DE922651C

DE922651C - Process for the preparation of 2-o-carboxybenzamido-1-p-nitrophenylpropane-1,3-diol

Info

Publication number: DE922651C
Application number: DEP7868A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Jacques Georges Robert
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1951-07-18
Filing date: 1952-06-22
Publication date: 1955-01-20

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-o-Carboxybenzamido-1-p-nitrophenylpropan-1, 3-diol Die Erfindung betrifft Verbesserungen der Herstellung von dl-Erythro-2-o-Carboxybenzamido-i-pnitrophenylpropan-1, 3-diol. Im besonderen betrifft sie Verbesserungen bei bestimmten Zwischenstufen der Herstellung dieses Diols durch ein kombiniertes Verfahren, welches die Aldolkondensation von p-Nitrobenzaldehyd mit a-Phthalimidoacetaldehyd in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels unter Bildung eines Reaktionsproduktes mit einem Schmelzpunkt zwischen 145 und 185° umfaßt, welches als ein Aldoladditionsprcdulct von a-Phthalimidoacetaldehyd anzusehen ist, und die Reduktion dieses Kondensationsproduktes unter an sich bekannten, eine Reduktion der Nitrogruppe ausschließenden Bedingungen zu 2-Phthalimi.do-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol und Hydrolyse dieses Reduktionsproduktes unter alkalischen Bedingungen zu dl-Erythro-2-o-carboxybenzamido-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol.Process for the preparation of 2-o-carboxybenzamido-1-p-nitrophenylpropane-1, 3-diol The invention relates to improvements in the production of dl-erythro-2-o-carboxybenzamido-i-pnitrophenylpropane-1, 3-diol. In particular, it relates to improvements in certain intermediate stages the production of this diol by a combined process called the aldol condensation of p-nitrobenzaldehyde with a-phthalimidoacetaldehyde in the presence of a basic Condensing agent to form a reaction product having a melting point between 145 and 185 °, which is used as an aldol addition product of a-phthalimidoacetaldehyde is to be considered, and the reduction of this condensation product under known, a reduction of the conditions excluding the nitro group to 2-Phthalimi.do-i-p-nitrophenylpropane-i, 3-diol and hydrolysis of this reduction product under alkaline conditions dl-Erythro-2-o-carboxybenzamido-i-p-nitrophenylpropane-i, 3-diol.

Das basische Kondensationsmittel kann ein starkes tertiäres Amin, wie T'riäthylamin, oder ein kaustisches Alkali, wie Ätznatron, Ätzkali oder Lithiumhydroxyd, sein, und die Reduktion des Kondensationsproduktes zu 2-Phthalimido-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol kann entweder nach der Methode von Meerwein unter Verwendung eines oxydierbaren Aluminiumalkoxydes, wie Aluminiumisopropylat, oder mit Hilfe eines Alkaliborhydrides, wie Kaliumborhydrid, bewirkt werden.The basic condensing agent can be a strong tertiary amine, such as triethylamine, or a caustic alkali such as caustic soda, caustic potash or lithium hydroxide, be, and the reduction of the condensation product to 2-phthalimido-i-p-nitrophenylpropane-i, 3-diol can either be oxidized by the Meerwein method using an Aluminum alkoxide, such as aluminum isopropylate, or with the help of an alkali borohydride, such as potassium borohydride, be effected.

Die Untersuchungen und die entwickelte Versuchstechnik zur Ermittlung der optimalen Bedingungen für das vorgenannte Verfahren führten zunächst zu dem Schluß, da.ß das Aldolkondens:ationsprodukt aus seinem Reaktionsmedium abgetrennt werden sollte, bevor es zum 2-Phthalimido-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol reduziert wird.The investigations and the experimental technique developed for the determination the optimal conditions for the aforementioned process initially led to the Conclusion that the aldol condensation product was separated from its reaction medium should be reduced before it is reduced to 2-phthalimido-i-p-nitrophenylpropane-1,3-diol will.

Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß die vorerwähnten Kondensations- und Reduktionsstufen vereinfacht werden können, wobei gleichzeitig eine wesentlich erhöhte Ausbeute erreicht wird, vorausgesetzt, daß bestimmte, weiter unten dargelegte Reaktionsbedingungen angewendet werden.Surprisingly, however, it has been found that the aforementioned condensation and reduction stages can be simplified, while at the same time an essential increased yield is achieved provided that certain specified below Reaction conditions are applied.

