Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrocholesterin aus 7-Bromcholesterinestern
Es ist bekannt, daß man 7-Dehydrocholesterin enthaltende Steringemische durch Bromierung
von Cholesterylestern mit Bromsuccinimid, Bromwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen
Produkt mit tertiären Basen und Verseifung des 7-Dehydrocholesterin enthaltenden
Steringemisches teilweise erst nach Entfernung der tertiären Basen herstellen kann.Process for the preparation of 7-dehydrocholesterol from 7-bromocholesterol esters
It is known that 7-dehydrocholesterol-containing sterile mixtures can be obtained by bromination
of cholesteryl esters with bromosuccinimide, elimination of hydrogen bromide from the obtained
Product with tertiary bases and saponification of the one containing 7-dehydrocholesterol
Steringemisches can sometimes only produce after removal of the tertiary bases.
Nach den bisher bekannten Verfahren wurde der mit Bromsuccinimid bromierte
Cholesterylester mit allen bei der Reaktion entstandenen Nebenprodukten weiter umgesetzt.
Außer den bereits erwähnten tertiären Basen wurde noch vorgeschlagen, den Bromwasserstoff
mit pulverisierten Erdalkalihydroxyden abzuspalten. Da man beim Verfahren zur Herstellung
von 7-Dehydrocholesterin gezwungen ist, von den Estern des Cholesterins auszugehen,
weil die freie Hydroxylgruppe bei der Bromierung stört, ist es notwendig, den nach
der Bromwasserstoffabspaltung erhaltenen 7-Dehydrocholesterinester wieder zu verseifen.
Das verseifte Produkt stellt bei allen bisher bekannten Verfahren ein Steringemisch
dar, welches wechselnde Mengen an 7-Dehydrocholesterin (3o bis 5011o) enthält. Nach
dem Umkristallisieren erhält man eine wirkliche Ausbeute von etwa 25'°/a 7-Dehydrocholesterin,
bezogen auf den angewendeten Cholesterinester.According to the previously known processes, the bromine was brominated with bromosuccinimide
Cholesteryl ester reacted further with all by-products formed in the reaction.
In addition to the tertiary bases already mentioned, it has also been suggested that hydrogen bromide be used
split off with powdered alkaline earth hydroxides. Because one in the process of manufacture
7-dehydrocholesterol is forced to start from the esters of cholesterol,
because the free hydroxyl group interferes with the bromination, it is necessary after
to saponify the 7-dehydrocholesterol ester obtained from the elimination of hydrogen bromide.
In all previously known processes, the saponified product represents a sterling mixture
which contains varying amounts of 7-dehydrocholesterol (3o to 5011o). To
recrystallization gives a real yield of about 25% / a of 7-dehydrocholesterol,
based on the cholesterol ester used.
Bei einigen der bisher bekannten Verseifungsverfahren müssen die zur
Bromwasserstoffabspaltung verwendeten Reagenzien vor der Verseifung
abgetrennt
werden, so daß bis zur eigentlichen Verseifung Zwischenoperationen nötig sind.In some of the previously known saponification processes, the must for
Hydrogen bromide splitting reagents used prior to saponification
severed
so that intermediate operations are necessary before the actual saponification.
Das Verfahren gemäß der Erfindung vermeidet die Nachteile der bekannten
Methoden und führt gleichzeitig zu erhöhten Ausbeuten an 7-Dehydrocholesterin. Ein
besonderer Vorteil des neuen Verfahrens liegt darin, daß die Bromwasserstoffabspaltung
und die Verseifung in der gleichen Verfahrensstufe ausgeführt werden.The method according to the invention avoids the disadvantages of the known ones
Methods and at the same time leads to increased yields of 7-dehydrocholesterol. A
A particular advantage of the new process is that the elimination of hydrogen bromide
and saponification can be carried out in the same process step.
Das Verfahren gemäß der Erfindung kann wie folgt durchgeführt werden:
Die als Ausgangsprodukte angewandten 7-Bromcholesterylester, welche aus Cholesterylestern
mit Brom unter Belichtung erhalten wurden, sind nach dem Umkristallisieren aus Benzin
go-his g5o/oig und zeigen meistens eine schwache Rechtsdrehung. Man kann diese 7-Bromcholesterylester
auch aus Aceton umkristallisieren und erhält dabei vollkommen reine Produkte mit
starker Linksdrehung. Hinsichtlich der Zusammensetzung sind beide Produkte identisch.
Während des Umkristallisierens aus Aceton tritt jedoch Mutarotation ein, und die
Konfiguration wechselt. Für die Ausführung des Verfahrens ist es indessen völlig
gleichgültig, ob vom rechts- oder linksdrehenden 7=Bromcholesterylester ausgegangen
-wird.The method according to the invention can be carried out as follows:
The 7-bromocholesteryl esters used as starting materials, which are made from cholesteryl esters
obtained with bromine under exposure are after recrystallization from gasoline
go-his g5o / oig and mostly show a slight right turn. One can use this 7-bromocholesteryl ester
also recrystallize from acetone and get completely pure products
strong left turn. In terms of composition, both products are identical.
