DE851066C - Process for the production of antihistaminic substances - Google Patents

Process for the production of antihistaminic substances

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DE851066C DEM6163A DEM0006163A DE851066C DE 851066 C DE851066 C DE 851066C DE M6163 A DEM6163 A DE M6163A DE M0006163 A DEM0006163 A DE M0006163A DE 851066 C DE851066 C DE 851066C
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Description

Man kennt eine Anzahl chemischer Stoffe, deren praktisches Interesse auf ihre Wirksamkeit gegen Sensibilisierungseffekte anaphylactischer oder allergischer Natur zurückzuführen ist, die sich in folgenden Krankheiten äußern: Kontaktdermatitis, Erythema multiforma, vasomotorische Rhinitis, Überempfindlichkeit gegen Medikamente, Heuschnupfen, Serumkrankheiten, Asthma, Nesselfieber, Dysmenorrhoe usw. So beschreibt die amerikanische Patentschrift ίο 2 421 714 die Herstellung von Äthern des Diphenylcarbinols mit /2-Dimethylaminoäthanol der folgenden Formel:One knows a number of chemical substances, whose practical interest on their effectiveness against Anaphylactic or allergic sensitization effects Nature is due, which are manifested in the following diseases: contact dermatitis, erythema multiforma, vasomotor rhinitis, hypersensitivity to drugs, hay fever, serum diseases, Asthma, nettle rash, dysmenorrhea, etc. This is how the American patent describes ίο 2 421 714 the manufacture of ethers of diphenylcarbinol with / 2-dimethylaminoethanol of the following Formula:

(C6H5)2CH — O — CH2 — CH2 — N(CH3J2 · HCl(C 6 H 5 ) 2 CH - O - CH 2 - CH 2 - N (CH 3 J 2 • HCl

und ähnlichen Substanzen, die sich durch Substitution in der aliphatischen Kette davon unterscheiden. Vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung anderer Stoffe mit ähnlichen Wirkungen, die jedoch gegenüber den bisher bekannten Stoffen den Vorteil bieten, eine bemerkenswerte antihistaminische Wirkung mit einer geringeren Toxizität zu verbinden. Es wurde gefunden, daß derartige Stoffe durch Umsetzung zwischen einem Halogenderivat des Methans, in dem 2 Wasserstoffatome durch bestimmte aromatische Reste ersetzt sind und einem Aminoäthanol, dessen an Stickstoff gebundene Wasserstoffatome durch gesättigte Reste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen ersetzt sind, hergestellt werden können, wobei Wasserlöslichkeit der erhaltenen Aminoäther durch Salzbildung mit einer organischen oder anorganischen Säure erzielt wird.and like substances differing therefrom by substitution in the aliphatic chain. The present invention relates to the manufacture of other substances with similar effects, which, however, offer the advantage over the previously known substances, a remarkable antihistamine Combine effect with lower toxicity. It has been found that such substances by reaction between a halogen derivative of methane, in which 2 hydrogen atoms through Certain aromatic radicals have been replaced and an aminoethanol whose hydrogen atoms are bonded to nitrogen are replaced by saturated radicals with a maximum of 5 carbon atoms can, with water solubility of the amino ethers obtained by salt formation with an organic or inorganic acid is achieved.

Die aromatischen Reste, die 2 Wasserstoffatome des Halogenderivats des Methans ersetzen, können gleich oder verschieden sein und werden vorzugsweise unter den Phenyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenylgruppen gewählt.The aromatic radicals that replace 2 hydrogen atoms of the halogen derivative of methane can be the same or different and are preferably selected from the phenyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl groups chosen.

Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen haben folgende allgemeine Formel:The compounds to be prepared according to the invention have the following general formula:

Ar ZAr Z

Ar'-^C-O-CH2-CH2-N^ -HX,Ar '- ^ CO-CH 2 -CH 2 -N ^ -HX,

H .ZH .Z

in der Ar C6H5 —, ρ - CH3- C6H4-, ρ- CH3 Ο— CBH4 —, Ar' P-CH3- C6H4 — ρ - CH3O-in which Ar C 6 H 5 -, ρ - CH 3 - C 6 H 4 -, ρ- CH 3 Ο— C B H 4 -, Ar 'P-CH 3 - C 6 H 4 - ρ - CH 3 O-

ίο C6H4—, Z CH3, C2H5, oder zusammen — (CH2)5 — oder — (CH2)2O(CH2)a— und HX eine anorganische oder organische Säure bedeuten.ίο C 6 H 4 -, Z CH 3 , C 2 H 5 , or together - (CH 2 ) 5 - or - (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) a - and HX is an inorganic or organic acid.

