DE928527C - Process for the preparation of piperidyl ketones - Google Patents
Process for the preparation of piperidyl ketonesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Piperidylketonen Das Verfahren bezweckt die Herstellung von 4-Aryl-piperidyl-(4)-ketonen, welche am Stickstoffatom des Piperidinrings durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sind.Process for the preparation of piperidyl ketones The process aims the production of 4-aryl-piperidyl- (4) -ketones, which are attached to the nitrogen atom of the piperidine ring are substituted by a hydrocarbon radical.
Diese Ketone werden erhalten, wenn man a-arylierte y-Aminofettsäure-nitrile, deren Aminogruppe durch Substitution mit Kohlenwasserstoffresten tertiär ist, mit reaktionsfähigen Estern von Alkylenz, z-diolen in Gegenwart säurebindender Mittel ein-oder zweistufig umsetzt, in den gebildeten 4-Aryl-4-cyanpiperidiniumsalzen in an sich bekannter Weise die Nitril- in eine Ketongruppe verwandelt und am Ringstickstoff vorhandene abspaltbare Reste, besonders durch Erhitzen bzw. mit Hilfe von katalytisch erregtem Wasserstoff, entfernt. Als Ausgangsstoffe kommen demnach a-arylierte tertiäre y-Aminofettsäure-nitrile in Frage, in welchen die Arylgruppe z. B. eine in irgendeiner Stellung substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist. Der Fettsäurerest kann gerade oder verzweigt sein. Beispielsweise lassen sich folgende Verbindungen verwenden: a-Phenyl-y-(methyl-benzylamino)-buttersäurenitril, a-Phenyl-y-(dimethyl- oder diäthyl-amino)-buttersäure-nitril, a-(Benzyloxy- oder Acyloxy-phenyl) -y- (methyl-benzyl- amino) -buttersäure-nitrile, a-(o-Anisyl)-y-(methyl-diphenylmethylamino) -buttersäure-nitril, a-(m-Anisyl)-y-(dimethylamino)-buttersäure-nitril, a-Phenyl-y-(methyl-benzylamino)-valeriansäure-nitril oder a-Naphthyl-y-(dimethyl-amino)-buttersäure-nitril. ObigeAusgangsstoffe sind teilweise bekannt oder können in üblicher Weise gewonnen werden.These ketones are obtained if a-arylated γ-amino fatty acid nitriles, whose amino group is tertiary by substitution with hydrocarbon radicals, with reactive esters of alkylene, z-diols in the presence of acid-binding agents reacted in one or two stages, in the 4-aryl-4-cyanpiperidinium salts formed in In a manner known per se, the nitrile group is converted into a ketone group and attached to the ring nitrogen existing cleavable residues, especially by heating or with the help of catalytic excited hydrogen. Accordingly, a-arylated tertiary materials are used as starting materials y-amino fatty acid nitriles in question, in which the aryl group z. B. one in any Position substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl group. Of the Fatty acid residue can be straight or branched. For example, the following can be used Use compounds: a-Phenyl-y- (methyl-benzylamino) -butyric acid nitrile, a-Phenyl-y- (dimethyl- or diethyl-amino) -butyric acid-nitrile, a- (benzyloxy- or acyloxyphenyl) -y- (methyl-benzyl- amino) -butyric acid nitrile, a- (o-anisyl) -y- (methyl-diphenylmethylamino) -butyric acid nitrile, a- (m-Anisyl) -y- (dimethylamino) -butyric acid-nitrile, a-Phenyl-y- (methyl-benzylamino) -valeric acid-nitrile or a-naphthyl-y- (dimethyl-amino) -butyric acid nitrile. Above starting materials are partly known or can be obtained in the usual way.
Zur Umsetzung kommen z. B. Äthylen-dibromid; Ätllylenchlorobromid, Äthylen-dijodid, . Propyleni, 2-dibromid, Propylen-i, 2-chlorobroniid, Butyleni, 2-dibromid, ß-Chlor-äthanol-p-toluol-sulfonsäureester, Glykol-di-p-toluolsulfonsäureester oder Propani, 2-diol-di-methansulfonsäureester.To implement z. B. ethylene dibromide; Ätllylene chlorobromide, Ethylene diiodide,. Propyleni, 2-dibromide, Propylen-i, 2-chlorobroniid, Butyleni, 2-dibromide, ß-chloro-ethanol-p-toluene-sulfonic acid ester, glycol-di-p-toluene-sulfonic acid ester or propane, 2-diol-dimethanesulfonic acid ester.
