DE951756C

DE951756C - Process for the production of concentrated, long-lasting aqueous solutions of furanochromones

Info

Publication number: DE951756C
Application number: DEU1623A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Gerhard Kaellner; Dr Med Kurt Uhlenbroock
Original assignee: Upha Chem Pharm Praeparate G M
Current assignee: Upha Chem Pharm Praeparate G M
Priority date: 1952-04-20
Filing date: 1952-04-20
Publication date: 1956-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung konzentrierter haltbarer wäßriger Lösungen von Furanochromonen Gewisse Ghromonderivate, darunter Furanochromone, insbesondere- das 2-Methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furano-chromon, gewinnen in neuerer Zeit steigende therapeutische Bedeutung, da sie wertvolle Mittel zur Lösung von Krampfzuständen der glatten Muskulatur sind. Ihre Anwendung in der Heilkunde erfolgt teilweise oral, vor allem aber in Form von intramuskulären und besonders von intravenösen Injektionen. Da jedoch die Wasserlöslichkeit dieser Stoffe so gering ist, daß praktisch die Erreichung der für den therapeutischen Effekt nötigen Mindestdosis von IO bis IOO mg unmöglich ist, hat es nicht an Vorschlägen gefehlt, Anwendungsformen herzustellen, welche das Furanochromon in So hohen Konzentrationen enthalten, welche die Injektion ausreichender Mengen gestatten. Man hat z. B. Lösungen in Ölen oder feinste Emulsionen hergestellt. Es ist auch bekannt, 1, 3-Dimethyl-xanthin als Lösungsvermittler zu verwenden; wobei man Lösungen mit 2 mg Furanochromon je ccm erhält. Gegenstand des älteren Patents 904 652 ist es, zwecks Herstellung praktisch stabiler Lösungen der Furanochromone als Lösungsvermittler zyklische oder aromatische Oxycarbonsäuren oder Oxysulfonsäuren biw. die wasserlöslichen Salze der genannten Säuren zu verwenden. Es wurde auch bereits vorgeschlagen, wäßrige Kfellin-Lösungen unter Verwendung von Salzen der 2, 4-Dioxybenzoesäure mit Alkalien oder organischen Basen wie Diäthanolamin, Dimethylamin, ß-Diäthyl-amino-äthanol u. dgl. herzustellen.Process for the preparation of concentrated, stable aqueous solutions of furanochromones Certain ghromone derivatives, including furanochromones, in particular- 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furano-chromone, have been increasing in recent times therapeutic importance as they are valuable agents for solving convulsive states of smooth muscles are. They are used in medicine in part orally, but above all in the form of intramuscular and especially intravenous injections. However, since the water solubility of these substances is so low that it is practically achieved the minimum dose of 10 to 100 mg necessary for the therapeutic effect is impossible is, there has been no lack of proposals to produce application forms, which contain the furanochromone in such high concentrations that the injection is more sufficient Allow quantities. One has z. B. solutions in oils or the finest emulsions. It is also known to use 1,3-dimethyl-xanthine as a solubilizer; whereby solutions with 2 mg furanochromone per ccm are obtained. Subject of the earlier patent 904 652 is for the purpose of producing practically stable solutions of furanochromones cyclic or aromatic oxycarboxylic acids or oxysulfonic acids as solubilizers biw. to use the water-soluble salts of the acids mentioned. It was too already proposed aqueous Kfellin solutions using salts of the 2,4-Dioxybenzoic acid with alkalis or organic bases such as diethanolamine, dimethylamine, ß-diethylamino-ethanol and the like.

Die Verwendung von Natriumsolizylat als Lösungsvermittler für Furanochromon ist dagegen aus Die Medizinische Welt«, rg5I, S. 462, bekannt. Bei der sich stetig ausweitenden Indikationsbreite dieser Furanochromonpräparate ergab sich jedoch die Notwendigkeit, eine Reihe anderweitiger Lösungsmittler zur Verfügung zu haben, um nicht nur dem jeweiligen Krankheitsbild angepaßte Präparate herstellen zu können, sondern auch für die wissenschaftliche Erforschung der Wirkungsweise, des Angriffspunktes, der Resorbierbarkeit usw. der in Frage stehenden Wirkstoffe, z. B. im Tierversuch oder an isolierten Organen, standardisierte und praktisch stabile Lösungen des Wirkstoffs einsetzen zu können.The use of sodium solicylate as a solubilizer for furanochromone on the other hand is known from Die Medizinische Welt, rg5I, p. 462. In the themselves However, a steadily expanding range of indications for these furanochromone preparations resulted the need to have a variety of other solubilizers available, in order not only to be able to produce preparations adapted to the respective clinical picture, but also for the scientific research of the mode of action, the point of attack, the absorbability, etc. of the active ingredients in question, e.g. B. in animal experiments or on isolated organs, standardized and practically stable solutions of the active ingredient to be able to use.

