DE840091C

DE840091C - Process for the preparation of ketols of the stilbene series or their O-acyl compounds

Info

Publication number: DE840091C
Application number: DEL1291A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Lettre; Otto Dr Linsert
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1950-03-01
Filing date: 1950-03-01
Publication date: 1952-05-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Ketolen der Stilbenreihe oder deren O-Acylverbindungen Die Herstellung von \ebennierenrindenhormorten, wie Corticosteron, Dcsoycorticosteron, Cortison u. ä., ist sowohl bei der Isolierung aus der Nebennierenrinde als auch auf rein synthetischem Wege außerordentlich schwierig und stellt daher ein kostspieliges Verfahren dar.Process for the preparation of ketols of the stilbene series or their O-acyl compounds The production of renal cortex hormones, such as corticosterone, Dcsoycorticosterone, cortisone and the like, are both useful in isolating them from the adrenal cortex as well as by a purely synthetic route and is therefore extremely difficult an expensive procedure.

Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher `''eise auf synthetischem Wege Verbindungen erhält, welche den genannten Stoffen in ihrer therapeutischen Wirkung gleichkommen, wenn man solche Stilbenderivate darstellt, die an einem Kohlenstoffatom der Äthylenbrücke eine gegebenenfalls acylierte Ketolgruppe tragen. Dabei sind besonders diejenigen Stilbena-ketole von Bedeutung, welche in einem oder beiden Benzolkernen durch Oxy-, Alkoxy-, Alkoxymethyläther- oder Acyloxygruppen substituiert sind. Zur-Herstellung derartiger Verbindungen kann man ausgehen von Stilben-a-carbonsäuren der Formel worin unter R Wasserstoffatome, Oxy-, Alkoxy-, Alkoxymethyläther- oder Acyloxygruppen verstanden werden können. Die Herstellung . dieser Stilbena-carbonsäuren kann nach bekannten Verfahren durch Erhitzen von Salzen gegebenenfalls substituierter Phenylessigsäuren mit gegebenenfalls substituierten Benzaldehyden in Essigsäureanhydrid erfolgen. Am leichtesten gelingt diese Kondensation bei p-alkoxy- (;der p-alkoxymethyläthersubstituierten Komponenten. Die Herstellung der Oxystilbencarbonsäuren wird zweckmäßig auf dem Umweg über die Alkoxymethyläther durchgeführt, da die Entalkylierung anderer Alkoxyverbindungen wegen der leichten Abspaltbarkeit der Carboxylgruppe gewisse Schwierigkeiten bereitet.It has now been found that compounds are obtained in a simple `` '' way synthetically which have the same therapeutic effect as the substances mentioned if one represents such stilbene derivatives which carry an optionally acylated ketol group on a carbon atom of the ethylene bridge. Those stilbena ketols which are substituted in one or both benzene rings by oxy, alkoxy, alkoxymethyl ether or acyloxy groups are particularly important. To prepare such compounds, it is possible to start from stilbene-α-carboxylic acids of the formula wherein R can be understood to mean hydrogen atoms, oxy, alkoxy, alkoxymethyl ether or acyloxy groups. The production . These stilbena carboxylic acids can be carried out by known processes by heating salts of optionally substituted phenylacetic acids with optionally substituted benzaldehydes in acetic anhydride. This condensation works most easily with p-alkoxy (; the p-alkoxymethyl ether-substituted components. The preparation of the oxystilbenecarboxylic acids is expediently carried out indirectly via the alkoxymethyl ethers, since the dealkylation of other alkoxy compounds presents certain difficulties because the carboxyl group can be easily split off.

Aus den genannten Siilben-a-carbonsäuren können die gewünschten Kete@lverbindungen vom Typus dadurch gewonnen werden, daß man in an, sich bekannter Weise die Stilben-a-carbonsäuren in ihre Halogenide überführt, diese durch Behandlung mit überschüssigen Diazomethan in ätherischer Lösung bei tiefer Temperatur in die entsprechenden Diazoketone verwandelt und die Diazoketone durch Umsetzen mit Säuren in die entsprechenden Stilbena-ketole überführt. Die kristallisierten Diazoketone lassen sich in guter Ausbeute isolieren und werden je nach ihrer Empfindlichkeit durch Umsetzen mit wäßrig-alkoholischen Mineralsäuren, z. B. wäß-igmethylalkoholischer Schwefelsäure, in die Ketole oder durch Erwärmen mit organischen Säuren in die O-Acylverbindungen dieser Ketole übergeführt. Die Ketole und ihre O-Acylverbindungen stellen gut kristallisierbare, hellgelbe Substanzen dar.The desired ketone compounds of the type are obtained by converting the stilbene-α-carboxylic acids into their halides in a manner known per se, converting them into the corresponding diazoketones by treatment with excess diazomethane in an ethereal solution at low temperature and converting the diazoketones into the corresponding ones by reacting with acids Stilbena ketols transferred. The crystallized diazoketones can be isolated in good yield and, depending on their sensitivity, are reacted with aqueous-alcoholic mineral acids, e.g. B. aqueous igmethyl alcoholic sulfuric acid, converted into the ketols or by heating with organic acids in the O-acyl compounds of these ketols. The ketols and their O-acyl compounds are easily crystallizable, light yellow substances.