Die Reaktion der ersten Verfahrensstufe wird in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Als solche können Verwendung finden z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder ihre Alkoholate, Amide, Hydride oder Kohlenwasserstoffverbindungen, wie z. B. Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriümamid, Natriumhydrid, Butyl-lithium, Phenylnatrium oder Phenyl-lithium. Zweckmäßig verwendet man inerte Lösungsmittel, wie z, B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan, und ärbeitet in Gegenwart von indifferenten Gasen, wie ä.-B. Stickstoff.- Je 'nach der Reaktionsfähigkeit der Komponenten wird die Umsetzung unter Kühlung bei gewöhnlicher Temperatur oder auch unter Zuführung, von Wärme durchgeführt. Dabei hat man es in der- Hand, die Ringbildung ein- oder zweistufig vorzunehmen.The reaction of the first stage of the process is carried out in the presence of acid-binding Funds carried out. As such can be used e.g. B. Sodium, Potassium, Lithium, calcium or their alcoholates, amides, hydrides or hydrocarbon compounds, such as B. Potassium tert-butoxide, potassium tert-amylate, sodium amide, sodium hydride, Butyl-lithium, phenyl-sodium or phenyl-lithium. Inert ones are expediently used Solvents, such as, for example, ether, benzene, toluene, xylene or hexane, and works in Presence of inert gases, such as Ä.-B. Nitrogen .-- Depending on the reactivity of the components, the reaction is carried out with cooling at ordinary temperature or also carried out with the addition of heat. You have it in your hand Make ring formation in one or two stages.
Die Nitrilgruppe der so erhaltenen Verbindungen wird in an sich bekannter Weise in eine Ketongruppe übergeführt. Die erhaltenen 4-Aryl-piperidyl-4-ketone besitzen ein quaternäres Ringstickstoffatom. Sie werden in solche mit tertiär gebundenem Stickstoff umgewandelt, z. B. durch Abspaltung von Halogen= alkyl in der Wärme. In glatter Weise gelingt die Umwandlung auch, wenn am Stickstoff eine Mono-Di- oder Tri-arylmethylgruppe vorhanden ist, welche sich unter anderem mit Hilfe von katalytisch erregtem Wasserstoff oder durch Einwirkung .z. B. von Säuren oder auch Wärme entfernen läßt.The nitrile group of the compounds thus obtained is known per se Way converted into a ketone group. The 4-aryl-piperidyl-4-ketones obtained have a quaternary ring nitrogen atom. They are tied into those with tertiary Nitrogen converted, e.g. B. by splitting off halogen = alkyl in the heat. The conversion also succeeds smoothly if there is a mono-di- or on the nitrogen Tri-arylmethylgruppe is present, which among other things with the help of catalytically excited hydrogen or by action. B. remove acids or heat leaves.
Das Verfahren sei formelmäßig an Hand des folgenden Schemas näher erläutert: R = abspaltbarer Kohlenwasserstoffrest (niedrigmolekulärer Alkylrest oder Aralkylrest), R' = Kohlenwasserstoffrest.The formula is explained in more detail using the following scheme: R = removable hydrocarbon radical (low molecular weight alkyl radical or aralkyl radical), R '= hydrocarbon radical.
