DE936232C

DE936232C - Process for the preparation of stable injectable solutions of 4-dimethylamino-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone

Info

Publication number: DE936232C
Application number: DER10026A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr Boedecker
Original assignee: Riedel de Haen AG
Current assignee: Honeywell Riedel de Haen AG
Priority date: 1952-10-09
Filing date: 1952-10-09
Publication date: 1955-12-07

Description

Verfahren zur Herstellung beständiger injizierbarer Lösungen von 4-Dimethylamino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon Es ist bekannt, daß die Löslichkeit des 4-Dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolons in Wasser relativ gering ist, z. B. bei Raumtemperatur nur etwa 5 °/o beträgt und man zur Herstellung höherprozentiger Lösungen geeignete Lösungsvermittler anwenden muß. Als Stoffe mit Funktionen letzterer Art hat man bereits eine Reihe von Verbindungen vorgeschlagen, unter anderem auch das i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon (Pharmac. Weekbl. 86, 275476) sowie das Urethan (Deutsches Gesundheitswesen, 5, 467 bis 469 [19507).Process for preparing stable injectable solutions of 4-dimethylamino-1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone It is known that the solubility of 4-dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolones is relatively low in water, e.g. B. at room temperature only is about 5% and solubilizers suitable for the production of higher percentage solutions are used must apply. There are already a number of substances with functions of the latter type suggested of compounds, including i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone (Pharmac. Weekbl. 86, 275476) and urethane (German health system, 5, 467 to 469 [19507).

Derartige unter Anwendung eines bekannten Lösungsvermittlers hergestellte Lösungen von 4-Dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon sollen vornehmlich als Injektionsflüssigkeiten dienen; doch müssen die hierfür zu verwendenden Lösungen vollkommen beständig sein. Die Erfahrung zeigt nun, daß sich diese Lösungen von 4-Dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon in der Praxis nicht als hinreichend haltbar erweisen und eine Herstellung konzentrierter 4-Dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-Lösungen auch unter Anwendung bisher bekannter Maßnahmen mit Schwierigkeiten verbunden ist.Such prepared using a known solubilizer Solutions of 4-dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone are said to be primarily serve as injection liquids; but the solutions to be used for this must be be perfectly consistent. Experience now shows that these solutions differ from 4-Dimethylamino-i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone is not considered sufficient in practice prove durable and a production of concentrated 4-dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone solutions also using previously known measures Difficulties associated with it.

Versucht man z. B. nach Angaben der Literatur eine wäßrige Lösung herzustellen, die neben 15 °% 4 - Dimethylamino - i - phenyl - 2,3 - dimethylpyrazolon 15 °/o i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon als Lösungsvermittler enthält, so bemerkt man, daß die zunächst klare Lösung früher oder später teilweise auskristallisiert. Diese Lösung ist daher nicht als lagerfähige Injektionsflüssigkeit zu gebrauchen. Es ist an sich zwar möglich, den Anteil des Lösungsvermittlers so zu steigern, daß mit Sicherheit mit einer Beständigkeit der Lösung zu rechnen ist, doch kann in diesem Falle der hohe Gehalt des Lösungsvermittlers in der Lösung die spezifische physiologische Wirkung des 4-Dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon in unerwünschter Weise beeinflussen. Dieses trifft um so mehr zu, wenn es sich, wie im Falle des Urethans als Lösungsvermittler, um einen Stoff handelt, der in großen Gaben appliziert, möglicherweise nicht indifferent ist.If you try z. B. to produce an aqueous solution according to the literature, which contains 15 ° / o i-phenyl- 2,3-dimethylpyrazolone as a solubilizer in addition to 15% 4 - dimethylamino - i - phenyl - 2,3 - dimethylpyrazolone, it is noted that that the initially clear solution sooner or later partially crystallizes out. This solution cannot therefore be used as a storable injection liquid. It is actually possible to increase the proportion of the solubilizer so that a stability of the solution can be expected with certainty, but in this case the high content of the solubilizer in the solution can reduce the specific physiological effect of 4-dimethylamino-i -phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone affect in an undesirable manner. This is all the more true when, as in the case of urethane as a solubilizer, it is a substance that is applied in large doses and may not be indifferent.

So wird in der deutschen Patentschrift 585 532 die Herstellung wäßriger Lösungen von 4-Dimethylaminoi-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon unter Anwendung relativ großer Urethanmengen (z. B. kommen auf ioo ccm Wasser 15,8 g 4-Dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon, 30 g Urethan sowie 24,2 g eines zweiten Lösungsvermittlers) beschrieben, wobei als zweite Komponente des Lösungsvermittlers i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-4-amino-methansulfonsaures Natrium verwendet wird.For example, German patent 585 532 describes the preparation of aqueous solutions of 4-dimethylamino-i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone using relatively large amounts of urethane (e.g. 15.8 g of 4-dimethylamino-i-phenyl per 100 cc of water -2, 3-dimethylpyrazolone, 30 g urethane and 24.2 g of a second solubilizer) are described, sodium i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone-4-aminomethanesulfonate being used as the second component of the solubilizer.

Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise auch unter Verwendung relativ geringer Mengen Lösungsvermittler konzentrierte, beispielsweise io- bis 20 °/oige, auch noch nach längerer Lagerzeit beständige injizierbare wäßrige Lösungen von 4-Dimethylaminoi-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon herstellen kann, wenn man Urethan zusammen mit i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon als Lösungsvermittler einsetzt, und zwar derart, daß man Urethan im Vergleich zum i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon im Unterschuß, beispielsweise im Verhältnis i:--, anwendet und die gesamte Menge der Lösungsvermittler annähernd gleich groß oder aber geringer wählt als den Anteil des zu lösenden 4-Dimethylanüno-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolons.It has now been found that, surprisingly, you can also use relatively small amounts of solubilizer concentrated, for example io- bis 20% injectable aqueous solutions which are stable even after prolonged storage of 4-Dimethylaminoi-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone can be produced if you use urethane used together with i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone as a solubilizer, and in such a way that urethane compared to i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone in Deficiency, for example in the ratio i: -, applies and the entire amount of Solubilizer selects approximately the same size or less than the proportion of the 4-dimethylanüno-i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolones to be dissolved.

Die so hergestellten Lösungen sind praktisch unbegrenzt haltbar.The solutions produced in this way have a practically unlimited shelf life.

Der mit dem vorgeschlagenen Verfahren zu erzielende Effekt ist -überraschend, da das i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon für sich in einer Menge angewandt, die der Gesamtmenge der vorgeschlagenen kombinierten Lösungsvermittler entspricht, keine beständigen Lösungen ergibt und andererseits es auch nicht vorauszusehen war, daß schon eine relativ geringe, ihrerseits für sich allein nicht genügende Menge Urethan ausreichen würde, die Eigenschaft des i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolons- als Lösungsvermittler so zu steigern, daß beständige konzentrierte 4-Dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-Lösungen hergestellt werden können. Beispiel i Man stellt eine wäßrige Lösung her, die in ioo Teilen 15 Teile 4-Dimethylaxnino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon, io Teile i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon und 5 Teile Urethan enthält. Die Lösung ist unter üblichem Verschluß ohne Rücksicht auf bestimmte Lagerungstemperaturen praktisch unbegrenzt haltbar.The effect to be achieved with the proposed method is -surprising, because the i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon used for itself in an amount that the Total amount of the proposed combined solubilizers corresponds to none results in constant solutions and on the other hand it was not foreseeable that even a relatively small amount of urethane, which is in itself insufficient on its own would be sufficient, the property of i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolons- as a solubilizer to increase so that stable concentrated 4-dimethylamino-i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone solutions can be produced. Example i An aqueous solution is prepared which is contained in 100 parts 15 parts 4-dimethylaxnino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone, 10 parts i-phenyl-2, Contains 3-dimethylpyrazolone and 5 parts of urethane. The solution is under the usual lock Can be kept practically indefinitely regardless of certain storage temperatures.

Stellt man hingegen in einem weiteren Versuch eine entsprechende Lösung jedoch unter Ersatz der 5 Teile Urethan durch weitere 5 Teile i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon her, so erhält man beim Erwärmen eine klare Lösung, die sich jedoch sehr bald trübt und nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur einen beträchtlichen Bodensatz besitzt. Beispiel 2 Man stellt eine wäßrige Lösung her, die in iooTeilen 2o Teile 4-Dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon, i5 Teile i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon und 5 Teile Urethan enthält. Die Lösung ist klar und bleibt auch nach langer Lagerzeit ohne Trübung.If, on the other hand, a corresponding solution is found in a further experiment however, the 5 parts of urethane were replaced by a further 5 parts of i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone a clear solution is obtained on heating, but it soon becomes cloudy and after standing for 24 hours at room temperature has a considerable sedimentation. EXAMPLE 2 An aqueous solution is prepared which, in 100 parts, contains 2o parts of 4-dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone, 15 parts of i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone and 5 parts of urethane contains. The solution is clear and remains cloudy even after a long period of storage.

Stellt man jedoch in einem Gegenversuch eine wäßrige Lösung her, die in ioo Teilen 2o Teile 4-Dimethylamino-i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon und 24Teile i-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon enthält, ohne Urethan anzuwenden, so gewinnt man eine sich schon nach 24 Stunden trübende Lösung.If, however, an aqueous solution is prepared in a counter-experiment, the in 100 parts 2o parts of 4-dimethylamino-i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone and 24 parts Contains i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone, without using urethane, one wins a solution that becomes cloudy after just 24 hours.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for producing concentrated, for example 10 to 20% stable, injectable aqueous solutions of 4-dimethylamino-i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone using solubilizers, characterized in that as solubilizers a combination of i-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone with urethane is used.

2. The method according to claim i, characterized in that the total amount of Solubilizer is approximately the same size or less than the proportion of the to be dissolved 4-dimethylamino-i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolons and that the urethane compared to i-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone in deficit, for example in Ratio i: 2 is used. Referred publications: German patent specification No. 585 532.