Es wurde gefunden, daß die antihistaminische Wirksamkeit, festgestellt am lebenden Meerschweinchen, nach der Methode von Friedländer, Feinberg und Feinberg (J. Labor, elin. Medecine 32 [1947], 47 bis 50) ebenso wie die Toxizität in starkem Maße von der Natur der Substituenten abhängen und in plötzlicher und überraschender Weise durch die Änderung eines einzelnen Substituenten verändert werden können. Es ist somit nicht möglich, die Aktivität und Toxizität eines Produktes vorauszusehen, das durch Ersatz einer Phenylgruppe durch die Tolyl- oder Methoxyphenylgruppe oder durch ErsatzIt has been found that the antihistamine activity, determined in living guinea pigs, according to the method of Friedländer, Feinberg and Feinberg (J. Labor, elin. Medecine 32 [1947], 47 to 50) as well as the toxicity depend to a large extent on the nature of the substituents and in changed suddenly and surprisingly by changing a single substituent can be. It is therefore not possible to predict the activity and toxicity of a product, that by replacing a phenyl group with the tolyl or methoxyphenyl group or by replacement

der Methylieste durch Äthylreste in Z entsteht.the methyl group is formed by ethyl groups in Z.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man auf ein Halogenderivat des sekundären Carbinols dei FormelAccording to the invention, the compounds are prepared by referring to a halogen derivative of the secondary carbinol of the formula

Ar
Ar'Ar
Ar '

c · Hai (Hai = Cl, Br oder J)c Hai (Hai = Cl, Br or J)

ein substituiertes Aminoäthanol in indifferentem Medium (Benzol, Toluol, Xylol usw.) oder in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Kollidin, Chinolin einwirken läßt, oder daß man ein Natriumderivat des substituierten Aminoäthanols in indifferentem Medium, auf das Halogenderivat des sekundären Carbinols einwirken läßt. Die Einwirkung kann bei gewöhnlicher Temperatur oder in der Siedehitze erfolgen.a substituted aminoethanol in an inert medium (benzene, toluene, xylene, etc.) or in the presence an organic base such as pyridine, collidine, quinoline, or a sodium derivative of substituted aminoethanol in an inert medium, on the halogen derivative des secondary carbinol can act. The exposure can take place at ordinary temperature or in the The boiling point.

Das Reaktionsprodukt kann von dem Überschuß an substituiertem Aminoäthanol durch Wasserdampfdestillation im alkalischen Medium oder einfach durch Waschen der Reaktionsmasse mit Wasser befreit werden.The reaction product can be removed from the excess of substituted aminoethanol by steam distillation be freed in an alkaline medium or simply by washing the reaction mass with water.

Das Reaktionsprodukt wird als freie Base durch Destillation im Vakuum oder als Salz einer anorganischen oder organischen Säure in einem Medium, in dem dieses Salz unlöslich ist, isoliert.The reaction product is obtained as a free base by distillation in vacuo or as a salt of an inorganic or organic acid in a medium in which this salt is insoluble, isolated.

Beispiel 1
Herstellung des Chlorhydrats von Phenyl-p-methoxy-example 1
Production of the chlorohydrate of phenyl-p-methoxy-

phenylcarbinol-zS-diäthylaminoäthylätherphenylcarbinol-zS-diethylaminoethyl ether

Die Herstellung des Phenyl-p-methoxyphenylcar-The production of the phenyl-p-methoxyphenylcar-

binols und seine Umwandlung in Phenyl-p-methoxyphenylchlormethan erfolgt nach W. E. Bachmann (Journ. American Chemical Soc. 55 [1933], 21 bis 37).binols and its conversion to phenyl-p-methoxyphenylchloromethane takes place according to W. E. Bachmann (Journ. American Chemical Soc. 55 [1933], 21 to 37).

