DE919469C

DE919469C - Process for the preparation of the threo-1-phenyl-1,3-diacyloxy-2-aminopropane hydrochloride

Info

Publication number: DE919469C
Application number: DEF8287A
Authority: DE
Inventors: Dr Carlo Giuseppe Alberti; Alberto Vercellone
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1951-02-08
Filing date: 1952-02-06
Publication date: 1954-10-25

Description

Verfahren zur Darstellung der threo-l-Phenyl-1, 3-diacyloxy-2-aminopropan-Hydrochloride Es ist bekannt, daß die o, o-Diacylderivate des threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols für ein Verfahren zur Synthese der threo-i-p-Nitrophenyl-2-acylamino-i, 3-propandiole Interesse bieten, wie im Patent 9i8 685 ausgeführt.Process for the preparation of the threo-1-phenyl-1, 3-diacyloxy-2-aminopropane hydrochloride It is known that the o, o-diacyl derivatives of threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol for a process for the synthesis of threo-i-p-nitrophenyl-2-acylamino-i, 3-propanediols Offer interest, as stated in the 9i8,685 patent.

Es ist nun gefunden worden, daß es unter bestimmten Arbeitsbedingungen möglich ist, die Acylierung des threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols und seiner N-Monoacylderivate in selektiver Weise durchzuführen, d. h. derart, daß nur die alkoholischen Gruppen verestert werden, bei voraufgehender Salzbildung an der Aminogruppe, und auf dieser Grundlage wurde das Verfahren zur Darstellung der threoi-Phenyl-i, 3-diacyloxy-2-amino-propan-Hydrochloride ausgearbeitet, welches Gegenstand vorliegender Erfindung bildet.It has now been found that it does so under certain working conditions is possible, the acylation of threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol and its Carry out N-monoacyl derivatives in a selective manner, d. H. such that only the alcoholic groups are esterified, with previous salt formation on the amino group, and on this basis the procedure for the preparation of the threoi-phenyl-i, 3-diacyloxy-2-aminopropane hydrochloride worked out, which is the subject of the present Invention forms.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß threo-i-Phenyl-2-aminoi, 3-propandiol oder dessen N-Monoacyl-derivate in einem wasserfreien Lösungsmittel, das auch frei von alkoholischen oder basischen Gruppen ist, wie die Ketone, die aliphatischen Säuren geringen Molekulargewichts, die Äther, die chlorierten und nichtchlorierten Kohlenwasserstoffe usw., gelöst werden, wonach man mit einer Lösung von Chlorwasserstoff, gelöst in einem wasserfreien Lösungsmittel der vorgenannten Art, ansäuert und endlich bei einer Temperatur unter 35° mit dem Chlorid einer Säure acyliert; wenn das verwendete wasserfreie Lösungsmittel eine Säure ist, so acyliert man vorzugsweise mit dem Chlorid derselben Säure.The method according to the invention is essentially characterized in that that threo-i-phenyl-2-aminoi, 3-propanediol or its N-monoacyl derivatives in one anhydrous solvent that is also free from alcoholic or basic groups is like the ketones, the aliphatic acids of low molecular weight, the ethers, the chlorinated and non-chlorinated hydrocarbons, etc., are dissolved, after which one with a solution of hydrogen chloride dissolved in an anhydrous solvent of the aforementioned kind, acidified and finally at a temperature below 35 ° with the Acylated chloride of an acid; if the anhydrous solvent used is a Acylation is preferably carried out with the chloride of the same acid.

