3-disubstituierte Thiazolidon-(4)-Abkömmlinge dadurch herzustellen, daß man a-Mercaptocarbonsäuren mit funktionellen Stickstoffderivaten von Aldehyden umsetzt (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 30 [1g47], S. 1329 ff.; Journal of the American Chemical Society, Bd. 69 [1947], S. 29i1; Bd.70 [1948], S.3436; Bd.71 [19491, S.3105 und 3354 ferner die USA.-Patentschriften 2 520 178, 2 520 179 und 2 647 g05). An Hand dieser bekannten Umsetzungen konnte der Fachmann aber keineswegs mit Sicherheit vorhersagen,' daß die ringschließende Kondensation bei Verwendung von Oximen (bzw, von deren ' O-substituierten Abwandlungsprodukten) an Stelle der bisher benutzten funktionellen Stickstoffderivate von Aldehyden zwangläufig so vollkommen analog verlaufen müsse, wie es erfindungsgemäß der Fall ist. Es bestand immerhin die Möglichkeit, daß die erfindungsgemäß verwendeten Oximabkömmlinge, welche außer der gleichfalls vorhandenen -N = CH-Gruppierung am Stickstoff an Stelle eines Wasserstoffatoms oder eines Kohlenwasserstofftestes eine freie (oder gegebenenfalls abgewandelte) Hydroxylgruppe tragen, beim Ringschluß unter Mitbeteiligung dieser Hydroxylgruppe reagieren würden oder daß der Ringschluß unter dem Einfluß der Hydroxylgruppe -wenigstens unter analogen Bedingungen - überhaupt ausblieb.It is known to produce 2,3-disubstituted thiazolidone (4) derivatives by reacting α-mercaptocarboxylic acids with functional nitrogen derivatives of aldehydes (cf. Helvetica Chimica Acta, Vol. 30 [1g47], p. 1329 ff. ; Journal of the American Chemical Society, Vol 69 [1947], p 29i1;. Bd.70 [1948], S.3436; Bd.71 [19491, S.3105 and 3354 also the USA. patents 2,520,178 , 2 520 179 and 2 647 g05). On the basis of these known reactions, however, the person skilled in the art could in no way predict with certainty that the ring-closing condensation when using oximes (or of their 'O-substituted modification products) in place of the previously used functional nitrogen derivatives of aldehydes would necessarily have to proceed so completely analogously, as is the case according to the invention. There was at least the possibility that the oxime derivatives used according to the invention, which, in addition to the -N = CH grouping on nitrogen, instead of a hydrogen atom or a hydrocarbon test, carry a free (or possibly modified) hydroxyl group, would react with the participation of this hydroxyl group during ring closure or that the ring closure under the influence of the hydroxyl group - at least under analogous conditions - did not take place at all.

Durch die erstmalige Übertragung der oben zitierten Umsetzungen auf die Oxime, von deren Inangriffnahme für den Fachmann offensichtlich gewisse Hemmungen zu überwinden waren, ist eine neue technische bedeutungsvolle Verbindungsgruppe erschlossen worden.By first transferring the above-cited implementations to the oximes, of which the skilled person obviously has certain inhibitions from attacking them had to be overcome is a new technically meaningful connection group has been tapped.

Aber auch in der Arbeitsweise selbst, zum mindesten in der als besonders zweckmäßig hervorgehobenen Verwendung stark saurer Kondensationsmittel, weist das erfindungsgemäße Verfahren gewisse ihm eigentümliche Merkmale auf, die sich auf die bekannten zum Vergleich herangezogenen Verfahren nicht ohne weiteres rückübertragen lassen dürften. (Man bedenke, daß Schiffsche Basen und Aldimine bekanntlich gegen Säuren ziemlich empfindliche Verbindungen sind, wovon man sogar üblicherweise zur Regenerierung der freien Aldehyde Gebrauch macht.) . Beispiel i 2-Phenyl-3-oxy-thiazolidon-(4) a) 6,05 g Benzaldoxim werden mit 4,6 g a-Mercaptoessigsäure und 1,94 g 84°/°iger Phosphorsäure homogen gemischt. Nach i2stündigem Stehen bei -Raumtemperatur ist das Reaktionsgut zu einem Kristallbrei erstarrt. Die nadelförmigen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Äther gewaschen und anschließend aus Wasser umkristallisiert. Erhalten werden 8,9 g (entsprechend gi °/° der Theorie) 2-Phenyl-3-oxy-thiazolidon-(4) vom Schmelzpunkt 157 bis i58°. Der gleiche Ansatz, aber unter Verwendung von O-Acetylbenzaldoxim als Oximkomponente ergibt das z-Phenyl-3-acetoxy-thiazolidon-(4). Farblose Kristalle aus Alkohol, F. = iog bis iio°.But also in the mode of operation itself, at least in the use of strongly acidic condensation agents emphasized as particularly useful, the method according to the invention has certain characteristics peculiar to it, which should not be easily transferred back to the known methods used for comparison. (Remember that Schiff's bases and aldimines are known to be compounds that are quite sensitive to acids, and that they are usually used to regenerate free aldehydes.). Example i 2-Phenyl-3-oxy-thiazolidon- (4) a) 6.05 g of benzaldoxime are mixed homogeneously with 4.6 g of a-mercaptoacetic acid and 1.94 g of 84% phosphoric acid. After standing at room temperature for 12 hours, the reaction mixture has solidified to form a slurry of crystals. The needle-shaped crystals are filtered off with suction, washed with a little ether and then recrystallized from water. 8.9 g (corresponding to gi ° / ° of theory) of 2-phenyl-3-oxy-thiazolidone- (4) with a melting point of 157 ° to 158 ° are obtained. The same approach but using O-acetylbenzaldoxime as the oxime component gives the z-phenyl-3-acetoxy-thiazolidone- (4). Colorless crystals from alcohol, F. = iog to iio °.

