DE1940704C3 - Process for the preparation of 2-mercaptoinosine - Google Patents
Process for the preparation of 2-mercaptoinosineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues, großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-Mercü-ptoinosin. The invention relates to a new, industrially feasible process for the preparation of 2-mercu-ptoinosine.
2-Mercaptoinosin eignet sich als Ausgangsmaterial für die Synthese der verschiedensten Arten von mit Nucleinsäure verwandten Verbindungen, wie Guanosin-5'-phosphat, 2-Methylthioinosin-5'-phosphat und 2-Äthylthioinosin-5'-phosphat.2-mercaptoinosine is suitable as a starting material for the synthesis of various types of with Nucleic acid related compounds, such as guanosine 5'-phosphate, 2-methylthioinosine-5'-phosphate and 2-ethylthioinosine-5'-phosphate.
Bei dem bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Mercaptoinosin wird 5-Amino-l-/?-D-ribofuranosyl-4-imidazolcarbonsäureamid mit einem Alkalisalz von Alkylxanthogensäure umgesetzt, (vgl. z. B. J. Org. Chem. 32 [1967], S. 3032 bis 3038).In the known process for the preparation of 2-mercaptoinosine, 5-amino-1 - /? - D-ribofuranosyl-4-imidazolecarboxamide is used reacted with an alkali salt of alkylxanthogenic acid (cf., for example, J. Org. Chem. 32 [1967], pp. 3032 to 3038).
Dieses bekannte Verfahren hat jedoch die Nachteile, daß es in einem geschlossenen Gefäß bei hoher Temperatur durchgeführt werden muß und daher zwangsläufig kompliziert ist, und daß die Ausbeute an isoliertem 2-Mercaptoinosin nicht befriedigend ist. Das bekannte Verfahren ist daher für die Großherstellung von 2-Mercaptoinosin ungeeignet.However, this known method has the disadvantages that it can be used in a closed vessel at high Temperature must be carried out and therefore inevitably complicated, and that the yield on isolated 2-mercaptoinosine is not satisfactory. The known method is therefore for large-scale production unsuitable for 2-mercaptoinosine.
Es ist auch bereits bekannt (vgl. J. Chem. Soc. 1949, S. 3001 bis 3007), S-Amino-l-methyM-irnidazolcarbonsäureamid mittels Methylisothiocyanat in 6-Hydroxy-2-mercapto-9-inethylpurin zu überführen. Das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens stellt eine Base dar. Die Reaktionsfähigkeit einer Base kann jedoch, wie aus »J. Org. Chem.« (1967), S. 3032, bekannt ist, von der Reaktionsfähigkeit eines Nucleoside völlig verschieden sein, insbesondere im Hinblick auf Ringschlußreaktionen. So gelang es nicht, das Ribosid von 5-Amino-l-methy]-4-imidazolcarboxamid mit typischen Ringschlußreagentien in 2-Mercaploinosin zu überführen, während die Base selbst mit Schwefelkohlenstoff in Pydridin sich einer RingscUußreaktion unterwerfen läßt.It is also already known (cf. J. Chem. Soc. 1949, P. 3001 to 3007), S-Amino-1-methyM-imidazolecarboxamide by means of methyl isothiocyanate in 6-hydroxy-2-mercapto-9-ynethylpurine to convict. The starting material of this process is a base. The reactivity of a base can, however, like from »J. Org. Chem. "(1967), p. 3032, is completely aware of the reactivity of a nucleoside be different, especially with regard to ring closure reactions. So it was not possible to remove the riboside from 5-Amino-1-methy] -4-imidazolecarboxamide with typical ring-closing reagents in 2-mercaploinosine convert, while the base itself undergoes a ring reaction with carbon disulfide in hydride lets submit.
Es wurde nun gemäß der Erfindung gefunden, daß es durch Umsetzung von 5-Amino-l-/j-n-ribofuranosyl-4-imidazolcarbonsäureamid (nachstehend wird diese Verbindung als »AICA-Ribosid« bezeichnet) mit bestimmter Isothiocyanaten möglich ist, 2-Mercaptoinosin in praktisch quantitativer Ausbeute unter milden Reaktionsbedingungen in einem oiTenen Gefäß herzustellen und das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach einer einfachen Isolierungsmethode in hoher Ausbeute zu isolieren.It has now been found, according to the invention, that by reacting 5-amino-l- / j-n-ribofuranosyl-4-imidazolecarboxamide (hereinafter this compound is referred to as "AICA riboside") with certain Isothiocyanates is possible to take 2-mercaptoinosine in practically quantitative yield produce mild reaction conditions in an oiTenen vessel and the product from the reaction mixture to be isolated in high yield by a simple isolation method.