Die Enderzeugnisse des vorliegenden Verfahrens sind als Analgetica verwendbar. Beispiel i Zu Zoo Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumamid, das in 4ooo Volumteilen Toluol suspendiert ist, werden unter Rühren und Kühlung mit Wasser bei etwa 20° 872 Gewichtsteile a-(m-Methoxyphenyl)-y-(dimethylamino)-buttersäure-nitril zutropfen gelassen. Nach weiterem 5stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur kühlt man mit Eis ab und läßt 675 Gewichtsteile Äthylen-chlorobromid so rasch zufließen, daß die Temperatur dauernd bei -E- 8 bis io° bleibt. Dann fällt sie rasch auf + 2 bis 3°. Nach 1/4 Stunde gibt- man 48o Gewichtsteile Eis zu, trennt die Toluolschicht vom Salzschlamm ab und erhitzt sie il/, bis 2 Stunden auf dem Wasserbad, wobei alles erstarrt. Das ausgeschiedene quaternäre i, i-Dimethyl-4- (m-methoxyphenyl) -4-cyan-piperidiniumchlorid wird abgesaugt und getrocknet. Aus dem Salzschlamm kann noch eine weitere Portion des quaternären Salzes gewonnen werden. Die Ausbeute beträgt 8o °/o der Theorie und mehr. 14o Gewichtsteile dieses Chlorides werden mit einer Grignardlösung, hergestellt aus 18 Gewichtsteilen Magnesium und go Gewichtsteilen Bromäthyl in 7oo Volumteilen Äther, in einer Walzenmühle 2o bis 24 Stunden bei 4o bis 45° gemahlen. Nach Zusatz von ioo Gewichtsteilen Eis wird der abgeschiedene Äther abgetrennt, der zurückbleibende Schlamm in 25o Gewichtsteilen Eis und 400 Volumteilen 5 n-Salzsäure gelöst und die Lösung i Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Dann fügt man zur heißen Lösung 75 Gewichtsteile Natriumperchlorat in 150 Volumteileji Wasser zu, worauf das i, i-Dimethyl-4- (m-methoxyphenyl) -piperidinium-4-äthylketon-perchlorat vom F. = 158 bis 16o° in beinahe quantitativer Ausbeute auskristallisiert. Nach dem Absaugen wird es mit 40 °/o seines Gewichtes pulverisiertem Kaliumchlorid in 7o °/@gem Methanol in das entsprechende Chlorid übergeführt. Dieses hinterbleibt als kristalline Masse, wenn man die vom Kaliumperchlorat abfiltrierte Methanollösung verdampft. Beim Erhitzen dieses quaternären Salzes im Vakuum auf etwa 25o° destilliert das i-Methyl-4-(m-methoxyphenyl)-piperidyl-(4)-äthylketon als ganz schwach trübes Öl über, das durch Kochen mit 2 Volumteilen konzentrierter Bromwasserstoffsäure in das i-Methyl-4-(m-oxyphenyl)-piperidyl-(4)-äthylketon vom F. = 154 bis i55° übergeführt werden kann. Die Ausbeute vom quaternären Nitrilchlorid bis zum Oxyketon beträgt mehr als 75 °/o der Theorie.The final products of the present process are as analgesics usable. Example i Sodium amide powdered to Zoo parts by weight, which is contained in 4,000 parts by volume of toluene is suspended, while stirring and cooling with water at about 20 ° 872 parts by weight of a- (m-methoxyphenyl) -y- (dimethylamino) butyric acid nitrile allowed to drip. After stirring for a further 5 hours at the same temperature one cools with ice and lets 675 parts by weight of ethylene chlorobromide flow in so quickly that that the temperature remains permanently at -E- 8 to 10 °. Then it quickly falls on + 2 to 3 °. After 1/4 hour 48o parts by weight of ice are added and the toluene layer is separated from the salt mud and heated them il /, to 2 hours on the water bath, taking everything stiffens. The precipitated quaternary i, i-dimethyl-4- (m-methoxyphenyl) -4-cyano-piperidinium chloride is suctioned off and dried. Another portion can be made from the salt mud of the quaternary salt can be obtained. The yield is 80% of theory and more. 140 parts by weight of this chloride are produced with a Grignard solution from 18 parts by weight of magnesium and 20 parts by weight of bromoethyl in 7oo parts by volume Ether, ground in a roller mill for 2o to 24 hours at 4o to 45 °. After addition the separated ether is separated from 100 parts by weight of ice, the ether that remains Dissolved sludge in 25o parts by weight of ice and 400 parts by volume of 5N hydrochloric acid and the Solution heated on a water bath for 1 hour. Then 75 parts by weight are added to the hot solution Sodium perchlorate in 150 parts by volume of water, whereupon the i, i-dimethyl-4- (m-methoxyphenyl) -piperidinium-4-ethyl ketone perchlorate from m.p. = 158 to 160 ° in almost quantitative Yield crystallized out. After the suction it becomes 40 per cent of its weight pulverized potassium chloride in 70 ° / @ gem methanol into the corresponding chloride convicted. This remains behind as a crystalline mass if you add that of the potassium perchlorate filtered methanol solution evaporated. When heating this quaternary salt in the The i-methyl-4- (m-methoxyphenyl) -piperidyl- (4) -ethylketone distills vacuum to about 250 ° as a very slightly cloudy oil, which by boiling with 2 parts by volume more focused Hydrobromic acid into the i-methyl-4- (m-oxyphenyl) piperidyl (4) ethyl ketone from F. = 154 to i55 ° can be transferred. The yield of the quaternary nitrile chloride up to the oxyketone is more than 75% of theory.