b) Der Ansatz wie i, aber ohne Zusatz von Phosphorsäure ergibt nach 40tägigem Stehen 4 g (entsprechend 4101, der Theorie) desselben 2-Phenyl-3-oxy-thiazolidon-(4).b) The approach as i, but without the addition of phosphoric acid, gives 4 g (corresponding to 41 01, of theory) of the same 2-phenyl-3-oxy-thiazolidone- (4) after standing for 40 days.

c) Der Ansatz wie i, aber mit 4 g Pyridin an Stelle der Phosphorsäure ergibt nach iotägigem Stehen 6,5 g (entsprechend 670/, der Theorie) desselben 2-Phenyl-3-oxy-thiazolidon-(4).c) The approach as i, but with 4 g of pyridine instead of phosphoric acid gives 6.5 g (corresponding to 670 % of theory) of the same 2-phenyl-3-oxy-thiazolidone- (4) after standing for 10 days.

Beispiel 2 2-(4'-Chlorphenyl)-3-oxy-thiazolidon-(4) 7,8 g 4-Chlorbenzaldoxim, gelöst in 15 ccm Äther, werden mit 5,3 g a-Mercaptoessigsäuremethylester und 1,94 g 840%iger Phosphorsäure homogen gemischt. Nach 12 Stunden wird der gebildete kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus 5o°/°igem Alkohol umkristallisiert. Es werden erhalten 8,4 g (entsprechend 73 °% der Theorie) 2-(4'-Chlorphenyl)-3-oxy-thiazolidon-(4) vom F. =z79 bis 18o°. Beispiel 3 2-(4'-Oxyphenyl)-3-oxy-thiazolidon-(4) 6,9 g 4-Oxybenzaldoxim, gelöst in 2o .ccm Äther werden -mit 4,6g a-Mercaptoessigsäure und 1,949 840%iger Phosphorsäure homogen gemischt. Nach 5 Tagen wird der gebildete kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Äther ausgekocht und gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Es werden erhalten 6,1 g (entsprechend 64°/o der Theorie) 2-(4'-Oxyphenyl)-3-oxy-thiazolidon-(4) vom F. = 196 bis i98°.Example 2 2- (4'-Chlorophenyl) -3-oxy-thiazolidone- (4) 7.8 g of 4-chlorobenzaldoxime, dissolved in 15 cc of ether, are mixed homogeneously with 5.3 g of methyl α-mercaptoacetate and 1.94 g of 840% phosphoric acid. After 12 hours, the crystalline precipitate formed is filtered off with suction, washed with ether and recrystallized from 50% alcohol. 8.4 g (corresponding to 73% of theory) of 2- (4'-chlorophenyl) -3-oxy-thiazolidone- (4) with a melting point of 79 to 180 ° are obtained. Example 3 2- (4'-Oxyphenyl) -3-oxy-thiazolidone- (4) 6.9 g of 4-oxybenzaldoxime dissolved in 2o .ccm ether are mixed homogeneously with 4.6 g of a-mercaptoacetic acid and 1.949 840% phosphoric acid. After 5 days, the crystalline precipitate formed is filtered off with suction, boiled with ether and washed and recrystallized from water. 6.1 g (corresponding to 64% of theory) of 2- (4'-oxyphenyl) -3-oxy-thiazolidone- (4) with a melting point of 196 to 198 ° are obtained.

Beispiel 4 2-(4'-Oxy-3'-methoxyphenyl)-3-oxy-thiazolidon-(4) 8,35 g 4-Oxy-3-methoxybenzaldoxim, gelöst in 2o ccm Tetrahydrofuran, werden mit 4,6 g a-Mercaptoessigsäure und 1,94 g 84ojoiger Phosphorsäure homogen gemischt. Nach 12tägigem Stehen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, der Niederschlag abgesaugt und aus 5o°%igem Alkohol umkristallisiert. Es werden erhalten 4,2 g (entsprechend 51 °% der Theorie)_2-(4'-Oxy-3'-methoxyphenyl)-3-oxy-thiazolidon-(4) vom F. _ igo bis .192°.Example 4 2- (4'-Oxy-3'-methoxyphenyl) -3-oxy-thiazolidone- (4) 8.35 g of 4-oxy-3-methoxybenzaldoxime, dissolved in 2o ccm of tetrahydrofuran, are mixed homogeneously with 4.6 g of α-mercaptoacetic acid and 1.94 g of 84o phosphoric acid. After standing for 12 days, the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with ether, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from 50% alcohol. 4.2 g are obtained (corresponding to 51% of theory) _2- (4'-oxy-3'-methoxyphenyl) -3-oxy-thiazolidone- (4) with a temperature of up to .192 °.