Durch die Erfindung wird somit ein großtechnisch in einfacher Weise durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-M;rcaptoinosin verfügbar, das hierbei in hoher Ausbeute anfällt.The invention thus provides a method for industrial production which can be carried out in a simple manner Production of 2-M; rcaptoinosin available, which is obtained in high yield.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Mercaptoinosin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 5-Amino-l-/)'-j>-ribufuranosyl-4-imidazolcarboxamid mit einem Überschuß an einem Isothiocyanat der Formel RNCS. i.i der R einen Phenyl- oder Halogenphenylrest bedeutet, in einemThe invention relates to a process for the preparation of 2-mercaptoinosine, which is characterized is that one has 5-amino-1 - /) '- j> -ribufuranosyl-4-imidazole carboxamide with an excess of an isothiocyanate of the formula RNCS. i.i the R one Phenyl or halophenyl means in one
ίο organischen Lösungsmittel unter Erhitzen umsetzt.ίο converts organic solvents under heating.
Geeignet als isothiocyanate sind beispielsweise Phenylisolhiocyanat und p-Chlorphenylisotl ioeyanat. Der Überschuß des Isothiocyanats über das AICA-Ribosid beträgt vorzugsweise ungefähr dus 2- bisSuitable isothiocyanates are, for example, phenyl isothiocyanate and p-chlorophenyl isotyl ioeyanate. The excess of isothiocyanate over the AICA riboside is preferably about dus 2 to
5fache molare Äquivalent des Isothiocyanats.5 times the molar equivalent of the isothiocyanate.
Beliebige organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, können verwendet werden. Vorteilhaft ist die Verwendung von Pyridin, Picolin oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Reaktion verläuft unter Erhitzen fast quantitativ. Es ist vorteilhaft, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und etwa 150 C durchzuführen. Die Reaktion kann unter Rückfluß beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.Any organic solvent that does not adversely affect the reaction can be used will. It is advantageous to use pyridine, picoline or mixtures of these solvents. the The reaction proceeds almost quantitatively when heated. It is advantageous to run the reaction at one temperature between about 100 and about 150.degree. The reaction can be carried out under reflux at the boiling point of the solvent used.
Das in dieser Weise gebildete 2-Mercaptoinosin läßt sich in hoher Ausbeute in an sich bekannter einfacher Weise leicht isolieren. Beispielsweise wird die gebildete Fällung nach Beendigung der Reektion aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die Fällung wird aus einerThe 2-mercaptoinosine formed in this way can be obtained more easily in a high yield in a manner known per se Way to isolate easily. For example, the precipitate formed is removed from the reaction mixture after the reaction has ended severed. The precipitation becomes one
wäßrigen Alkalihydroxydlösung umkristallisiert, wobei das kristalline Alkalisalz von 2-jMercaptoinosin in hoher Ausbeute erhalten wird.recrystallized aqueous alkali hydroxide solution, the crystalline alkali salt of 2-mercaptoinosine is obtained in high yield.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist sehr vorteilhaft, weil es zu einer hohen Gesamtausbeute an 2-Mercaptoinosin, die etwa 90% erreicht, führt. Ferner ist das Verfahren g:mäß der Erfindung im Gegensatz zum bekannten Verfahren großtechnisch durchführbar, weil die Reaktion gemäß der Erfindung in einem offenen Gefäß durchgeführt werden kann.The method according to the invention is very advantageous because it results in a high overall yield 2-mercaptoinosine, which reaches about 90%, leads. Furthermore, the method g: according to the invention is im In contrast to the known process, it can be carried out on an industrial scale because the reaction according to the invention can be carried out in an open vessel.
während beim bekannten Verfahren ein geschlossenes Gefäß verwendet werden muß.while in the known method a closed vessel must be used.
Wie aus den folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht, werden überraschenderweise mit den speziellen, als Ausgangsmaterialien verwendeten Isothiocyanaten,As can be seen from the following comparative tests, surprisingly, with the special, isothiocyanates used as starting materials,
nämlich Phenylisothiocyanat oder Halogenphenylisothioeyanat, hervorragende Ausbeuten erhalten, nicht jedoch mit dem Methylisothiocyanat.namely phenyl isothiocyanate or halophenyl isothioeyanate, obtained excellent yields, but not with the methyl isothiocyanate.