Beispiel 2 Eine Lösung von 436 Teilen a-(m-i@Tethox3Tphenyly-(dimethylamino)-buttersäure-nitril in iooo Volumteilen Äther wird unter Rühren zu einer Suspension von ioo Teilen pulverisiertem Natriumamid in 2ooo Volumteilen Äther langsam zugesetzt. Das Natriumamid geht unter Ammoniakentwicklung in Lösung, aber bald scheidet sich die Natriumverbindung des a-(m-Methoxyphenyl)-y-(dimethylamino)-buttersäurenitrils als sandiges Kristallpulver aus. Das Gemisch wird zur völligen Umsetzung noch i Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf o° oder etwas darunter wird eine Lösung von 47o Teilen p-Toluolsulfonsäure-äthylen-ß-chlorhydrin-ester in iooo Volumteilen Äther so zugegeben, daß die Temperatur o° nicht übersteigt. Nach weiterem Rühren während 1/2 Stunde wird vom ausgeschiedenen Natrium-toluolsulfonat abgesaugt. Schon beim Stehen der erhaltenen Ätherlösung tritt langsam Ringschluß zum quaternären Salz, dem i, i-Dimethyl-4-(m-methoxyphenyl)-4-cyanpiperidiniumchlorid, ein, das beim Verdampfen der Ätherlösung als harter, weißer Kristallkuchen zurückbleibt, Es kann aus Alkohol umkristallisiert werden.Example 2 A solution of 436 parts of a- (m-i @ Tethox3Tphenyly- (dimethylamino) -butyric acid-nitrile in 100 parts by volume of ether is pulverized with stirring to form a suspension of 100 parts Sodium amide slowly added in 2,000 parts by volume of ether. The sodium amide goes under Development of ammonia in solution, but soon the sodium compound of the separates a- (m-Methoxyphenyl) -y- (dimethylamino) -butyric acid nitrile as sandy crystal powder the end. The mixture is refluxed for a further hour for complete conversion. After cooling to 0 ° or slightly below a solution of 47o parts of p-toluenesulfonic acid-ethylene-ß-chlorohydrin ester in 100 parts by volume of ether added so that the temperature does not exceed 0 °. After stirring for a further 1/2 hour, sodium toluenesulfonate is precipitated sucked off. Ring closure occurs slowly as soon as the ether solution obtained has stood still to the quaternary salt, the i, i-dimethyl-4- (m-methoxyphenyl) -4-cyanpiperidinium chloride, one that remains as a hard, white crystal cake when the ether solution evaporates, It can be recrystallized from alcohol.
24 Gewichtsteile Magnesiumspäne werden unter 5oo Volumteilen absolutem Äther mit Methylbromid in die Grignardverbindung übergeführt. Dazu setzt man 14o Gewichtsteile feinpulverisiertes i, i-Dimethyl-4-(m-methoxyphenyl)-4-cyan-piperidinium-chloridund 5oo Volumteile Äther. Die Reaktion ist nur geringfügig. Unter sehr gutem Rühren wird nun 2o Stunden am Rückfluß gekocht und dann der Äther großenteils abdestilliert. Zum festgewordenen Rückstand gibt man 25o Gewichtsteile Eis und neutralisiert mit konzentrierter Salzsäure. Nach Zusatz von weiteren 5o Volumteilen Salzsäure wird einige Zeit auf dem Wasserbad erhitzt.24 parts by weight of magnesium shavings are absolute under 500 parts by volume Ether converted into the Grignard compound with methyl bromide. To do this, you put 14o Parts by weight of finely powdered i, i-dimethyl-4- (m-methoxyphenyl) -4-cyano-piperidinium chloride and 500 parts by volume of ether. The response is only minor. With very good stirring is now refluxed for 20 hours and then most of the ether is distilled off. 250 parts by weight of ice are added to the solidified residue and the mixture is neutralized with it concentrated hydrochloric acid. After adding another 50 parts by volume, hydrochloric acid becomes heated for some time on the water bath.
