DE884857C

DE884857C - Process for the production of durable, saturated solutions of saccharide derivatives of the adrenal cortex hormone series

Info

Publication number: DE884857C
Application number: DEC1463D
Authority: DE
Inventors: Charles Dr Meystre; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1942-12-24
Filing date: 1943-05-14
Publication date: 1953-07-30

Description

Verfahren zur Herstellung haltbarer übersättigter Lösungen von Saccharid-Derivaten der Nebennierenrindenhormonreihe Nach K. Miescher, W. H. Fischer und Ch. Meystre, Helv. Chim. Acta, Bd. 25, S. 40 (I942), wird die Löslichkeit des Desoxycorticosterons in Wasser durch Überführung in das p-Glucosid um das Iofache auf I,2 0/ovo erhöht. Für praktische Zwecke, insbesondere die Injektionstherapie, sind aber noch konzentriertere Lösungen erwünscht.Process for the preparation of durable supersaturated solutions of saccharide derivatives the adrenal cortex hormone series According to K. Miescher, W. H. Fischer and Ch. Meystre, Helv. Chim. Acta, Vol. 25, p. 40 (1942), the solubility of deoxycorticosterone in water by conversion into the p-glucoside increased tenfold to 1.2%. For practical purposes, especially injection therapy, they are even more focused Solutions desired.

Es wurde nun gefunden, daß man zu haltbaren übersättigten Lösungen von Saccharid-Derivaten der Nebennierenrindenhormonreihe gelangen kann, wenn man diese Derivate in wässerigen Lösungen indifferenter, leicht wasserlöslicher, sauerstoffhaltiger, organischer Verbindungen unter Ausschließung jeglichen Kristallkeimes löst.It has now been found that durable supersaturated solutions can be obtained of saccharide derivatives of the adrenal cortex hormone series, if one these derivatives in aqueous solutions more indifferent, easily water-soluble, more oxygen-containing, dissolves organic compounds with the exclusion of any crystal nuclei.

Überraschenderweise bleiben solche Lösungen selbst bei tiefer Temperatur lange haltbar; nach Impfung mit Kristallkeimen der verwendeten Saccharid-Derivate tritt aber alsbald Kristallisation in den übersättigten Lösungen ein. Zweckmäßig werden die letzteren daher in zugeschmolzenen Ampullen aufbewahrt. Verdünnt man die verfahrensgemäß herstellbaren Lösungen mit Wasser, so erfolgt keine Ausscheidung der enthaltenen Saccharid-Derivate. Surprisingly, such solutions remain even at low temperatures durable; after inoculation with crystal seeds of the saccharide derivatives used but immediately crystallization occurs in the supersaturated solutions. Appropriate the latter are therefore kept in sealed ampoules. If you dilute the solutions with water that can be prepared according to the process do not precipitate of the saccharide derivatives contained.

Dies ist überraschend, nachdem bekannt ist, daß z. B. das freie Desoxycorticosteron oder die Barbitursäuren, welche man mit Hilfe von Lösungsvermittlern in lösliche Form bringt, beim Verdünnen mit Wasser sofort ausfallen.This is surprising after it is known that e.g. B. the free deoxycorticosterone or the barbituric acids, which can be converted into soluble ones with the help of solubilizers Brings shape, precipitate immediately when diluted with water.

Als Saccharid-Derivate der Nebennierenrindenhormonreihe finden z. B. die Monosaccharid-Derivate, beispielsweise die a- und S-Glucoside, Galactoside, Mannoside oder Arabinoside, ferner Poly- saccharid-Derivate, wie Maltoside, Läctoside, Lactosidoglucosside usw., z. B. des Desoxycorticosterons, Corticosterons, Dehydrocorticosterons, Anhydrocorticosterons oder ensprechender in I7-Stellung hydroxylierter Verbindungen, Verwendung. As saccharide derivatives of the adrenal cortex hormone series, z. B. the monosaccharide derivatives, for example the a- and S-glucosides, galactosides, Mannosides or arabinosides, also poly- saccharide derivatives such as Maltosides, lactosides, lactosidoglucossides, etc. e.g. B. desoxycorticosterone, Corticosterone, dehydrocorticosterone, anhydrocorticosterone or equivalent Compounds hydroxylated in the I7-position, use.

Zum Lösen oder genannten Saccharid-Derivate konimenz. B. wässerige Lösungen von Mono- oder Pofyalkoholen, wie Glykol, Glycerin, Erythrit oder Mannit, ferner von Monosacchariden und zuckerähnlichen Polysacchariden, wie Glucose, Galactose, Fructose, Lactose, Maltose, Rohrzucker oder Raffinose, und schließlich von weiteren indifferenten, leicht wasserlöslichen, sauerstoffhaltigen, organischen Verbindungen, wie Dioxan oder Polymeren des Äthylenoxydes oder auch von Gemischen solcher Verbindungen in Betracht. Wegen ihrer guten Verträglichkeit empfiehlt sich besonders die Verwendung von Vertretern der Zuckerreihe, d. h. von Polyalkoholen, Monosacchariden und zuckerähnlichen Polysacchariden, und unter ihnen wieder die Verwendung von körpereigenen Zuckern. Die Konzentration der genannten Zusätze wird möglichst niedriggewählt und überschreitet im allgemeinen nicht 20 bis 25 °/o. To dissolve or named saccharide derivatives konimenz. B. aqueous Solutions of mono- or polyalcohols, such as glycol, glycerine, erythritol or mannitol, also of monosaccharides and sugar-like polysaccharides, such as glucose, galactose, Fructose, lactose, maltose, cane sugar or raffinose, and finally others indifferent, easily water-soluble, oxygen-containing organic compounds, such as dioxane or polymers of ethylene oxide or mixtures of such compounds into consideration. Its use is particularly recommended because of its good tolerance from representatives of the sugar series, d. H. of polyalcohols, monosaccharides and sugar-like Polysaccharides, and among them again the use of the body's own sugars. The concentration of the additives mentioned is chosen to be as low as possible and exceeded generally not 20 to 25 per cent.