However, during recrystallization from acetone, mutarotation occurs and the
Configuration changes. For the execution of the procedure, however, it is complete
It does not matter whether the starting point is the right-handed or left-handed 7 = bromocholesteryl ester
-will.
Zur Abspaltung des Bromwasserstoffes unter Einführung einer Doppelbindung
wird der 7-BrOmcho-lesterylester in einem über ioo° siedenden. Kohlenwasserstoff,
z. B. Xylol, gelöst und einer siedenden Lösung von Xylol und 5oo/oiger wäßriger
Alkalihydroxydlösung oder 5oo/aiger wäßrigerAlkalicarbonatlösung zugesetzt. Die
Laugenkonzentration ist so hoch gewählt, um einerseits einen höheren Siedepunkt
zu erreichen und andererseits, um die Reaktion in die gewünschte Richtung zu lenken;
denn eine niedrigere Laugenkonzentrationwürde zu einer Verseifung des Broms in 7-Stellung.
und damit zu 7-Oxycholesterin statt zu 7-Dehydrocholesterin führen.For splitting off the hydrogen bromide with the introduction of a double bond
the 7-BrOmcho-lesterylester in a boiling over ioo °. Hydrocarbon,
z. B. xylene, dissolved and a boiling solution of xylene and 5oo / oiger aqueous
Alkali hydroxide solution or 500 / aiger aqueous alkali carbonate solution added. the
Lye concentration is chosen so high that on the one hand a higher boiling point
to achieve and on the other hand to direct the reaction in the desired direction;
because a lower concentration of lye would saponify the bromine in the 7-position.
and thus lead to 7-oxycholesterol instead of 7-dehydrocholesterol.
Sobald die Bromwasserstoffabspaltung beendet ist, wird Alkohol zugesetzt
und 1/2 Stunde weitergekocht bis zur vollständigen Verseifung. Das Verseifungsprodukt
enthält bis zu 50010 7-Dehydrocholesterin. Dieser spektrometrisch gemessene
Gehalt kann dadurch bestätigt werden, daß man das in dem Gemisch vorhandene 7-Dehydrocholesterin
als Dinitrobenzoesäureester abtrennt.As soon as the elimination of hydrogen bromide has ended, alcohol is added and the mixture is boiled for a further 1/2 hour until saponification is complete. The saponification product contains up to 50,010 7-dehydrocholesterol. This spectrometrically measured content can be confirmed by separating off the 7-dehydrocholesterol present in the mixture as a dinitrobenzoic acid ester.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt somit, mit den gleichen Mitteln
sowohl Abspaltung als auch Verseifung im gleichen Arbeitsgang auszuführen. Die erhaltenen
Abspaltungs- und Verseifungsprodukte enthalten durchschnittlich höhere Ausbeuten
an 7-Dehydrocholesterin als die nach den bekannten Verfahren hergestellten. Beispiel
i Eine Lösung von 57 g 7-Bromcholesterinbenzoat in 5oo ccm Xylol wird zu einer siedenden
Mischung aus 80 g 5oo/oiger wäßriger Natronlauge und 400 ccm Xylol innerhalb
2o Minuten unter Rühren zufließen gelassen. Nach 40 Minuten wird so viel Alkohol
zugeseüzt, daß sich eine homogene Lösung bildet. Dann wird 30 Minuten unter
Stickstoff weitergekocht. Nach beendeter Abspaltung und Verseifung wird mit Wasser
verdünnt und die wäßrige Lauge von der Xylollösung abgetrennt. Die Xylollösung gibt
nach dem Abdampfen im Vakuum ein Steringemisch mit einem Gehalt von 46,8'/o 7-Dehydrocholdsterin,
der durch photometri.sche Messung im Ultraviolett bestimmt wurde. Aus diesem Steringemisch
kann man über das 3, 5-Dinitrobenzoat das gesamte 7-Dehydrocholesterin in einer
Gesamtausbeute von q.4,7°/0 7-Dehydrocholesterin, bezogen auf 7-Bromcholesterylbenzoat,
abtrennen. Beispiel 2 Man läßt eine Lösung aus 6o g g5o/oigem Bromcholesterylbenzoat
in Zoo ccm Xylol zu einer siedenden Mischung aus 70 ccm Xylol, 20 g Kaliumhydroxyd
und 2o ccm Wasser innerhalb 30 Minuten fließen. Dann fügt man so viel Isopropylalkohol
zu, daß in der Hitze eine homogene Lösung entsteht, und kocht 30 Minuten
unter Stickstoff am Rückflußkühler. Danach wird wie im Beispiel i aufgearbeitet.
Das erhaltene Steringemisch hat einen Gehalt von 4.3,5o/0 7-Dehydrocholesterin.