116 Teile Phenyl-p-methoxyphenylchlormethan und116 parts of phenyl-p-methoxyphenylchloromethane and

65 Teile /3-Diäthylaminoäthanol werden in 500 Teilen Toluol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Mischung setzt man 250 Teile einer 10 °/oigen Natronlauge und unterwirft das Produkt der Wasserdampfdestillation, bis das Destillat nur noch schwach alkalische Reaktion zeigt (pH = 7,5 bis 8).65 parts / 3-diethylaminoethanol are refluxed in 500 parts of toluene for 2 hours. Are employed 250 parts of a 10 ° / o aqueous sodium hydroxide solution to the cooled mixture, and subjecting the product of steam distillation until the distillate to a weak alkaline reaction is (p H = 7.5 to 8).

Der Rückstand wird in 2000 Teilen Benzol aufgenommen und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwässer praktisch neutral ist. Die Benzollösung wird- bis zur Gewichtskonstanz zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 145 Teile eines öligen Produktes werden in 3000 Teilen trockenem Äther gelöst. Diese Lösung wird unter mechanischem Rühren mit der theoretischen Menge Chlorwasserstoff, gelöst in Äther, behandelt. Ein öliges Produkt scheidet sich ab, das in einem Kühlschrank über Nacht fest wird. Die ätherische Lösung wird dekantiert, der Rückstand in 1500 Teilen Dioxan gelöst und anschließend unter mechanischem Rühren mit 3000 Teilen Äther gefällt. Man erhält schließlich 120 Teile der in der Überschrift angegebenen Verbindung vom Schmelzpunkt 1150. Die Ausbeute beträgt 68 °/0.The residue is taken up in 2000 parts of benzene and washed with water until the wash water is practically neutral. The benzene solution is evaporated to dryness until the weight is constant. The 145 parts of an oily product obtained are dissolved in 3000 parts of dry ether. This solution is treated with the theoretical amount of hydrogen chloride dissolved in ether with mechanical stirring. An oily product will separate out and set in a refrigerator overnight. The ethereal solution is decanted, the residue is dissolved in 1500 parts of dioxane and then precipitated with 3000 parts of ether with mechanical stirring. Finally, 120 parts of the compound given in the title and having a melting point of 115 ° are obtained . The yield is 68 ° / 0th

In gleicher Weise erhält man durch Umsetzung von 116 Teilen Phenyl-p-methoxyphenylchlormethan mit 45 Teilen /5-Dimethylaminoäthanol in 500 Teilen Toluol, 100 Teile des Chlorhydrats von Phenylp-methoxyphenylcarbinol-^-dimethylaminoäthyläther vom Schmelzpunkt 141 °, entsprechend einer Ausbeute von 62 °/0.In the same way, by reacting 116 parts of phenyl-p-methoxyphenylchloromethane with 45 parts of 5-dimethylaminoethanol in 500 parts of toluene, 100 parts of the chlorohydrate of phenylp-methoxyphenylcarbinol - ^ - dimethylaminoethyl ether with a melting point of 141 °, corresponding to a yield of 62 ° / 0 .

Beispiel 2Example 2

Herstellung des Chlorhydrats des Phenyl-p-methoxyphenylcarbinol-zS-diäthylaminoäthyläthers und des Phenyl- ρ -methoxyphenylcarbinol- β -dimethylamineäthyläthers durch Einwirkung der Natriumdeiivate des /3-Diäthyl- oder /S-Dimethylaminoäthanols auf Phenyl-p-methoxyphenylchlormethanPreparation of the chlorohydrate of phenyl-p-methoxyphenylcarbinol-zS-diethylaminoethyl ether and of phenyl-ρ-methoxyphenylcarbinol- β -dimethylamine ethyl ether by the action of the sodium derivatives of / 3-diethyl or / S-dimethylaminoethanol on phenyl-p-methoxyphenyl