Die Erfindung besteht also in einem Verfahren zur Herstellung von 2-o-Carboxybenzamidoi-p-nitrophenylpropan-1, 3-diol, bei welchem p-Nitrobenzaldehyd in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem Lösungsmittel, das aus einem cyclischen Äther, einem aliphatischen Nitril oder einem tertiären Amid besteht, mit a-Phthalimidoäcetaldehyd kondensiert wird, und wobei die Reduktion des Aldolkondensationsproduktes in situ durch Zugabe von Alkaliborhydrid zusammen mit Methanol als Reaktionsbeschleuniger zum Reaktionsgemisch der Kondensation zugegeben wird, und das Reduktionsprodukt unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert wird.The invention consists in a method for producing 2-o-Carboxybenzamidoi-p-nitrophenylpropane-1,3-diol, in which p-nitrobenzaldehyde in the presence of a basic condensing agent and in a solvent that from a cyclic ether, an aliphatic nitrile or a tertiary amide consists, is condensed with α-phthalimidoacetaldehyde, and the reduction of the aldol condensation product in situ by adding alkali borohydride with methanol as a reaction accelerator added to the condensation reaction mixture and the reduction product is hydrolyzed under alkaline conditions.

Um die Aldolkondensation und nachfolgende Reduktion in einer einzigen Phase erfolgreich durchzuführen, muß das Kondensationsmedium ein Lösungsmittel der im vorhergehenden Absatz angegebenen Lösungsmittel sein, da viele Lösungsmittel, wie Aceton oder Pyridin, die für die Aldolkondensation bei einem Zweistufenverfahren unter Isolierung des Zwischenproduktes Aldol voll befriedigend sind, für eine Arbeitsweise in einer einzigen Phase nicht geeignet sind, denn ihre Gegenwart ist einer befriedigenden Reduktion des Aldols abträglich. Es ist ebenfalls wesentlich, daß nach Bildung des Aldols in situ Methänol als Reaktionsbeschleuniger zum Reaktionsmedium zugegeben wird, wobei die genaue Mernge von deen speziellen angewendeten Reaktionsbedingungen abhängt, wie hernach in den Beispielen erläutert wird.To the aldol condensation and subsequent reduction in a single To successfully carry out the phase, the condensation medium must be a solvent be the solvent specified in the previous paragraph, as many solvents such as acetone or pyridine, which are used for aldol condensation in a two-stage process with isolation of the intermediate aldol are fully satisfactory for a mode of operation are not suitable in a single phase, for their presence is a satisfactory one Reduction of the aldol is detrimental. It is also essential that after the Aldols in situ methanol added to the reaction medium as a reaction accelerator being the exact set of the particular reaction conditions employed depends, as will be explained in the examples below.

Bei Durchführung des Verfahrens der folgenden Erfindung wird vorgezogen, die Aldolkondensation in Gegenwart eines Alkalialkoholates, -wie Kaliumäthylat, als Kondensationsmittel und in einem wasserfreien Reaktionsmedium in Form eines cyclischen Äthers, wie Dioxan, Tetrafhydrofuran oder Glykolformal, die weniger als o,i bis o,2 Gewichtsprozent Wasser enthalten, zu bewirken.In carrying out the method of the following invention, it is preferred the aldol condensation in the presence of an alkali metal alcoholate, such as potassium ethylate, as a condensing agent and in an anhydrous reaction medium in the form of a cyclic ether, such as dioxane, tetrafhydrofuran or glycol formal, which are less than o, i to o, 2 percent by weight of water contain.