Es hat sich nun gezeigt, daß außer den obenerwähnten Körpern auch weitere Stoffe, welche durch die Anwesenheit einer oder mehrerer Aminogruppen gekennzeichnet sind, sehr gute lösungsmittelnde Wirkung aufweisen. Als Beispiele seien genannt: Ortho- und para-Amino-benzoesäure, Äthylendiamin, ferner die in wasserlöslichen-Leberextrakten enthaltenen Aminosäuren bzw. sonstige aus tierischer Eiweiß substanz durch Hydrolyse oder andere im gleichen Sinne wirkenden Verfahren hergestellten Lösungen der Eiweißbaustoffe. It has now been shown that, in addition to the bodies mentioned above, also other substances, which are characterized by the presence of one or more amino groups have a very good solvent effect. Examples are: Ortho- and para-amino-benzoic acid, ethylenediamine, also those in water-soluble liver extracts contained amino acids or other substances made from animal protein by hydrolysis or other solutions of the protein building materials that act in the same way.

Die oben gekennzeichneten Stoffe können als, solche verwendet werden, sofern sie wasserlöslich sind, ebenso auch ihre wasserlöslichen Verbindungen oder Derivate. Alle diese Körper können. für sich oder in Mischungen miteinander, ebenso auch in Mischungen mit anderen Lösungsmittlern verwendet werden, wobei gerade durch Verwendung dieser Mischungen ein besonders guter lösungsverbessernder Erfolg erzielt werden kann. The substances identified above can be used as such if they are water-soluble, likewise their water-soluble compounds or Derivatives. All of these bodies can. on their own or in mixtures with one another, as well can also be used in mixtures with other solvents, being straight through Use of these mixtures achieved a particularly good solution-improving success can be.

Die nachfolgenden Beispiele geben eine gedrängte Auswahl von Vertretern einzelner Reihen von Aminogruppen (die auch substituiert sein können) enthaltenden Stoffen, ohne daß jedoch mit der Aufzählung dieser Einzelbeispiele die Reihe der als Lösungsmittler geeigneten Stoffe auch nur annähernd erschöpft ist. The following examples give a short selection of representatives single rows of amino groups (which may also be substituted) containing Substances, but without listing these individual examples, the series of substances suitable as a solvent is also only approximately exhausted.

Beispiel I Man stellt eine etwa 15 0/oige Lösung von p-aminobenzoesaurem Natrium her durch Auflösung von I,37 g p-Aminobenzoesäure in der entsprechenden Menge n-Natronlauge und Auffüllen auf 20 ccm. Example I An approximately 15% solution of p-aminobenzoic acid is prepared Sodium by dissolving 1.37 g of p-aminobenzoic acid in the corresponding Amount of sodium hydroxide solution and make up to 20 ccm.

In dieser Lösung werden unter Erwärmen auf dem Wasserbad 200 mg 2-Methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furano-chromon zur Lösung gebracht; Die Lösung ist nach dem Erkalten stabil und kann in üblicher Weise nach Filtration in Ampullen abgefüllt und sterilisiert werden.200 mg of 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furano-chromone brought to solution; The solution is after cooling down stable and can be filled into ampoules and sterilized in the usual way after filtration will.

In gleicher Weise kann eine stabile Lösung hergestellt werden, wenn an Stelle von para- die ortho-Aminobenzoesäure verwandt wird. In the same way, a stable solution can be made if instead of para the ortho-aminobenzoic acid is used.

Beispiel 2 Aus 2 g Äthylendiamin und I8 g destilliertem Wasser stellt man eine 10 0/oige wäßrige Lösung des Äthylendiamins her und löst darin unter Erwärmen auf dem Wasserbad 200 mg 2-Methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-fura'no-chrnmon. Die Lösung ist klar und haltbar. Example 2 Prepares from 2 g of ethylenediamine and 18 g of distilled water a 10% aqueous solution of the ethylenediamine is produced and dissolved therein with heating 200 mg of 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-fura'no-chrnmon on the water bath. The solution is clear and durable.