Die so erhaltene wäßrige Lösung enthält das quaternäre Methylketon. Es wird am besten als schwerlösliches Perchlorat durch Zusatz einer Lösung von 65 Gewichtsteilen Natriumperchlorat ausgefällt. Dieses Salz, das bei 163 bis 165° schmilzt, läßt sich, z. B. in Methanol, mit Kaliumchlorid unter Bildung des schwerlöslichen Kaliumperchlorats in das i, i-Dimethyl - 4 - (m - methoxyphenyl) - piperidiniumchlorid (4)-methylketon umwandeln. Wird dieses im Vakuum auf 25o bis 27o' erhitzt, so zersetzt es sich, und es destilliertdasi-i#lethyl-q.-(m-methoxyphenyl)-piperidyl-(4)-methylketon über, welches durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure und nachträgliche Behandlung mit Ammoniak in das i-Methyl-4-(m-oxy-phenyl)-piperidyl-(4)-methyllz-eton vom F. = 158 bis 159' übergeführt werden kann.The aqueous solution thus obtained contains the quaternary methyl ketone. It is best used as a sparingly soluble perchlorate by adding a solution of 65 Parts by weight of sodium perchlorate precipitated. This salt, which melts at 163 to 165 °, can be, z. B. in methanol, with potassium chloride to form the sparingly soluble Potassium perchlorate into the i, i-dimethyl - 4 - (m - methoxyphenyl) - piperidinium chloride Convert (4) methyl ketone. If this is heated to 25o to 27o 'in a vacuum, it decomposes and it distills asi-i # lethyl-q .- (m-methoxyphenyl) -piperidyl- (4) -methylketone about which by boiling with hydrobromic acid and subsequent treatment with ammonia into the i-methyl-4- (m-oxy-phenyl) -piperidyl- (4) -methyllz-eton from F. = 158 to 159 'can be transferred.
Beispiel 3 Zu 14 Teilen pulverisiertem Natriumamid, das sich unter 3oo Teilen Äther befindet, wird eine Lösung von 65 Teilen a-Phenyl-y-(diäthylamino)-buttersäurenitril in Zoo Teilen absolutem Äther zutropfen gelassen. Nach istündigem Rühren setzt man 3oo Teile Äther zu, kühlt mit Eis und versetzt mit 6o Teilen Äthylendibromid. Man rührt i Stunde bei Eis-, i Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt noch 4 bis 6 Stunden zum Sieden des Äthers. Die sehr dicke Masse wird abgesaugt, mit Äther ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 125 Teile eines weißen Salzgemisches, das neben N atriumbromid hauptsächlich i, i-Diäthyl-4-phenyl-4-cyan-piperidiniumbromid enthält. Es ist in Wasser leicht löslich. Durch Behandeln mit Alkohol kann das darin nicht lösliche Natriumbromid abgetrennt werden.Example 3 To 14 parts of powdered sodium amide, which is under 300 parts of ether is a solution of 65 parts of a-phenyl-y- (diethylamino) -butyronitrile dripped in parts of absolute ether in zoo. After stirring for one hour, one sets Add 300 parts of ether, cool with ice and add 60 parts of ethylene dibromide. Man stir for 1 hour at ice temperature, 1 hour at room temperature and heat for another 4 to 6 Hours to simmer the ether. The very thick mass is sucked off, washed out with ether and dried. 125 parts of a white salt mixture are obtained which, in addition to sodium bromide mainly contains i, i-diethyl-4-phenyl-4-cyano-piperidinium bromide. It is in Easily soluble in water. Treatment with alcohol can make the insoluble in it Sodium bromide are separated.
