Verfahren zur Herstellung von Folinsäure Die gebräuchlichsten Verfahren
zur Synthese der Folinsäure [Pteroylglutaminsäure; p-(2-Amino-q.-oxypteridyl-6)-methylaminobenzoylglutaminsäure]
(I) bedienen sich, soweit sie nicht von Zwischenprodukten mit fertigem Pteridingerüst
ausgehen, ausschließlich der Kondensation von verschiedenen Oxo- und Halogenderivaten
von C3 Verbindungen, z. B. a, ß-Dibrompropionaldehyd, a, ß, ß-Tribrompropionaldehyd
oderDioxyaceton, mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin, der sogenannten Traubeschen
Base (II).
Diese Umsetzung kann in verschiedener Weise vor sich gehen, ie nachdem, welche der
aktiven Gruppen der C3-Verbindungen und welche der. beiden Aminogruppcn in g.- oder
5-Stellung der Traubeschen Base zuerst reagieren, wobei 6- oder 7-Derivate des Pteridins
(IV) oder (V) nach einer der folgenden Gleichungen entstehen, in denen als C3-Verbindung
a, ß-Dibrompropionaldehyd verwendet wurde
Die Ausbeuten an Fohnsäure sind deshalb immer nur sehr mäßig und die Rohprodukte
stark verunreinigt und infolgedessen schwierig zu isolieren.Process for the preparation of folinic acid The most common processes for the synthesis of folinic acid [pteroylglutamic acid; p- (2-Amino-q.-oxypteridyl-6) -methylaminobenzoylglutamic acid] (I) use, unless they are based on intermediates with a finished pteridine structure, exclusively the condensation of various oxo and halogen derivatives of C3 compounds, e.g. B. a, ß-dibromopropionaldehyde, a, ß, ß-tribromopropionaldehyde or dioxyacetone, with 2, q., 5-triamino-6-oxypyrimidine, the so-called Traubes base (II). This reaction can take place in various ways, ie depending on which of the active groups of the C3 compounds and which of the. Both amino groups in the g.- or 5-position of the Traube base react first, with 6- or 7-derivatives of pteridine (IV) or (V) being formed according to one of the following equations, in which the C3 compound is α, β-dibromopropionaldehyde was used The yields of Fohnic acid are therefore always only very moderate and the crude products are heavily contaminated and consequently difficult to isolate.
Es wurde nun gefunden, daß man bei der Herstellung von Folinsäure
die Reaktionsmöglichkeiten in erwünschter Weise einschränken und insbesondere die
Bildung stellungsisomerer Nebenprodukte verhindern kann, wenn man ein 5, 5-Dihalogenbarbitursäureimid
(2) (2-Imino-4, 6-dioxo-5, 5-dihalogenhexahydropyrimidin) oder das 2-Imino-q., 5,
6-trioxohexahydropyrimidin mit p - (ß, y -Diaminopropyl) - aminobenzoylglutaminsäure
in Wasser oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln in Gegenwart schwacher Basen
zu Dihydrofolinsäure umsetzt und diese in bekannter Weise in Folinsäure überführt.It has now been found that in the production of folinic acid
restrict the reaction possibilities in the desired manner and in particular the
Formation of positional isomeric by-products can be prevented if a 5, 5-Dihalogenbarbiturimid
(2) (2-imino-4, 6-dioxo-5, 5-dihalohexahydropyrimidine) or the 2-imino-q., 5,
6-trioxohexahydropyrimidine with p - (ß, γ-diaminopropyl) - aminobenzoylglutamic acid
in water or in water-miscible solvents in the presence of weak bases
converts to dihydrofolic acid and converts this into folinic acid in a known manner.
Die Reaktion verläuft bei Anwendung von 5, 5-Dibrombarbitursäureimid-2
(VI) und p-(ß, y Diaminopropyl)--aminobenzoylglutaminsäure (VII) nach folgender
Gleichung
0 Beispiel i 1/50o Mol (0,57 g) 5, 5-Dibrombarbitursäureimid-(2) wird in io ccm
Wasscr durch Zufügen von 2 n-Ammoniaklösung aufgelöst und mit 1/50o Mol (o,68 g)
p-(ß, y-Diaminopropyl)-aminobenzoylglutaminsäure in io ccm Wasser versetzt. Nach
kurzem Aufkochen oder nach 5 Minuten langem Sieden oder nach 1/Zstündigem Erhitzen
in siedendem Wasserbad wurde die erhaltene Folinsäurelösung untersucht, sie zeigte
eine sehr starke Aktivität gegen Streptococcus faecalis R. Beispiel 2 1/50o Mol
5, 5-Dibrombarbitursäureimid- (2) wird durch Zufügen von einigen Tropfen Pyridin
in io ccm heißem Wasser aufgelöst und mit einer Lösung von 1/50o Mol p-(ß, y-Diaminopropyl)-aminobenzoylglutaminsäure
in 5 ccm Wasser versetzt. Die Lösung zeigt nach kurzem Aufkochen eine sehr starke
Aktivität gegen Streptococcus faecalis R.When using 5, 5-dibromobarbiturimide-2 (VI) and p- (ß, y diaminopropyl) - aminobenzoylglutamic acid (VII), the reaction proceeds according to the following equation 0 Example 1 / 50o mole (0.57 g) of 5,5-dibromobarbiturimide- (2) is dissolved in 10 ccm of water by adding 2N ammonia solution and with 1 / 50o mole (0.68 g) p- ( β, γ-diaminopropyl) aminobenzoylglutamic acid was added to 10 cc of water. After a short boil or after boiling for 5 minutes or after 1 / 2h heating in a boiling water bath, the folinic acid solution obtained was examined; it showed a very strong activity against Streptococcus faecalis R. Example 2 1/50 mol of 5,5-Dibrombarbiturimid- (2) is dissolved by adding a few drops of pyridine in 10 cc of hot water and treated with a solution of 1 / 50o mol of p- (β, γ-diaminopropyl) aminobenzoylglutamic acid in 5 cc of water. After boiling for a short time, the solution shows very strong activity against Streptococcus faecalis R.
Beispiel 3 I/aoo Mol (1,49) 5, 5-Dibrombarbitursäureimid-(2) wird
in 2o ccm heißem Wasser durch Zufügen von 7,5 g kristallisiertem Natriumacetat aufgelöst
und bei 6o bis 70° mit 1/20ö Mol (z,7 g) p-(ß, y-Diaminopropyl)-aminobenzoylglutaminsäure
in 2o ccm Wasser tropfenweise unter Rühren versetzt. Die goldgelbe Lösung zeigte
nach 1/2stündigem Erhitzen im Wasserbad eine sehr hohe Aktivität. Nach Zufügen von
i/ioo Äquivalent Jod wurde mit Salzsäure auf px3 angesäuert und die Folinsäure gefällt.Example 3 I / aoo moles (1.49) of 5,5-dibromobarbituric acid imide- (2) becomes
dissolved in 20 cc of hot water by adding 7.5 g of crystallized sodium acetate
and at 60 to 70 ° with 1/20 mol (z.7 g) of p- (β, γ-diaminopropyl) aminobenzoylglutamic acid
in 2o ccm of water added dropwise with stirring. The golden yellow solution showed
very high activity after 1/2 hour heating in a water bath. After adding
I / 100 equivalent of iodine was acidified with hydrochloric acid on px3 and the folinic acid was precipitated.