Beispiel 5 2-(4'-Nitrophenyl)-3-oxy-thiazolidon-(4) 8,3 g 4-Nitrobenzaldoxim, gelöst in 3o ccm Äther werden mit 4,6g a-Mercaptoessigsäure und 1,949 84°/oiger Phosphorsaure homogen gemischt. Nach einwöchigem Stehen beginnt die Abscheidung von Kristallen, die nach weiteren io Tagen abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Wasser umkristallisiert werden. Es werden erhalten 3,3 g (entsprechend 4o °/o der Theorie) 2-(4'-Nitrophenyl)-3-oxy-thiazolidon-(4) vom F. = 168 bis 169°.Example 5 2- (4'-Nitrophenyl) -3-oxy-thiazolidone- (4) 8.3 g of 4-nitrobenzaldoxime, dissolved in 30 cc of ether, are mixed homogeneously with 4.6 g of a-mercaptoacetic acid and 1.949% phosphoric acid. After standing for a week, crystals begin to separate out, and after a further 10 days they are filtered off with suction, washed with ether and recrystallized from water. 3.3 g (corresponding to 40% of theory) of 2- (4'-nitrophenyl) -3-oxy-thiazolidone- (4) with a melting point of 168 ° to 169 ° are obtained.

Beispiel 6 2-Phenyl-3-oxy-thiazolidon-(4) 4,5 g a-Mercaptoacetamid werden in 6,1 g Benzaldoxim gelöst und 1,94 g 84°/oige Phosphorsäure hinzugefügt. Nach 24stündigem Stehen werden die gebildeten Kristallnadeln abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Es werden 9,i g (entsprechend 93"/, der Theorie) 2-Phenyl-3-oxy-thiazolidon-(4) vom F. = 158 bis i59° erhalten. Beispiel 7 2-Trichlormethyl-3-oxy-thiazolidon-(4) 8 g Chloraloxim werden mit 4,6 g a-Mercaptoessigsäure und- 1,94 g 84o/oiger Phosphorsäure homogen gemischt. Nach 24stündigem Stehen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit warmem Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. 'Es werden erhalten 6,3 g (entsprechend 53 °/o der Theorie) 2-Trichlormethyl-3-oxy-thiazolidon-(4) vom F. -- 215 bis 217° (unter Zersetzung).Example 6 2-Phenyl-3-oxy-thiazolidon- (4) 4.5 g of α-mercaptoacetamide are dissolved in 6.1 g of benzaldoxime and 1.94 g of 84% phosphoric acid are added. After standing for 24 hours, the crystal needles formed are filtered off with suction, washed with ether and recrystallized from alcohol. 9% (corresponding to 93 "/, of theory) of 2-phenyl-3-oxy-thiazolidone- (4) with a mp = 158 ° to 159 ° are obtained. Example 7 2-trichloromethyl-3-oxy-thiazolidone- ( 4) 8 g of chloral oxime are mixed homogeneously with 4.6 g of α-mercaptoacetic acid and 1.94 g of 84% phosphoric acid. After standing for 24 hours, the crystals formed are filtered off with suction, washed with warm water and recrystallized from alcohol. 6.3 g (corresponding to 53% of theory) of 2-trichloromethyl-3-oxy-thiazolidone- (4) with a melting point of - 215 to 217 ° (with decomposition) are obtained.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of new thiazolidones (4), characterized in that α-mercaptocarboxylic acids including their functional derivatives, such as esters, thioesters, amides or salts on oximes or their 0-substituted modification products, optionally in the presence of acidic or basic catalysts, act .

2. The method according to claim i, characterized in that free oximes can be used as the oxime reaction component.

3. The method according to claim i and 2, characterized in that the a-mercaptocarboxylic acid component is the a-mercaptoacetic acid or its esters or amides are used.

4. The method according to claim i to 3, characterized in that the oximes are substituted or as oxime unsubstituted benzaldehydes are used.

5. The method according to claim i to 4, characterized in that the catalyst used is phosphoric acid. Publications considered: Helvetica Chimica Acta, Vol. 30 [1947] pp. 1329 ff-; Journal of the American Chemical Society, Vol. 69- [194p p. 2911, Vol. 70 [19481 p. 3436, Vol. 71 [1949] p. 3105 and p. 3354 U.S. Patents. No. 2 520 178, 2 520 179, 2647905.