DE937049C

DE937049C - Process for the preparation of therapeutically active salts of compounds of the streptomycin series

Info

Publication number: DE937049C
Application number: DEC6255A
Authority: DE
Inventors: Erich Dipl-Chem Jansen; Heinrich Dipl-Chem Dr Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1952-08-12
Filing date: 1952-08-12
Publication date: 1955-12-29

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salzen von Verbindungen der Streptomycinreihe Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salzen von Verbindungen der Streptomycinreihe. Der Begriff »Verbindungen der Streptomycinreihe« im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt auch die Dihydrostreptomycinverbindungen.Process for the preparation of therapeutically active salts of compounds of the streptomycin series. The present invention relates to a method of production of therapeutically effective salts of compounds of the streptomycin series. The term "Compounds of the streptomycin series" for the purposes of the present invention also the dihydrostreptomycin compounds.

Es ist bekannt, daß das Chaulmoograöl und das Hydnocarpusöl gegen Lepra und Tuberkulose wirksam sind. Weiterhin ist bekannt, daß die antilepröse und antituberkulöse Wirkung auch den vom Chaulmoograöl und Hvdnocarpusöl abgeleiteten Chaulmoogra- und Hydnocarpussäuren und anderen, ähnlich konstituierten cycloaliphatischen Carbonsäuren zukommt. Beispielsweise hat man festgestellt, daß man wirksame Produkte erhält, wenn man den in der Chaulmoograsäure enthaltenen 5-Ring durch einen anderen Ring, z. B. den Cyclohexenyl- oder den Cyclohexylrest ersetzt und bzw. oder die in der Chaulmoograsäure enthaltene aliphatische Kette etwas verkürzt oder verlängert. Als gut wirksame Produkte dieser Art haben sich Verbindungen mit verzweigter Kette erwiesen. Auf Grund der bekannten Erfahrungen ist festgestellt worden, daß eine antilepröse und antituberkulöse Wirkung in der Regel solchen aliphatischen Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten zukommt, die im Molekül ein cyclisches Ringsystem mit 4 bis 6Kohlenstoffatomen und eine Gesaintzahl von etwa 16 bis i8Kohlenstoffatomen enthalten (vgl. Taub: »ÜberChaulmoograsäuren und ihre Derivate« in Medizin und Chemie, Bd. 2, 1934, S. 295). It is known that chaulmoogra oil and hydnocarpus oil are effective against leprosy and tuberculosis. It is also known that the anti-leprous and anti-tuberculous effects are also attributable to the chaulmoogra and hydnocarpic acids derived from chaulmoogra oil and hvdnocarpus oil and other similarly constituted cycloaliphatic carboxylic acids. For example, it has been found that effective products are obtained if the 5-membered ring contained in chaulmoogric acid is replaced by another ring, e.g. B. replaced the cyclohexenyl or the cyclohexyl radical and / or the aliphatic chain contained in the chaulmoogric acid somewhat shortened or lengthened. Branched chain compounds have proven to be highly effective products of this type. On the basis of known experience, it has been established that an anti-leprous and anti-tuberculous effect is generally attributable to those aliphatic carboxylic acids and carboxylic acid derivatives which contain a cyclic ring system with 4 to 6 carbon atoms and a total number of about 16 to 18 carbon atoms in the molecule (cf. Taub: » About Chaulmoograsäuren and their derivatives "in Medizin und Chemie, Vol. 2, 1934, p. 295).