Um beste Ergebnisse zu erzielen, ist in der Reduktionsstufe die Zusammensetzung des Reaktionsmediums so einzustellen, daß die Reduktion in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser sowie von Alkali durchgeführt wird. Dies wird zweckmäßig durch Einführung des Promotors Methanol in Form eines Methanols mit einer kleinen Menge Wasser erreicht, z. B. von o,5 bis 2@,5 Gewichtsprozent Wasser, und einer kleinen Menge Natriumhydroxyd, z. B. einer Menge, die eine Normalität von etwa o,oi 5 ergibt. Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise kristallines Kaliumborhydrid verwendet.In order to achieve the best results, the composition is in the reduction stage adjust the reaction medium so that the reduction in the presence of a small Amount of water as well as of alkali is carried out. This becomes useful through introduction the promoter reaches methanol in the form of a methanol with a small amount of water, z. B. from 0.5 to 2.5 percent by weight water, and a small amount of sodium hydroxide, z. B. an amount that gives a normality of about o, oi 5. As a reducing agent crystalline potassium borohydride is preferably used.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel I 113,4 g a-Phthalimidoacetaldehyd und 45,4 g p-Nitrobenzaldehyd werden in 300 ccm wasserfreiem Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf o° abgekühlt, und 6 ccm 4 n-Natrönlauge werden zugegeben. Eine recht lebhafte Reaktion findet statt, welche .die Temperatur trotz äußerer Kühlung auf etwa io° erhöht. Das Produkt wird dann 2 Stunden in der Kälte stehengelassen. Die Masse kristallisiert. Sie wird in 6oo ccm technischem Methanol aufgenommen, und io g Kaliumborhydrid werden bei -I- 5° in die Suspension eingetragen. Die Suspension wird gerührt und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Weitere 8 g Borhydrid werden dann bei etwa 15° zugegeben, und es wird eine klare gelblichbraune flüssige Lösung erhalten. Dann werden goo ccm Wasser zugegeben und darauf 15o ccm 4 n-Natronlauge, wobei das Gemisch gerührt wird, um eine Temperatur von etwa 2o° aufrechtzuhalten. Das Produkt wird dann mit 6oo ccm 4 n-Schwefelsäure angesäuert, worauf 2-o-Carboxybenzamido-i-p-nitrophenylpropan-1, 3-diol auskristallisiert. Dies wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.The process of the present invention is illustrated by the following examples. Example I 113.4 g of a-phthalimidoacetaldehyde and 45.4 g of p-nitrobenzaldehyde are dissolved in 300 cc of anhydrous dioxane. The solution obtained is cooled to 0 °, and 6 ccm of 4 N sodium hydroxide solution are added. A very lively reaction takes place, which increases the temperature to about 10 ° in spite of external cooling. The product is then left to stand in the cold for 2 hours. The mass crystallizes. It is taken up in 600 cc of technical grade methanol, and 10 g of potassium borohydride are introduced into the suspension at -I- 5 °. The suspension is stirred and the temperature is allowed to rise to room temperature. A further 8 g of borohydride are then added at about 15 ° and a clear yellowish brown liquid solution is obtained. Goo cc of water are then added, followed by 150 cc of 4N sodium hydroxide solution, the mixture being stirred in order to maintain a temperature of about 20 °. The product is then acidified with 600 ccm of 4N sulfuric acid, whereupon 2-o-carboxybenzamido-ip-nitrophenylpropane-1,3-diol crystallizes out. This is filtered off, washed and dried.

Es werden 57,7 g Diol mit einem Schmelzpunkt (Kapillare) von 167° erhalten.There are 57.7 g of diol with a melting point (capillary) of 167 ° obtain.