Man setzt 34,5 Teile Natrium mit 117 Teilen /J-Diäthylaminoäthanol oder 89 Teilen /9-Dimethylaminoäthanol durch Erhitzen zum Sieden in Gegenwart von 500 Teilen Toluol unter mechanischem Rühren 1.0 Stunden um. Nach Abtrennung des unveränderten Natriums setzt man 232,5 Teile Phenylp-methoxyphenylchlormethan zu und erhitzt das Gemisch am Rückfluß mehrere Stunden zum Sieden.34.5 parts of sodium are added to 117 parts / J-diethylaminoethanol or 89 parts / 9-dimethylaminoethanol by heating to boiling in the presence of 500 parts of toluene with mechanical stirring for 1.0 hours. After separating the Unchanged sodium is used to add 232.5 parts of phenylp-methoxyphenylchloromethane and the mixture is heated to boiling under reflux for several hours.

Man trennt durch Behandlung des Reaktionsproduktes nach Beispiel 1, etwa 210 Teile des Chlorhydrats des Äthers des /3-Diäthylaminoäthanols oder 160 Teile des Chlorhydrats des Äthers des /5-Dimethylaminoäthanols ab, die bei 114 bis 115° bzw. 140 bis 141 ° schmelzen.By treating the reaction product according to Example 1, about 210 parts of the chlorohydrate are separated of the ether des / 3-diethylaminoethanol or 160 parts of the hydrochloride of the ether des / 5-dimethylaminoethanol which melt at 114 to 115 ° or 140 to 141 °.

Beispiel 3Example 3

Herstellung der maleinsauren Salze des Di-(p-methoxyphenyl) - carbinol - β - diäthylaminoäthyläthers und des Di- (p-methoxyphenyl) -carbinol-je-dimethylamino-Preparation of the maleic acid salts of di- (p-methoxyphenyl) -carbinol-β -diethylaminoethyl ether and di- (p-methoxyphenyl) -carbinol-je-dimethylamino-

äthylätheisethyl ethyl ice

40 Teile Natriumamid in feinverteiltem Zustand werden zu 117 Teilen ß-Diäthylaminoäthanol oder Teilen/S-Dimethylaminoäthanol, gelöst in 500 Teilen Toluol, gegeben. Man erhitzt am Rückfluß unter Rühren mehrere Stunden bis zum Aufhören der Ammoniakentwicklung. Es entwickelt sich praktisch ι Mol Ammoniak. Man fügt 262,5 Teile Di-(p-methoxyphenyl)-chlormethan der erkalteten Lösung40 parts of sodium amide in finely divided state become 117 parts of ß-diethylaminoethanol or Parts / S-dimethylaminoethanol dissolved in 500 parts Toluene. The mixture is heated under reflux with stirring for several hours until the end of the Ammonia development. Practically 1 mole of ammonia develops. 262.5 parts of di (p-methoxyphenyl) chloromethane are added the cooled solution

zu, läßt 2 Stunden am Rückfluß sieden und arbeitet weiter nach Beispiel i.to reflux for 2 hours and continue working according to Example i.

Die Rückstände der letzten Verdampfung des Benzols werden in ätherischer Lösung mit einer ätherischen Lösung, die äquimolare Mengen Maleinsäure enthält, behandelt. Die erhaltenen kristallinen Massen werden in Dioxan gelöst und mit Äther gefällt. Man erhält 260 Teile des maleinsauren Salzes des Di-(p-methoxyphenyl)-carbinol-/?-diäthylaminoäthyläthers vom Schmelzpunkt 720 bzw. 250 Teile des maleinsauren Salzes des Di-(p-methoxyphenyl) - carbinol - β - dimethylaminoäthyläthers vom Schmelzpunkt 108 bis 109°.The residues of the final evaporation of the benzene are treated in an ethereal solution with an ethereal solution containing equimolar amounts of maleic acid. The crystalline masses obtained are dissolved in dioxane and precipitated with ether. 260 parts of the maleic acid salt of di (p-methoxyphenyl) carbinol - /? - diethylaminoethyl ether with a melting point of 72 0 or 250 parts of the maleic acid salt of di (p-methoxyphenyl) carbinol - β - dimethylaminoethyl ether with a melting point of 108 are obtained up to 109 °.