Man hat auch bereits Verbindungen der Chaulmoograsäurereihe bei der Bekämpfung bestimmter Krankheiten in Mischung mit Streptomycin verwendet. Beispielsweise hat man Streptomycin in destilliertem Wasser gelöst, diese Lösung mit den öligen Äthylestern der Chaulmoograsäuren gemischt und diese Mischung den Lepra,-Kranken injiziert. Das Ergebnis dieser Versuche ging dahin, daß die Wirkung des Streptomycins auf lepröse Erkrankungen sehr gering ist und die vorerwähnte Mischung keine bessere Wirkung besitzt als die Chaulmoograester allein (Bull. Soc. Path. Exot., Bd. 44 1948, S. 573 bis 576). Weiterhin hat man Tuberkuloseerkrankungen derart behandelt, daß man nebeneinander Streptomycin und - Chaulmoograöl injizierte, und zwar wurden je Woche vierzehn bis einundzwanzig Streptoraycininjektionen neben drei Chaulmoograölinjektionen verabreicht. In der Veröffentlichung wird gesagt, daß das Chaulmoograöl eine starke Reizwirkung besitze; man habe aber mit 6o g Streptomycin in Mischung mit 2oo ccm Chaulmoograöl gute Ergebnisse erzielt,(j. Urol., 1949, S. 348ff.). Weiterhin ist Chaulmoograöl in Mischung mit Streptomycin und Vitamin A bei Lungentuberkulose angewendet worden. Es wurde gefunden, daß das Öl die Wirkung des Streptomycins wesentlich unterstützte (vgl. Chemisches Zentralblatt 1952, S. 3365, vorletzter Absatz). Ferner wird die gemeinsame Verwendung von Streptomycin und Chaulmoograöl bei Kehlkopf- und Rachenringtuberkulose beschrieben (vgl. Policlinico, B d. 5 5, 1948, S. 16 1 ff.).Compounds of the chaulmoogric acid series have already been used in the fight against certain diseases in a mixture with streptomycin. For example, streptomycin has been dissolved in distilled water, this solution has been mixed with the oily ethyl esters of the chaulmoogravic acids and this mixture has been injected into the leprosy sufferers. The result of these experiments was that the effect of streptomycin on leprosy diseases is very small and the above-mentioned mixture has no better effect than the Chaulmoograester alone (Bull. Soc. Path. Exot., Vol. 44 1948, pp. 573 to 576 ). Furthermore, one tuberculosis treated in such a way that adjacent streptomycin, and - injected chaulmoogra oil, namely week were each administered fourteen to twenty-one Streptoraycininjektionen next three Chaulmoograölinjektionen. In the publication it is said that the Chaulmoogra oil has a strong irritant effect; but good results have been achieved with 60 g of streptomycin mixed with 200 cc of Chaulmoogra oil (J. Urol., 1949, p. 348ff.). Furthermore, chaulmoogra oil mixed with streptomycin and vitamin A has been used for pulmonary tuberculosis. It was found that the oil significantly supported the action of streptomycin (cf. Chemisches Zentralblatt 1952, p. 3365, penultimate paragraph). Furthermore, the joint use of streptomycin and Chaulmoogra oil in larynx and pharyngeal ring tuberculosis is described (cf. Policlinico, vol . 5 5, 1948, pp. 1 6 1 ff.).

Außerdem sind bereits verschiedene Salze des Streptomycins mit anorganischen und organischen Säuren hergestellt worden (vgl. USA.-Patentschriften :2 565 653, 2 583 534, :2 509 191 und die englischen Patentschriften 607 186, 636 2:21 und 667751).Has also been various salts are streptomycin with inorganic and organic acids produced (. USA. see Patents: 2,565,653, 2,583,534: 2,509,191 and British Patent 607,186, 636 and 2:21 667 751).

Es wurde nun gefunden, daß man zu therapeutisch spezifisch wirksamen Salzen der Streptomycinreihe gelangt, wenn man ein Streptomycin mit einer aliphatischen Carbonsäure, die im Molekül etwa 16 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, von denen 4 bis 6 Kohlenstoffatome zu einem gegebenenfalls ungesättigten einkernigen Ringsystem zusammengeschlossen sind, umsetzt. Die Salzbildung kann derart erfolgen, daß ein Streptomycinsalz, wie Streptomycinsulfat oder Dihydrostreptomycinsulfat, mit einem Salz einer Carbonsäure der vorerwähnten Art, beispielsweise einem Alkalisalz der Chaulmoogra- oder Hydnocarpussäure, in WäßTiger Lösung zu einem neuen Salz gemäß'der Erfindung umgesetzt wird. Man kann aber auch derart verfahren, daß man eine Lösung der freien Streptomycin- oder Dihydrostreptomycinbase herstellt und diese Lösung mit einer Lösung oder Emulsion der freien Carbonsäure, z. B. der Chaulmoogra- oder Hyd,nocarpussäure, umsetzt.It has now been found that therapeutically specifically effective salts of the streptomycin series are obtained if a streptomycin is used with an aliphatic carboxylic acid which contains about 16 to 18 carbon atoms in the molecule, of which 4 to 6 carbon atoms are combined to form an optionally unsaturated mononuclear ring system, implements. The salt formation can take place in such a way that a streptomycin salt, such as streptomycin sulfate or dihydrostreptomycin sulfate, is reacted with a salt of a carboxylic acid of the aforementioned type, for example an alkali salt of Chaulmoogra or hydnocarpic acid, in aqueous solution to form a new salt according to the invention. But you can also proceed in such a way that one prepares a solution of the free streptomycin or dihydrostreptomycin base and this solution with a solution or emulsion of the free carboxylic acid, for. B. the Chaulmoogra- or hyd, nocarpic acid, implemented.

Als Ausgangsstoffe kommen gemäß einer bevorzugten Ausführungsforin der Erfindung die Chaulmoogra- und Hydnocarpussäure, außerdem aber auch die durch Verseifen des Chaulmoogra- bzw. Hydnocarpusöles gewonnenen Fettsäuregemische in Betracht.According to a preferred embodiment, the starting materials are used of the invention, the Chaulmoogra- and Hydnocarpic acid, but also the through Saponification of the fatty acid mixtures obtained from Chaulmoogra or Hydnocarpus oil in Consideration.