Beispiel 3 Man läßt eine Lösung von 35,49 92o/0igem 7-Bromcholesterylbenzoatin i5occmXylolzu
einer siedenden Mischung aus i2 g Natriumhydroxyd, i2 g Wasser und 5oo ccm Xylol
innerhalb 2o Minuten fließen. Nach kurzer Zeit beginnt die Natriumbromidausscheidung.
Nach dem Einfließen der Lösung läßt man noch 5 Minuten am Rückflußkühler kochen
und setzt 300 ccm Methanol und 2o ccm Dioxan zu. Das in der Hitze eine Phase
bildende Reaktionsgemisch wird noch 40 Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen und Versetzen
mit viel Wasser und etwas Äther wird die wäßrige Schicht abgetrennt. Die Äther-Xylol-Lösung
ergibt nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 22,6 g eines
Steringemisches mit einem spektrometrisch gemessenen Gehalt von 46,3 0/0 7-Dehydrocholesterin,
das sind 48 °/a der Theorie. Beispiel 4 30o ccm Xylol und 25o ccm gesättigte wäßrige
Sodalösung werden zusammen zum Sieden erhitzt. Unter gutem Rühren wird im Verlauf
von i bis i1/2 Stunden eine Lösung von 150 g 7-Bromcholesterylbenzoat (etwa goo/oig)
in 1,51 Xylol zugetropft. Nachdem alles zugesetzt worden ist, wird noch 1/2 Stunde
weitergekocht. Anschließend läßt man etwas unter ioo° abkühlen und fügt etwa 1,21
Alkohol zu. Man kocht noch 3o bis 40 Minuten und setzt unter Abkühlen Wasser zu.
Die Xylolschicht wird abgetrennt, wie üblich gewaschen und getrocknet. Der nach
dem Abdampfen des Xylols im Vakuum hinterbleibende Rückstand von 97 9
enthält
39,2 g 7-Dehydrocholesterin (etwa 4311/o. der Theorie).The process according to the invention thus allows both cleavage and saponification to be carried out in the same operation using the same means. The cleavage and saponification products obtained contain on average higher yields of 7-dehydrocholesterol than those produced by the known processes. Example i A solution of 57 g of 7-bromocholesterol benzoate in 500 cc of xylene is added to a boiling mixture of 80 g of 500% aqueous sodium hydroxide solution and 400 cc of xylene over the course of 20 minutes with stirring. After 40 minutes so much alcohol is added that a homogeneous solution is formed. Then boiling is continued for 30 minutes under nitrogen. When the cleavage and saponification have ended, the mixture is diluted with water and the aqueous alkali is separated off from the xylene solution. After evaporation in vacuo, the xylene solution gives a mixture of sters with a content of 46.8% of 7-dehydrochol sterol, which was determined by photometric measurement in the ultraviolet. All of the 7-dehydrocholesterol can be separated off from this sterling mixture via the 3,5-dinitrobenzoate in a total yield of q 4.7% of 7-dehydrocholesterol, based on 7-bromocholesteryl benzoate. EXAMPLE 2 A solution of 60 g of 50% bromocholesteryl benzoate in zoo cc of xylene is allowed to flow within 30 minutes to a boiling mixture of 70 cc of xylene, 20 g of potassium hydroxide and 20 cc of water. So much isopropyl alcohol is then added that a homogeneous solution is formed when heated, and the mixture is refluxed for 30 minutes under nitrogen. Then it is worked up as in example i. The sterling mixture obtained has a content of 4.3.5o / 0.7-dehydrocholesterol. EXAMPLE 3 A solution of 35.49.92% 7-bromocholesteryl benzoate in 150 cm xylene is allowed to flow into a boiling mixture of 12 g sodium hydroxide, 12 g water and 500 cc xylene over the course of 20 minutes. After a short time, sodium bromide begins to be excreted. After the solution has flowed in, it is allowed to boil for a further 5 minutes on the reflux condenser and 300 cc of methanol and 20 cc of dioxane are added. The reaction mixture, which forms a phase in the heat, is boiled for a further 40 minutes. After cooling and adding a lot of water and a little ether, the aqueous layer is separated off. The ether-xylene solution, after drying and evaporation of the solvent in vacuo, gives 22.6 g of a sterling mixture with a spectrometrically measured content of 46.3% 7-dehydrocholesterol, that is 48% of theory. Example 4 30o cc of xylene and 25o cc of saturated aqueous soda solution are heated together to the boil. A solution of 150 g of 7-bromocholesteryl benzoate (about goo / oig) in 1.51 of xylene is added dropwise over the course of 1 to 11/2 hours with thorough stirring. After everything has been added, the cooking continues for another 1/2 hour. It is then allowed to cool slightly below 100 ° and about 1.21 alcohol is added. The mixture is boiled for another 30 to 40 minutes and water is added while cooling. The xylene layer is separated, washed as usual and dried. The residue of 97 9 that remains after the xylene has been evaporated off in vacuo contains 39.2 g of 7-dehydrocholesterol (about 4311% of theory).