Ferner wurde das p-Methoxyphenyl-p-tolylcarbinol durch Einwirkung von p-Anisaldehyd auf p-Methylphenylmagnesiumbromid nach dem Verfahren synthetisiert, das für p-Methoxy-p'-methyldiphenylcarbinol von W. E. Bachmann und J.W. Ferguson (Journ. Americ. Chemical Soc. 56 [1934] 2081) be-In addition, p-methoxyphenyl-p-tolylcarbinol by the action of p-anisaldehyde on p-methylphenyl magnesium bromide synthesized according to the method used for p-methoxy-p'-methyldiphenylcarbinol by W. E. Bachmann and J.W. Ferguson (Journ. Americ. Chemical Soc. 56 [1934] 2081)

Prod. ArProd. Ar Ar'Ar ' •
Z•
Z HXHX Fp.Fp. I P-CH3O-C11H4 I P-CH 3 OC 11 H 4 CnH5 C n H 5 C2H5 C 2 H 5 HClHCl 115115 22 -- CH3 CH 3 -- 140 bis 141140 to 141 33 -- -(CH2),-- (CH 2 ), - -- 138138 44th -- - (C H2)2O (CH2J2-- (CH 2 ) 2 O (CH 2 J 2 - -- 126126 5 P-CH3-C1-H1 5 P-CH 3 -C 1 -H 1 P-CH3O-C11H4 P-CH 3 OC 11 H 4 C2H5 C 2 H 5 HYHY 106 bis 107106 to 107 66th -- CH3 CH 3 -- 126 bis 127126 to 127 7 p-CH3O-Cr,H4 7 p-CH 3 OC r , H 4 -- CH3 CH 3 -- 108 bis 109108 to 109 88th -- -- HClHCl 110110 99 -- C2H5 C 2 H 5 -- 7272

In dieser Tabelle bedeutet HY HOOC — CHIn this table, HY means HOOC - CH

HOOC — CHHOOC - CH

Die so erhaltenen Produkte besitzen eine wechselnde antihistaminische Wirksamkeit. Sie wurde nach der Testmethode von Halpern (Arch. int. Pharmacodynamie 68 [1942] 339 bis 408) durch Versuche an dem isolierten Darm von Meerschweinchen ermittelt (s. auch Ann. Pharm. Franc. 2 [1944] Sept.-Okt.).The products obtained in this way have varying antihistaminic effectiveness. She was after the Test method by Halpern (Arch. Int. Pharmacodynamie 68 [1942] 339 to 408) by experiments on the isolated intestines of guinea pigs determined (see also Ann. Pharm. Franc. 2 [1944] Sept.-Oct.).

Die antihistaminische Wirkung einiger dieser Stoffe in Vergleichszahlen bei gleicher Dosis nach der Methode von Halpern beträgt:The antihistaminic effect of some of these substances in comparative figures at the same dose according to the Halpern's method is:

Produkt Nr.
2
6
ιProduct No.
2
6th
ι

Wirksamkeit
100effectiveness
100

6565

50
33
25
1550
33
25th
15th

Was den Test von Friedlaender, Feinberg und Feinberg durch Neutralisation von toxischen Dosen Histamin (Journ. Lab. elin. Medecine, 32 [1947] 47 bis 50) anbetrifft, so wurde festgestellt, daß Produkt 2 80 toxische Dosen neutralisiert, Produkt 6 20 toxische Dosen neutralisiert, Produkt 8 weniger als 10 toxische Dosen neutralisiert.What the Friedlaender, Feinberg and Feinberg tests by neutralizing toxic doses Histamine (Journ. Lab. Elin. Medecine, 32 [1947] 47 to 50) is concerned, it was found that the product 2 80 toxic doses neutralized, product 6 20 toxic doses neutralized, product 8 less than 10 toxic doses neutralized.

Die Toxizität dieser Stoffe ist bei subkutaner Injektion an Ratten sehr gering. Beispielsweise hat schrieben wurde. Dieses Produkt kristallisiert aus Erdölhexan und schmilzt bei 63 bis 640.The toxicity of these substances when injected subcutaneously into rats is very low. For example, has been written. This product crystallizes from petroleum hexane and melts at 63 to 64 0 .