Die Streptomycine und - Dihydrostreptomycine sind befähigt, mit 3 MO1 Säure zu einem neutraien Salz zusammenzutreten. Man kann gemäß der vorliegenden Erfindung entweder einheitliche Salze, in denen i Mol einer Streptomycifibase mit 3 MOI einer aliphatischen Carbonsäure der vorerwähnten Art zusammengetreten sind, oder gemischte Salze herstellen, die beispielsweise neben i oder :2 Mol Chaulmoograsäure noch Hydnocarpussäure enthalten.The streptomycins and - dihydrostreptomycins are able to combine with 3 MO1 acid to form a neutral salt. According to the present invention, either uniform salts in which 1 mol of a streptomycifibase have combined with 3 MOI of an aliphatic carboxylic acid of the aforementioned type, or mixed salts which contain, for example, 1 or 2 mol of chaulmoogric acid, hydnocarpic acid, can be prepared.

Die neuen Streptomycinsalze besitzen eine überraschend gute Wirkung gegen lepröse und besonders gegen tuberkulöse Erkrankungen. Während die Chaulmoograsäure gegen Tuberkelbakterien schwächer als Streptomycin wirkt, sind die Salze gemäß der Erfindung in der Wirkung gegenüber Tuberkelbakterien wesentlich stärker wirksam als das Streptomycin allein, z. B. liegt die tuberkulostatische Hemmgrenze bei Dihydrostreptomycin bei i y je ccm, bei Natriumchaulmoograt bei ioo y je ccm und bei Dihydrostreptomycinchaulmoograt bei o,i y je ccm (die Versuche wurden mit Myco bacterium tuberkulosis H 37 Rv im Holm (4)-Substrat durchgeführt). Die Salze übertreffen auch die Wirkung von Gemischen aus Streptomycin und Chaulmoograöl. Außerdem sind die Salze leichter zu handhaben. Man kann sie z. B. in wäßriger Suspension anwenden. Die Haltbarkeit ist in der Salzform wesentlich verbessert. Infolge ihrer Schwerlöslichkeit stellen die Salze eine ausgezeichnete Depotform dar. Auch ist die Verträglichkeit der Salze sehr gut. Beispiel i Zu einer Lösung von :2,gig Dihydrostreptomycinbase in 25 ccm Wasser wird eine Lösung von 4,:2 9 Chaulmoograsäure in :2o ccm Alkohol gegeben. Es fällt ein öliger Niederschlag aus. Nach Gefriertrocknung erhält man in quantitativer Ausbeute Dihydrostreptomycinchaulmoograt, das in Wasser schwer löslich ist. Beispiel -o Zu einer Lösung von 3,77g Dihydrostreptomycinsulfat in :25 ccm Wasser wird eine Lösung von 4,38 g des Natriumsalzes der Chaulmoograsäure in:2o cem Alkohol gegeben. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel i, d. h. der ausfallende ölige Niederschlag wird einer Gefriertrocknung unterworfen. Beispiel 3 Es wird wie im Beispie12 gearbeitet, jedoch werden an Stelle der 4,38 g des Natriumsalzes der Chaulmoograsäure etwa 3,95 g des Natriumsalzes der Hydnocarpussäure verwendet. Die Salze besitzen keinen definierten Schmelzpunkt.The new streptomycin salts have a surprisingly good effect against leprosy and especially against tuberculous diseases. While the Chaulmoograsäure against tubercle bacteria is weaker than streptomycin, the salts according to the invention are much more effective in the effect against tubercle bacteria than the streptomycin alone, z. B. the tuberculostatic inhibition limit for dihydrostreptomycin is i y per ccm, for sodium chaulmoograt at ioo y per ccm and for dihydrostreptomycinchaulmoograt at o, i y per ccm (the experiments were carried out with Myco bacterium tuberculosis H 37 Rv in the Holm (4) substrate ). The salts also outperform mixtures of streptomycin and chaulmoogra oil. In addition, the salts are easier to handle. You can z. B. apply in aqueous suspension. The shelf life is significantly improved in the salt form. As a result of their poor solubility, the salts represent an excellent depot form. The salts are also very well tolerated. Example I To a solution of 2 9 chaulmoogric in: 2, gig Dihydrostreptomycinbase in 25 cc of water, a solution of 4, is given 2o cc alcohol. An oily precipitate separates out. Freeze-drying gives a quantitative yield of dihydrostreptomycinchaulmoograt, which is sparingly soluble in water. Example -o To a solution of 3.77 g of dihydrostreptomycin sulfate in : 25 ccm of water, a solution of 4.38 g of the sodium salt of chaulmoogric acid in: 20 cem alcohol is added. The work-up is carried out as in Example i, i.e. H. the resulting oily precipitate is subjected to freeze-drying. Example 3 The procedure is as in Example 12, but instead of the 4.38 g of the sodium salt of chaulmoogric acid, about 3.95 g of the sodium salt of hydnocarpic acid are used. The salts do not have a defined melting point.

Claims

Claim: Process for the preparation of therapeutically effective salts of compounds of the Streptc> mycin series, characterized in that a streptomycin with an aliphatic carboxylic acid which contains about 16 to 18 carbon atoms in the molecule, of which 4 to 6 carbon atoms to a mononuclear, optionally unsaturated ring system are joined together to form a uniform or mixed neutral salt.