In einem Parallelversuch wurde das intermediäre Kondensationsprodukt isoliert, und dieses ergab bei der Reduktion nur 42,8 g Endprodukt. Beispiel II 18,9 g a-Phthalimidoacetaldehyd und 15,1 g p-Nitrobenzaldehyd werden in 5o ccm wasserfreiem Dioxan gelöst. Das Gemisch wird auf etwa o° abgekühlt, und es werden 2 ccm 4 n-Natronlauge zugegeben. Die Reaktion erfolgt unter Anstieg der Temperatur auf etwa io°. Das Produkt wird dann auf -2° abgekühlt, und es werden 5 g Kaliumborhydrid zugegeben und anschließend 3 ccm technisches Methanol. Die Reduktion ist von einem Temperaturanstieg bis etwa io° begleitet. ioo ccm 2 n-Natronlauge werden zugegeben, das Gemisch wird bei 15' gerührt und dann mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das hierdurch ausgefällte Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Insgesamt werden 14,6 g 2-o-Carboxybenzamido-i-p-nitrophenylpropan-i, 3-diol erhalten. Beispiel III 5,67 g a-Phthalimidoacetaldehyd und 2,27 g p-Nitrobenzaldehyd werden in 15 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf o° abgekühlt, und o,2 ccm einer alkoholischen Lösung mit 18 % Kaliumäthylat werden zugegeben. Trotz äußerer Kühlung steigt die Temperatur auf 9°. Das Gemisch wird 2 Stunden in der Kälte belassen, z. B. bei einer Temperatur unter 5°. Dann werden o,5 g Kaliumborhydrid in kleinen Mengen und 30 ccm technisches Methanol mit 1 Volumprozent Wasser und o,o64% Ätznatron zugegeben, wobei die Temperatur unter 5° gehalten wird. Die Temperatur des Gemisches erhöht sich auf zwischen 5 und 1o°, und weitere 0,4 g Kaliumborhydrid werden zugegeben. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur (2o°) ansteigen. Das Gemisch wird dann gekühlt, und es werden 45 ccm Wasser sowie anschließend 15 ccm 4 n-Natronlauge zugegeben. Das Gemisch wird dann durch Zugabe von insgesamt 25 ccm 4 n-Schwefelsäure in kleinen Anteilen angesäuert, wobei die Temperatur bei etwa 10° gehalten wird. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, und das Produkt 2-o-Carboxybenzamido-l-pnitrophenylpropan-1, 3-diol abfiltriert. Es wird mit Wasser und dann mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Es werden so 2,95 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173° erhalten.The intermediate condensation product was isolated in a parallel experiment, and this gave only 42.8 g of end product on reduction. Example II 18.9 g of a-phthalimidoacetaldehyde and 15.1 g of p-nitrobenzaldehyde are dissolved in 50 cc of anhydrous dioxane. The mixture is cooled to about 0 ° and 2 cc of 4N sodium hydroxide solution are added. The reaction takes place with an increase in temperature to about 10 °. The product is then cooled to -2 °, and 5 g of potassium borohydride are added, followed by 3 cc of technical grade methanol. The reduction is accompanied by a temperature increase of up to about 10 °. 100 ccm of 2N sodium hydroxide solution are added, the mixture is stirred at 15 'and then acidified with dilute sulfuric acid. The product precipitated in this way is filtered off, washed and dried. A total of 14.6 g of 2-o-carboxybenzamido-ip-nitrophenylpropane-1,3-diol are obtained. Example III 5.67 g of a-phthalimidoacetaldehyde and 2.27 g of p-nitrobenzaldehyde are dissolved in 15 cc of anhydrous tetrahydrofuran. The solution obtained is cooled to 0 °, and 0.2 ccm of an alcoholic solution with 18% potassium ethylate are added. Despite external cooling, the temperature rises to 9 °. The mixture is left in the cold for 2 hours, e.g. B. at a temperature below 5 °. Then 0.5 g of potassium borohydride in small quantities and 30 cc of technical grade methanol with 1 percent by volume of water and 0.064% of caustic soda are added, the temperature being kept below 5 °. The temperature of the mixture increases to between 5 and 10 ° and a further 0.4 g of potassium borohydride are added. The temperature is allowed to rise to room temperature (20 °). The mixture is then cooled and 45 cc of water and then 15 cc of 4N sodium hydroxide solution are added. The mixture is then acidified by adding a total of 25 cc of 4N sulfuric acid in small portions, the temperature being kept at about 10 °. The mixture is stirred for 1 hour and the product 2-o-carboxybenzamido-1-pnitrophenylpropane-1,3-diol is filtered off. It is washed with water and then with alcohol and dried. 2.95 g of a product with a melting point of 171 ° to 173 ° are obtained in this way.

Wenn das im vorigen Beispiel verwendete Tetrahydrofuran durch die folgenden Lösungsmittel ersetzt wird, werden die unten angegebenen Mengen Endprodukt erhalten. Lösungsmittel I Ausbeute des Produktes Glykolformal........... 2,72 g F. 168 bis 169' Acetonhydril........... 1,7 g F. 166 bis 167' Dimethylformamid ..... 1,57 g F. 16o bis 161' Formylmorpholin ....... 2,o g F. 168 bis z69° Tetrahydropyran ....... 1,q-3 g F. 172 bis 174' If the tetrahydrofuran used in the previous example is replaced by the following solvents, the amounts of end product given below are obtained. Solvent I Yield of the product Glycol formal ........... 2.72 g F. 168 to 169 ' Acetonhydril ........... 1.7 g F. 166 to 167 ' Dimethylformamide ..... 1.57 g F. 16o to 161 ' Formylmorpholine ....... 2, above F. 168 to z69 ° Tetrahydropyran ....... 1, q-3 g F. 172 to 174 '

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 2-o-carboxybenzamido-l-p-nitrophenylpropane-1, 3-diol, characterized in that p-nitrobenzaldehyde is mixed with a-phthalimidoacetaldehyde in the presence of a basic condensing agent and in a solvent medium from a solvent of cyclic ethers, aliphatic nitriles or tertiary Amides condensed, the aldol condensation product in situ by adding alkali borohydride reduced together with methanol as a reduction accelerator and the reduction product hydrolyzed under alkaline conditions.

2. The method according to claim 1, characterized characterized in that the aldol condensation in the presence of an alkali metal alcoholate as Condensation agent is carried out.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the aldol condensation is carried out in a reaction medium consisting of a cyclic ether as a solvent with less than 0.3 percent by weight of water.

4. The method according to claim 3, characterized in that the solvent Is dioxane, tetrahydrofuran or glycol formal.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the reaction medium in the reduction stage is a small Contains a lot of water and a small amount of caustic alkali.

6. Procedure according to Claim 5, characterized in that the reduction using potassium borohydride is carried out as a reducing agent.