Das i, i-Diäthyl-4-phenyl-4-cyan-piperidiniumbromid wird mit Grignardverbindungen umgesetzt und durch nachträgliche Abspaltung einer Äthylgruppe und des Bromatoms in i-Äthyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-ketone wie i-Äthyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-äthylketonöl vom Kpo,l ioo' umgewandelt.The i, i-diethyl-4-phenyl-4-cyano-piperidinium bromide is with Grignard compounds implemented and by subsequent splitting off of an ethyl group and the bromine atom in i-ethyl-4-phenyl-piperidyl- (4) -ketones such as i-ethyl-4-phenyl-piperidyl- (4) -ethylketone oil converted from the Kpo, l ioo '.
Beispiel 4 6 Teile pulverisiertes Natrium werden unter 8o Volumteilen Toluol mit 13,2 Teilen Chlorbenzol in die Phenylnatriumverbindung übergeführt. Dann werden 22 Teile a- (m-Methoxyphenyl) -y- (dimethylamino) -buttersäure-nitril (gelbliches Öl vom Kp14 184 bis 186°, dargestellt aus m-Methoxybenzylcyanid, f-Dimethylamino-äthylchlorid und Natriumamid) in 30 Volumteilen Toluol zutropfen gelassen, Nach 3stündigem Rühren ist ein gelbgrüner Niederschlag ausgefallen. Es werden nun bei -1- =o' bis maximal 40' 18,8 Teile Äthylen-dibromid in ioo Volumteilen Toluol zutropfen gelassen, und es wird 15 Stunden weitergerührt. Durch Absaugen und Auswaschen mit Äther erhält man 45 Teile eines fast weißen Pulvers.Example 4 6 parts of powdered sodium are converted into the phenyl sodium compound under 80 parts by volume of toluene with 13.2 parts of chlorobenzene. Then 22 parts of a- (m-methoxyphenyl) -y- (dimethylamino) -butyric acid nitrile (yellowish oil with a boiling point of 184 ° to 186 °, made from m-methoxybenzyl cyanide, f-dimethylaminoethyl chloride and sodium amide) in 30 parts by volume of toluene are added dropwise left, after 3 hours of stirring, a yellow-green precipitate has formed. 18.8 parts of ethylene dibromide in 100 parts by volume of toluene are now added dropwise at -1- = 0 'up to a maximum of 40', and stirring is continued for 15 hours. 45 parts of an almost white powder are obtained by suctioning off and washing with ether.
Setzt man das so erhaltene i, i-Dimethyl-4-(m-methoxy-phenyl)-4-cyan-piperidiniumbromid mit Grignardverbindungen um und spaltet nachträglich Methylbromid ab, so gewinnt man die entsprechenden Ketone. Mit n-Propyl-magnesium-bromid läßt sich z. B. das i-Methyl-4-(m-methoxyphenyl)-piperidyl-(4)-n-propylketon (Hydrochlorid vom F. = 125 bis 127°) darstellen, aus dem durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure das i-Methyl-4-(m-oxyphenyl)-piperidyl-(4)-n-propylketon vom F. = 153 bis 154° entsteht. In entsprechender Weise erhält man mit Äthyl-magnesium-bromid das i-Methyl-4- (m-oxyphenyl) -piperidv 1- (4) -äthylketonhydrobromid vom F. = igo bis igi'.If the i, i-dimethyl-4- (m-methoxyphenyl) -4-cyano-piperidinium bromide thus obtained is used with Grignard compounds and subsequently splits off methyl bromide, so wins one the corresponding ketones. With n-propyl magnesium bromide z. B. that i-Methyl-4- (m-methoxyphenyl) -piperidyl- (4) -n-propylketone (hydrochloride from F. = 125 to 127 °), from which the i-methyl-4- (m-oxyphenyl) -piperidyl- (4) -n-propyl ketone by boiling with hydrobromic acid from F. = 153 to 154 ° arises. In a similar manner, ethyl magnesium bromide is used the i-methyl-4- (m-oxyphenyl) -piperidv 1- (4) -äthylketonhydrobromid from F. = igo until igi '.