Verwendet man als Ausgangspunkt ein N-Monoacylderivat des threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiols, so wird erfindungsgemäß die Acylierung erst vorgenommen, nachdem durch Wirkung des Ansäuerns mit Salzsäure in bekannter Weise die Verschiebung der Acylgruppe von N nach O eingetreten ist; offenbar kann man in diesem Fall auch zuerst das Hydrochlorid des O-Monoacylderivätes, das sich gebildet hat, abtrennen und daraufhin der Acylierung unter den vorhin genannten Bedingungen unterwerfen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert, wo im Fall I vom threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol und im Fall II vom entsprechenden N-Monoacylderivat ausgegangen wird. R = Alkyl, Haloalkyl (gleich oder verschieden).If an N-monoacyl derivative of threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol is used as the starting point, acylation is carried out according to the invention only after the acyl group has been shifted from N to by the action of acidification with hydrochloric acid in a known manner O has occurred; apparently in this case one can first separate off the hydrochloride of the O-monoacyl derivative that has formed and then subject it to acylation under the conditions mentioned above. The process according to the invention is illustrated by the following reaction scheme, where in case I the starting point is threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol and in case II the starting point is the corresponding N-monoacyl derivative. R = alkyl, haloalkyl (identical or different).

Da threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol und seine Derivate zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so können sie in racemischer, linksdrehender oder rechtsdrehender Form bestehen; es versteht sich daher, daß in vorliegender Beschreibung und in den folgenden Ansprüchen sowohl auf das Racemat als auch auf die links- bzw. rechtsdrehende Form Bezug genommen wird.Since threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol and its derivatives two contain asymmetric carbon atoms, they can be racemic, levorotatory or clockwise form; it is therefore understood that in the present Description and in the following claims both on the racemate and on the left or right turning form is referred to.

Zur Erläuterung der Erfindung werden nachfolgend einige Beispiele angeführt.Some examples are given below to illustrate the invention cited.

Beispiel i 2o g threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol werden in 30 cm3 Eisessig gelöst; es werden ioo cm3 gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig und darauf ioo cm3 Acetylchlorid zugegeben und eine Nacht stehengelassen.Example i 20 g of threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol are dissolved in 30 cm3 of glacial acetic acid; 100 cm3 of a saturated solution of hydrogen chloride in glacial acetic acid and then 100 cm3 of acetyl chloride are added and the mixture is left to stand for one night.

Nun verdünnt man mit 5oo cm3 Äther, um das threoi-Phenyl-i, 3-diacetoxy-2-aminopropan-Hydrochlorid zur Kristallisation zu bringen, wonach man filtriert. Beispiel 2 2o g threo-i-Phenyl-2-amino-i, 3-propandiol werden in 12 cm3 Dichloressigsäure mit 24 cm3 Dioxan gelöst. Man fügt 24 cm3 eines 15,4 °/o Chlorwasserstoff gelöst enthaltenden Äthers und dann 24 cm3 Dichloroacetylchlorid hinzu. Nach einer Nacht verdünnt man mit wasserfreiem Äther und läßt das threo-i-Phenyli, 3-bis-dichloroacetoxy-2-amino-propan-Hydrochlorid auskristallisieren.Now you dilute with 500 cm3 of ether to get the threoi-phenyl-i, 3-diacetoxy-2-aminopropane hydrochloride bring to crystallization, after which it is filtered. Example 2 2o g threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol is dissolved in 12 cm3 dichloroacetic acid with 24 cm3 dioxane. One adds 24 cm3 of an ether containing 15.4% dissolved hydrogen chloride and then 24 cm3 Add dichloroacetyl chloride. After one night, dilute with anhydrous ether and leaves the threo-i-Phenyli, 3-bis-dichloroacetoxy-2-aminopropane hydrochloride crystallize.

Beispiel 3 20 g threo-i-Phenyl-2-dichloracetamino-i, 3-propandiol werden in 30 cm3 Eisessig gelöst; man fügt ioo cm3 einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig hinzu und läßt 12 Stunden lang stehen, worauf man ioo cm' Acetylchlorid zugibt und weitere i2 Stunden lang stehenläßt. Man verdünnt mit 300 cm3 Äther, um die Kristallisation des Produktes zu Ende zu führen, welches man dann abfiltriert. Man erhält das Hydrochlorid des threo-i-Phenyl-i-(bzw. 3)-dichloroacetoxy-3-(bzw. i)-acetoxy-2-aminopropans, Schmelzpunkt 167,5 bis i68,5°.Example 3 20 g of threo-i-phenyl-2-dichloroacetamino-1,3-propanediol are dissolved in 30 cm3 of glacial acetic acid; 100 cm3 of a saturated solution of hydrogen chloride in glacial acetic acid are added and the mixture is left to stand for 12 hours, after which 100 cm3 of acetyl chloride are added and left to stand for a further 12 hours. It is diluted with 300 cm3 of ether in order to complete the crystallization of the product, which is then filtered off. The hydrochloride of threo-i-phenyl-i- (or. 3) -dichloroacetoxy-3- (or. I) -acetoxy-2-aminopropane, melting point 167.5 ° to 168.5 ° is obtained.