Beispiel 3 In 5 ccm einer 20Q/oigen wäßrigen Urethanlösung werden 10 mg 2-Methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furanechromon unter Erwärmen auf dem Wasserbade gelöst. Die Lösung ist haltbar. Example 3 In 5 cc of a 20% aqueous urethane solution 10 mg of 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furanechromone with warming on the water bath solved. The solution is durable.

Beispiel 4 300 mg 2-Methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furanochromon werden in 40 ccm einer 5°/rigen Lösung von phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaurem Natrium - [(C11H11N2O) NCH3 CH2SO3Na+ H2 -auf dem Wasserbade zur Lösung gebracht. Man erhält eine stabile Lösung. Example 4 300 mg of 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furanochromone become in 40 cc of a 5% solution of phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethanesulfonic acid Sodium - [(C11H11N2O) NCH3 CH2SO3Na + H2 - brought to solution on a water bath. A stable solution is obtained.

Beispiel 5 Man stellt eine 15 0/obige wäßrige Lösung dar, welche I0°/o p-aminobenzoesaures Natrium und 5 °/o Natriumsalicylat enthält, filtriert nach Abkühlen und löst in Io ccm dieser Lösung unter Erwärmen auf dem Wasserbade 100 mg 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furano-chromon. Die Lösung ist haltbar. Example 5 A 15 0 / above aqueous solution is prepared which Contains 10% sodium p-aminobenzoate and 5% sodium salicylate, filtered after cooling and dissolving in 10 cc of this solution while warming on the water bath 100 mg of 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furano-chromone. The solution is durable.

Beispiel 6 In einem aus frischer Säugetierleber hergestellten wäßrigen Extrakt, welcher neben Leberwirkstoffen noch aus dem Eiweiß herrührende Aminosäuren enthält, vrird 2-Methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furanoMchromon im Verhältnis von 20 mg auf 4 ccm des Extrakts eingetragen und auf dem Wasserbade längere Zeit erwärmt, wobei sich das Furanochromon klar löst. Die Lösung ist haltbar. Example 6 In an aqueous prepared from fresh mammalian liver Extract, which, in addition to active substances in the liver, also contains amino acids from protein contains 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furanoMchromon in a ratio of 20 mg added to 4 ccm of the extract and warmed on the water bath for a long time, whereby the furanochromone dissolves clearly. The solution is durable.

Werden dem Leberextrakt etwa 10 bis In0/( eines Gemisches von Natriumsaiicylat und Natrium-p-aminobenzoat (I:2) zugefügt, so können bis zu 40 mg des Furanochromons in 4 bis 5 ccm des Leherextraktgemisches zu einer haltbaren Lösung gebracht werden. Add about 10 to In0 / (of a mixture of sodium aicylate to the liver extract and sodium p-aminobenzoate (I: 2) are added, so up to 40 mg of the furanochromone be brought to a stable solution in 4 to 5 cc of the teacher extract mixture.

Beispiel 7 40 ccm einer 20 0/obigen wäßrigen Urethanlösung werden mit 10 ccm einer wäßrigen Lösung vermischt, welche IOt/o p-aminobenzoesaures Natrium und 50/0 Natriumsalicylat enthält. In 50 ccm dieses Lösungsmittlergemisches lösen sich 800 mg 2-Methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furano-chromon zu einer haltbaren Lösung. Example 7 40 cc of a 20% above aqueous urethane solution are used mixed with 10 cc of an aqueous solution containing IOt / o p-aminobenzoic acid sodium and contains 50/0 sodium salicylate. Dissolve this solvent mixture in 50 ccm 800 mg of 2-methyl-5, 8-dimethoxy-6, 7-furano-chromone to a durable solution.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of concentrated, more durable aqueous solutions of furanochromones, characterized in that one is used as a solubilizer water-soluble, therapeutically applicable, containing one or more amino groups organic compounds, with the exception of those in which the amino group in the basic Component of a salt is present, optionally used in a mixture.

Publications considered: German Patent Specifications No. 904652, 9I7564; "The Medical World", 195I, p. 462.