Dieses Carbinol wurde nach Bach man η in das entsprechende Chlormethanderivat umgewandelt und anschließend mit /9-Diäthylaminoäthanol oder β-Όϊ-methylaminoäthanol nach den Beispielen 1, 2 oder 3 umgesetzt. Die maleinsauren Salze der entsprechenden Aminoäther wurden in der beschriebenen Weise isoliert und hatten einen Schmelzpunkt von 106 bis 1070 bzw. von 126 bis 1270.This carbinol was converted into the corresponding chloromethane derivative according to Bach man η and then reacted with / 9-diethylaminoethanol or β-Όϊ- methylaminoethanol according to Examples 1, 2 or 3. The maleic acid salts of the corresponding amino ethers were isolated in the manner described and had a melting point of 106 to 107 0 or from 126 to 127 0 .

Die Kondensation zwischen dem Derivat des Chlormethans und dem substituierten Aminoätbanol kann auch in Gegenwart einer organischen Base durchgefühlt werden. In diesem Fall wird die Reaktion bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt, sie ist im allgemeinen in 15 Stunden beendet.The condensation between the derivative of chloromethane and the substituted amino ethanol can can also be felt in the presence of an organic base. In this case the reaction will carried out at ordinary temperature, it is generally completed in 15 hours.

Nach einem der in den drei Beispielen beschriebenen Verfahren wurden folgende Produkte der auf Seite 2 angegebenen allgemeinen Formel hergestellt:Using one of the methods described in the three examples, the following products were made on page 2 given general formula:

das Produkt 2 eine Toleranzdosis von 350 mg/kg und eine letale Dosis von 400 mg/kg. Das Produkt 7 hat die gleiche Toxizität.the product 2 a tolerance dose of 350 mg / kg and a lethal dose of 400 mg / kg. The product 7 has the same toxicity.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH:PATENT CLAIM: Verfahren zur Herstellung von antihistaminischen Substanzen der allgemeinen FormelProcess for the preparation of antihistaminic substances of the general formula ArAr Ar'
HAr '
H C-O-CH9-CH9-NCO-CH 9 -CH 9 -N HX ,HX, in der Ar C11H5 —, ρ - CH3 — CHH4 —, ρ - CH3O -C11H4-; A^p-CH3-C6H4- oderp-CH3O - C11H4 in which Ar is C 11 H 5 -, ρ - CH 3 - C H H 4 -, ρ - CH 3 O -C 11 H 4 -; A ^ p-CH 3 -C 6 H 4 - or p-CH 3 O - C 11 H 4 Z CH,, C9H, oderZ CH ,, C 9 H, or zusammentogether (CH2),- oder — (CH2)2O(CH2)2 — und HX eine anorganische oder organische Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel(CH 2 ), - or - (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 - and HX denotes an inorganic or organic acid, characterized in that a compound of the general formula Ar
Ar'
HAr
Ar '
H ; C · Halogen; C · halogen HOHO einer Verbindung der
CH8 · CH2 a connection of
CH 8 • CH 2 allgemeinen Formelgeneral formula worin Ar, Ar' und Zwhere Ar, Ar 'and Z das gleiche wie oben und Halogen Cl, Br oder J bedeuten, in indifferentem Medium oder in Gegenwart einer organischen Base oder nach Überführung der HO-Gruppe des Aminoäthanols in eine NaO-Gruppe in indifferentem Medium umsetzt und den entstandenen Ammoäther mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein wasserlösliches Salz überführt.the same as above and halogen means Cl, Br or I, in an inert medium or in the presence an organic base or after converting the HO group of the aminoethanol into an NaO group in an inert medium and the resulting ammoether with an inorganic or organic acid in one transferred to water-soluble salt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE952715C (en) * 1952-10-25 1956-11-22 Asta Werke Ag Chem Fab Process for the production of new antihistamine effective basic AE ethers

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DE952715C (en) * 1952-10-25 1956-11-22 Asta Werke Ag Chem Fab Process for the production of new antihistamine effective basic AE ethers

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