Beispiel 4 27,8 g threo-i-Phenyl-2-dichloroacetamino-i, 3-propandiolwerden in Zoo cm3 wasserfreiem Äther, dem 20 cm3 ebenfalls wasserfreies Dioxan zugegeben werden, gelöst, und es werden dann 40 cm3 eines 14 Chlorwasserstoff gelöst enthaltenden wasserfreien Äthers zugegeben.Example 4 27.8 g of threo-i-phenyl-2-dichloroacetamino-1,3-propanediol become in zoo cm3 anhydrous ether, to which 20 cm3 anhydrous dioxane was added are dissolved, and there are then 40 cm3 of a 14 containing hydrogen chloride dissolved anhydrous ether added.

Nach einer Nacht filtriert man vom kristallisierten Produkt ab, welches das Hydrochlorid des threoi-Phenyl-i-(bzw. 3)-dichloroacetoxy-2-aminopropan-3-(bzw. i)-ol ist, Schmelzpunkt 186,5 bis 187°.After one night, the crystallized product is filtered off, which the hydrochloride of threoi-phenyl-i- (or. 3) -dichloroacetoxy-2-aminopropane-3- (or. i) is -ol, melting point 186.5 to 187 °.

2o g dieses Hydrochlorids werden in zoo cm3 Eisessig suspendiert; es werden 5o cm3 einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig und ioo cm3 Acetylchlorid zugegeben, dann wird das Ganze 48 Stunden lang gerührt und das erhaltene Hydrochlorid des threo-i-Phenyl-i-(bzw. 3)-dichloroacetoxy-3-(bzw. i)-acetoxy-2-aminopropans abfiltriert.20 g of this hydrochloride are suspended in zoo cm3 of glacial acetic acid; there are 50 cm3 of a saturated solution of hydrogen chloride in glacial acetic acid and ioo cm3 acetyl chloride is added, then the whole thing is stirred for 48 hours and the obtained hydrochloride of threo-i-phenyl-i- (or. 3) -dichloroacetoxy-3- (or. i) -acetoxy-2-aminopropane filtered off.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the production of the threo-i-Phenyli, 3-diacyloxy-2-aminopropane hydrochloride, characterized in that threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol or an N-monoacyl derivative thereof in an anhydrous solvent, which is free of alcoholic or basic groups, dissolves this solution with a Solution of hydrogen chloride acidified in the same solvent uüd acylated at temperatures below 35 ° with the chloride of an acid, preferably; if an acid is used as the anhydrous solvent, with the chloride thereof Acid.

2. The method according to claim i, characterized in that when used atylation of N-monoacyl derivatives of threo-i-phenyl-2-aemino-i, 3-propanediol is only carried out when the acidification with salic acid results in the N-monoacyl derivative converted into the 0-monoacyl derivative in a manner known per se Has.

3. The method according to claim 2, characterized in that the acylation after prior separation of the 0-monoacyl derivatives formed is carried out. q ..

Process according to claim i and 2, characterized in that the water-free solvent which are free from alcoholic or basic groups, ketones, aliphatic acids low molecular weight, ether, chlorinated or non-chlorinated hydrocarbons be used.

5. The method according to "claim i, characterized in that at Use of threo-i-phenyl-2-amino-i, 3-propanediol as the starting material the solvent Dichloroacetic acid is or contains and acylation with dichloroacetyl chloride is carried out.