VergleichsversucheComparative experiments
Lösungen aus 19,4 mMol (5 g) AICA-Ribosid und 58,2 mMol der in der folgenden Tabelle aufgeführten Isothiocyanate in 200 ml Pyridin werden 3 V2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird aus jedem Reaktionsgemisch das Pyridin abdestilliert und der Rückstand in 19,4 ml 1 N-wäßrigcr Kaliumhydroxydlösung aufgenommen. Nach Zugabe von 100 ml Wasser und 50 ml Chloroform wird die Mischung geschüttelt, worauf die: wäßrige Schicht abgetrennt wird. Nach zweimaligem Waschen mit jeweils 50 ml Chloroform wird die wäßrige Schicht unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt. Dem Konzentrat werden dann 20 ml Äthanol zugesetzt, worauf mit Eis gekühlt wird. um das 2-Mercaptoinosin in Form des Kaliumsalzes zu gewinnen. Auf die gleiche Weise wird ein Versuch mit Methylisothiocyanat durchgeführt. Abweichend von den vorbeschriebenen Versuchen wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.Solutions of 19.4 mmol (5 g) AICA riboside and 58.2 mmol of the isothiocyanates listed in the table below in 200 ml of pyridine are refluxed for 3 V for 2 hours. The pyridine is then distilled off from each reaction mixture and the residue is taken up in 19.4 ml of 1N aqueous potassium hydroxide solution. After adding 100 ml of water and 50 ml of chloroform, the mixture is shaken and the aqueous layer is separated. After washing twice with 50 ml of chloroform each time, the aqueous layer is concentrated to 20 ml under reduced pressure. 20 ml of ethanol are then added to the concentrate, which is then cooled with ice. to obtain the 2-mercaptoinosine in the form of the potassium salt. An experiment with methyl isothiocyanate is carried out in the same way. In contrast to the experiments described above, the mixture is refluxed for 6 hours.
Die Vergleichsversuchc zeigen, daß die Reaktion des AICA-Ribosids mit Phenyl- bzw. Halogenphenylisothiocyanat bereits nach 3',,stündiger Reaktionsdauer eine Ausbeute von 85 % oder mehr an 2-Mercaptoinosin liefen, im Gegensatz dazu werden bei der Umsetzung von AICA-Ribosid mit Methylisothiocyanat nur 31 % Ausbeute an Mcrcaptoinosin erhalten. Auch wenn die Reakticnsdauer auf b Stunden verlängert wird, kann man mit Methylisothiocyanat nur eine Ausbeute von 60% erhalten.The comparative experiments show that the reaction of the AICA riboside with phenyl or halophenyl isothiocyanate already ran a yield of 85% or more of 2-mercaptoinosine after 3 hours of reaction time, in contrast to the reaction of AICA riboside with Methyl isothiocyanate only obtained 31% yield of mcrcaptoinosine. Even if the reaction time is extended to b hours, only a yield of 60% can be obtained with methyl isothiocyanate.
In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsleile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.Weight parts behave in the following examples to parts of space as grams to cubic centimeters.
Eine Lösung von 5 Gewichtsteilen AICA-Ribosid und 7 Raumteilcn Phenylisothiocyanat in 200 Raumteilen Pyridin wird 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wird vom Reakiionsgemisch abdestilliert und der erhaltene Rückstand in 19,4 Raumteilen einer wäßrigen 1 n-KaliumhydroxyJlösung gelöst, worauf 100 Raumteile Wasser und 50 Raumteile Chloroform zugesetzt werden. Das Gemisch wird geschüttelt und die wäßrige Schicht abgetrennt. Nach 2maligem Waschen mit je 50 Raumteilen Chloroform wird die wäßrige Schicht unter vermindertem Druck aufA solution of 5 parts by weight of AICA riboside and 7 parts by volume of phenyl isothiocyanate in 200 parts by volume Pyridine is refluxed for 3.5 hours. The pyridine is distilled off from the reaction mixture and the residue obtained was dissolved in 19.4 parts by volume of an aqueous 1N potassium hydroxide solution, whereupon 100 parts by volume of water and 50 parts by volume of chloroform are added. The mixture is shaken and the aqueous layer separated. After washing twice with 50 parts by volume of chloroform, the aqueous layer under reduced pressure
ίο 20 Raumteile eingeengt. Zur konzentrierten Lösung werden 20 Raumteile Äthanol gegeben. Das Gemisch wird mit Eis gekühlt, wobei 6 Gewichtsteile Kalium-2-mercaptoinosin in Form von Prismen vom Schmelzpunkt 160 bis 165: C (Zers.) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 89%.ίο 20 parts of the room narrowed. 20 parts by volume of ethanol are added to the concentrated solution. The mixture is cooled with ice, whereby 6 parts by weight of potassium-2-mercaptoinosine are obtained in the form of prisms with a melting point of 160 to 165 : C (decomp.). The yield is 89%.
Eine Lösung von 6 Gewichtsteilen AICA-Ribosid und 12 Gewichtsteilen p-Chlorphenylisothiocyanat in 40 Raumteilen Pyridin wird 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gebildete Fällung wird vom Reaktionsgemisch abgetrennt und mit einer Lösung von L45 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 10 Raumteilen Wasser gemischt, wobei 7,8 Gewichtsteile Kalium-2-mercaptoinosin in Form von farblosen Prismen erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 90%.A solution of 6 parts by weight of AICA riboside and 12 parts by weight of p-chlorophenyl isothiocyanate in 40 parts by volume of pyridine is refluxed for 3.5 hours. The precipitate formed is removed from the reaction mixture separated and with a solution of L45 parts by weight of potassium hydroxide in 10 parts by volume of water mixed, with 7.8 parts by weight of potassium-2-mercaptoinosin can be obtained in the form of colorless prisms. The yield is 90%.
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