Verfahren zur Herstellung von Folinsäure Die gebräuchlichsten Verfahren
zur Synthese der Folinsäure [Pteroylglutaminsäure, p-(;-Amino-4.-ox3rpteridyl-6)-methyl-amino-benzoyl-gluLaminsäure]
(I) bedienen sich, soweit sie nicht von Zwischenprodukten mit fertigem Pteridingerüst
ausgehen, ausschließlich der Kondensation von verschiedenen Oxo- und Halogenderivaten
von C3 Verbindungen, z. B. a, ß-Dibrompropionaldehy d, a, ß, ß-Tribrompropionaldehyd
oder Dioxyaceton, mit z, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin, der sogenannten Traubeschen
Base (II).
Diese Umsetzung kann in verschiedener Weise vor sich gehen, je nachdem, welche der
aktiven Gruppen der C3 Verbindungen und welche der beiden Aminogruppen in 4- oder
5-Stellung der Traubeschen Base zuerst reagieren, wobei 6- oder 7-Derivate des Pteridins
(IV) oder (V) nach einer der folgenden Gleichungen
entstehen, in
denen als C3 Verbindung u, ß-Dibrompropionaldehyd verwendet wurde.
Die Ausbeuten an Folinsäure sind deshalb immer nur sehr mäßig und die Rohprodukte
stark verunreinigt und infolgedessen schwierig zu isolieren.Process for the preparation of folinic acid The most common processes for the synthesis of folinic acid [pteroylglutamic acid, p - (; - Amino-4.-ox3rpteridyl-6) -methyl-aminobenzoyl-gluLamic acid] (I), if they do not use intermediates go out finished pteridine structure, excluding the condensation of various oxo and halogen derivatives of C3 compounds, z. B. a, ß-dibromopropionaldehyde, a, ß, ß-tribromopropionaldehyde or dioxyacetone, with z, 4, 5-triamino-6-oxypyrimidine, the so-called Traubean base (II). This reaction can take place in various ways, depending on which of the active groups of the C3 compounds and which of the two amino groups in the 4- or 5-position of the Traube's base react first, with 6- or 7-derivatives of pteridine (IV) or (V) result from one of the following equations, in which u, ß-dibromopropionaldehyde was used as the C3 compound. The yields of folinic acid are therefore always only very moderate and the crude products are heavily contaminated and consequently difficult to isolate.
Es wurde nun gefunden, daß man bei der Herstellung von Folinsäure
die Reaktionsmöglichkeiten in erwünschter Weise einschränken und insbesondere die
Bildung stellungsisomerer Nebenprodukte verhindern kann, wenn man 2, 4-Diamino-5-brom-6-oxypyrymidin
(VI) mit p-(ß-Formyl-ß-amino-äthenyl)-amino-benzoyl-glutaminsäure (VII) umsetzt.
Die Reaktion verläuft nach folgender Gleichung:
Beispiel i 0,005 Mol (1,79) p-(ß-Amino-ß-formyl-äthenyl)-aminobenzoylglutaminsäure
werden in 25 ccm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 0,005 Mol (1,49)
5-Brom-2, 4-diamino-6-oxypyrimidin in o,oi Mol (io ccm) gesättigte Natriumbicarbonatlösung
tropfenweise in io Minuten unter Rühren versetzt. Die Lösung wird kurz erhitzt.
Sie zeigt eine hohe Aktivität gegen Streptococcus faecalis R.It has now been found that in the production of folinic acid, the reaction possibilities can be restricted in the desired manner and, in particular, the formation of positional isomeric by-products can be prevented if 2,4-diamino-5-bromo-6-oxypyrymidine (VI) is combined with p- (ß -Formyl-ß-amino-äthenyl) -amino-benzoyl-glutamic acid (VII) converts. The reaction proceeds according to the following equation: Example i 0.005 mol (1.79) p- (ß-Amino-ß-formyl-ethhenyl) -aminobenzoylglutamic acid are dissolved in 25 ccm of water and treated with a solution of 0.005 mol (1.49) 5-bromo-2,4 diamino-6-oxypyrimidine in 0.1 mole (10 cc) of saturated sodium bicarbonate solution is added dropwise over 10 minutes with stirring. The solution is heated briefly. It shows high activity against Streptococcus faecalis R.
Beispiel 2 Zu einer Lösung von 1,4 g 2, 4-Diamino-5-brom-6-oxy-pyrimidin
in io ccm gesättigter Natriumbicarbonatlösung von 4o bis 5o° wurden 1,7 g p-(ß-Aminoß-formyl-äthenyl)-amino-benzoyl-glutaminsäure
in io ccm Aceton allmählich eingetropft.Example 2 To a solution of 1.4 g of 2,4-diamino-5-bromo-6-oxy-pyrimidine
1.7 g of p- (β-amino-β-formyl-ethhenyl) -amino-benzoyl-glutamic acid were added to 10 cc of saturated sodium bicarbonate solution from 40 to 50 °
gradually dripped in 10 cc of acetone.
Beispiel 3 Das 50° warme Gemisch von 1,4 g 5-Brom-2, 4-diamino-6-oxy-pyrimidin
und i,7 g p-(ß-Amino-ß-formyl-äthenyl)-amino-benzoyl-glutaminsäure in
50 ccm Wasser wird unter Rühren mit 50 ccm o,i n Natriumbicarbonatlö'sung
tropfenweise versetzt. Die Lösung zeigt eine hohe Aktivität gegen Streptococcus
faecalis R.Example 3 The 50 ° warm mixture of 1.4 g of 5-bromo-2, 4-diamino-6-oxy-pyrimidine and 1.7 g of p- (ß-amino-ß-formyl-ethhenyl) -amino-benzoyl- glutamic acid in 50 ccm of water is added dropwise while stirring with 50 ccm of sodium bicarbonate solution. The solution shows high activity against Streptococcus faecalis R.