Die erhaltenen Lösungen sollen für therapeutische -Zwecke dien-en. The solutions obtained are intended to be used for therapeutic purposes.

Beispiel 1 1 Teil des fl, d-Glucosids des Desoxycorticosterons wird in 100 Teilen einer IoO/Oigen wässerigen d-Glucoselösung durch Erhitzen im siedenden Wasserbad in Lösung-gebracht. Die erhaltene Lösung wird in Ampullen gefüllt. Diese werden zugeschmolzen und in üblicher Weise heiß sterilisiert. Die so hergestellten Ampullen bleiben klar und sind sehr gut haltbar. Beim Eingießen der Lösung in Wasser tritt keine Fällung ein. Example 1 1 becomes part of the fl, d-glucoside of deoxycorticosterone in 100 parts of a IoO / Oigen aqueous d-glucose solution by heating at the boiling point Water bath brought into solution. The solution obtained is filled into ampoules. These are melted shut and hot sterilized in the usual way. The so produced Ampoules stay clear and have a very good shelf life. When pouring the solution into water no precipitation occurs.

Mit gleichem Erfolg lassen sich auch wässerige Lösungen anderer Zucker, wie Rohrzucker, Milchzucker u. dgl., verwenden. Aqueous solutions of other sugars, such as cane sugar, milk sugar and the like.

Beispiel 2 2 Teile des 3, d-Glucosids des Desoxycorticosterons werden wie in Beispiel I in 100 Teilen einer Ioo/oigen wässerigen Glykollösung gelöst, in Ampullen gefüllt und sterilisiert. An Stelle des Glykols lassen sich andere Pqlyalkohole oder ihre Derivate, z. B. Äther, ferner auch Monoalkohole verwenden. Example 2 2 parts of the 3, d-glucoside of deoxycorticosterone become as in Example I dissolved in 100 parts of a 100% aqueous glycol solution, filled in ampoules and sterilized. Other polyalcohols can be used in place of the glycol or their derivatives, e.g. B. ether, also use monoalcohols.

Beispiel 3 0,5 Teile des p-Lactosids des Desoxycorticosterons werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in 100 Teilen einer zo0/oigen-wässerigen Glycerinlösung gelöst, in Ampullen gefüllt und sterilisiert. Example 3 0.5 parts of the p-lactoside of deoxycorticosterone are as described in Example 1, in 100 parts of a 10% aqueous glycerol solution dissolved, filled into ampoules and sterilized.

Die Lösung ist auch beim Abkühlen gut haltbar. The solution keeps well even when it cools down.

Beispiel 4 2 Teile des B, d-Glucosids des Corticosterons, hergestellt aus Corticosteron und Tetraacetylbromglucose in Gegenwart von Silbercarbonat und durch Verseifung des erhaltenen Tetraacetates, werden in IOO Teilen einer 1 50/obigen wässerigen d-Glucoselösung heiß gelöst. Die Lösung füllt man in Ampullen ab und sterilisiert diese in üblicher Weise in zugeschmolzenem Zustande. Sie sind sehr gut haltbar. Example 4 2 parts of the B, d-glucoside of corticosterone, produced from corticosterone and tetraacetylbromoglucose in the presence of silver carbonate and by saponification of the tetraacetate obtained, in 100 parts of a 1 50 / above hot aqueous d-glucose solution. The solution is filled into ampoules and sterilizes these in the usual way in the fused state. They are very good durability.

In analoger Weise lassen sich auch Lösungen der Glucoside anderer wirksamer Verbindungen der Nebennierenhormonreihe, wie z. B. des Dehydrocorticosterons herstellen. Die Glucoside selbst erhält man in entsprechender Weise wie dasjenige des Corticosterons. Solutions of the glucosides of others can also be found in an analogous manner effective compounds of the adrenal hormone series, such as. B. of dehydrocorticosterone produce. The glucosides themselves are obtained in a manner similar to that of corticosterone.

PATENTANsPnL C'IE: I. Verfahren zur Herstellung haltbarer übersättigter Lösungen von Saccharid-Derivaten der Nebennierenrindenhormonreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Saccharid-Derivate in wässerigen Lösungen indifferenter, leicht wasserlöslicher, sauerstoffhaltiger, organischer Verbindungen unter Ausschließung jeglichen Kristallkeimes löst. PATENTANsPnL C'IE: I. Process for the production of durable supersaturated Solutions of saccharide derivatives of the adrenal cortex hormone series, characterized in that that these saccharide derivatives are more indifferent, easily water-soluble in aqueous solutions, oxygen-containing organic compounds with the exclusion of any crystal nuclei solves.

Claims

2. The method according to claim I, characterized in that the solutions obtained are stored in sealed ampoules.

3. The method according to claims I and 2, characterized in that that monosaccharide derivatives of adrenal cortex hormones are used as starting materials used.

4. Process according to Claims I to 3, characterized in that that the starting materials used are glucose derivatives of adrenal cortex hormones.

5. The method according to claims I to 4, characterized in that that the oxygen-containing organic compounds represent representatives of the sugar series used 6. Process according to Claimsr to 5, characterized in that one the body's own sugar is used as oxygen-containing organic compounds.