Beispiel 5 a-(2, 3-Dimethoxyphenyl)-y-(methyl-benzyl-amino)-buttersäure-nitril (erhalten als dickes Öl vom Kpo,l =8o bis 181' durch Umsetzung der Natriumverbindung des 2, 3-Dimethoxy-benzyl-cyanids mit N-(ß-Chloräthyl)-N-methyl-benzylamin) wird nach Beispiel 4 bei Gegenwart von Phenylnatrium mit Äthylen-dibromid umgesetzt; so erhält man das i-Methyli-benzyl-4-(2', 3'-dimethoxyphenyl)-4-cyan-piperidiniumbromid vom F. = 232 bis 233,5° Dieses quaternäre Bromid wird durch Umsetzung mit einer Grignardverbindung in ein quaternäres Salz eines Ketons umgewandelt, aus welchem sich nachträglich, ohne Reduktion der Ket agruppe befürchten zu müssen, die Benzylgruppe katalytisch abhydrieren läßt. Man verfährt dabei folgendermaßen: 43,1 Gewichtsteile i-Methyl-i-benzyl-4-(2', 3'-dimethoxyphenyl)-4-cyan-piperidiniumbromid werden mit einer aus 5 Gewichtsteilen Magnesium in ioo Volumteilen Äther durch Einleiten von Brommethyl erhaltenen Lösung des Methylmagnesiumbromids und weiteren Zoo Volumteilen Äther in einer Walzenmühle 2o bis 22 Stunden bei etwa 45° gemahlen. Nach -Zusatz von wenig Eis zum Reaktionsprodukt trennt sich der Äther klar ab. Er hinterläßt nach dem Verdampfen nichts. Der Magnesiumschlamm wird in Zoo Volumteilen Wasser und 5-5 Volumteilen 5 n-Salzsäure gelöst und die Lösung I/2 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen behandelt man die Lösung mit Wasserstoff unter Zusatz von Palladiummohr und fällt nach Abtrennung des entstandenen Toluols die tertiäre Base mit Ammoniak aus. Das i-Methyl-4-(2', 3'-dimethoxyphenyl)-piperidyl-4-methylketon bildet ein Öl, das bei 145 bis 147° unter einem Druck von 0,07 mm siedet. Verwendet man an Stelle des Methylmagnesiumbromids das Äthylmagnesiumbromid, so erhält man das entsprechende Äthylketon vom F. = 62 bis 64° und mit n-Propylmagnesiumbromid das n - Propylketon vom Kpo,o7 147 bis 148,5°.Example 5 a- (2,3-Dimethoxyphenyl) -y- (methyl-benzyl-amino) -butyric acid nitrile (obtained as a thick oil from Kpo, l = 8o to 181 'by reaction of the sodium compound of 2,3-dimethoxy- benzyl cyanide with N- (ß-chloroethyl) -N-methyl-benzylamine) is reacted according to Example 4 in the presence of phenyl sodium with ethylene dibromide; i-methyli-benzyl-4- (2 ', 3'-dimethoxyphenyl) -4-cyano-piperidinium bromide with a temperature of 232 to 233.5 ° is obtained. This quaternary bromide is converted into a quaternary salt by reaction with a Grignard compound converted into a ketone, from which the benzyl group can subsequently be catalytically hydrogenated off without having to fear reduction of the ketone group. The procedure is as follows: 43.1 parts by weight of i-methyl-i-benzyl-4- (2 ', 3'-dimethoxyphenyl) -4-cyano-piperidinium bromide are obtained with one of 5 parts by weight of magnesium in 100 parts by volume of ether by introducing bromomethyl Solution of methyl magnesium bromide and other zoo volume parts of ether ground in a roller mill for 20 to 22 hours at about 45 °. After adding a little ice to the reaction product, the ether separates itself clearly. It leaves nothing behind after evaporation. The magnesium sludge is dissolved in zoo parts by volume of water and 5-5 parts by volume of 5N hydrochloric acid and the solution is heated on a water bath for 1/2 hour. After cooling, the solution is treated with hydrogen with the addition of palladium black and, after the toluene formed has been separated off, the tertiary base is precipitated with ammonia. The i-methyl-4- (2 ', 3'-dimethoxyphenyl) -piperidyl-4-methylketone forms an oil which boils at 145 to 147 ° under a pressure of 0.07 mm. If ethyl magnesium bromide is used instead of methyl magnesium bromide, the corresponding ethyl ketone is obtained with a temperature of 62 to 64 ° and with n-propyl magnesium bromide the n-propyl ketone of Kpo, o7 147 to 148.5 °.
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1944
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