Als Ausgangsstoffe sind beispielsweise die folgenden Stilben-a-carbonsäuren verwendbar: 4-Methoxystilben-(i'-carbonsäure, 4, 4'-Dimethoxystilben-a'-carbonsäure, 3, 4-Dimethoxystilben-a'-carbonsäure, Dimethoxymethyläther der 3-Methoxy-4, 4'-dioxystilben-a'-carbon=äure, Methoxymethyläther der 4-OxYstilbena'-carbopsäure, Dimethoxymethyläther der 4, 4'-Dioxystilben-a'-carbonsäure, 4-Acjtoxystilben-a'-carbonsäure, 4-Propionyloxystilben-a'-carbonsäure und 4, 4'-Diacetoxystilben-a'-carbonsäure.The following stilbene-α-carboxylic acids are, for example, starting materials usable: 4-methoxystilbene- (i'-carboxylic acid, 4, 4'-dimethoxystilbene-a'-carboxylic acid, 3, 4-dimethoxystilbene-a'-carboxylic acid, dimethoxymethyl ether of 3-methoxy-4, 4'-dioxystilbene-a'-carboxylic acid, Methoxymethyl ether of 4-oxystilbena'-carbopic acid, dimethoxymethyl ether of 4, 4'-dioxystilbene-a'-carboxylic acid, 4-acetoxystilbene-a'-carboxylic acid, 4-propionyloxystilbene-a'-carboxylic acid and 4,4'-diacetoxystilbene-a'-carboxylic acid.

Die genannten Stilben-a-carbonsäuren werden mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride übergeführt und in ätherischer Lösung bei Temperaturen, die mindestens io° unter dem Gefrierpunkt liegen, mit Diazomethan umgesetzt. Beim Stehen in der Kälte kristallisiert das Diazoketon allmählich aus; es wird, wie oben angedeutet, mit wäßcig-alkoholischer Mineralsäure bei Zimmertemperatur zersetzt, worauf aus der Lösung das Ketol auskristalli:ie: t.The stilbene-a-carboxylic acids mentioned are treated with thionyl chloride in the corresponding acid chlorides transferred and in ethereal solution at temperatures, which are at least 10 ° below freezing point, reacted with diazomethane. At the Standing in the cold, the diazoketone gradually crystallizes out; it will be like above indicated, decomposed with aqueous-alcoholic mineral acid at room temperature, whereupon the ketol crystallizes out of the solution: ie: t.

Verwendet man an Stelle der wäß-ig-alkoholischen Mineralsäure organische Säuren, so e:hält man an Stelle des freien Ketols die O-Acylverbindungen, die ebenfalls kristallisiert erhalten werden können.If you use organic in place of the aqueous-alcoholic mineral acid Acids, so e: instead of the free ketol, the O-acyl compounds are also used can be obtained crystallized.

Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind die Stilben-a-ketole bzw. deren O-Acylverbindungen auch dadurch zugänglich, daß man zunächst aus gegebenenfalls substituierten Phenylessigsäuren über die Säurehalogenide die Benzyldiazoketone und daraus durch Hydrolyse die Benz3-lketc,le bzw. deren O-Acylverbindungen herstellt und diese durch Kondensation mit gegebenenfalls strbstitr-#i2rten Benzaldchyden in die Stilben-a-ketole bzw. deren O-Acylverbindungen überführt.In another embodiment of the invention, the are stilbene a-ketols or their O-acyl compounds also accessible by initially choosing from, if appropriate substituted phenylacetic acids via the acid halides, the benzyldiazoketones and from it, by hydrolysis, produces the Benz3-lketc, le or their O-acyl compounds and these by condensation with optionally sterile benzaldehydes converted into the stilbene-a-ketols or their O-acyl compounds.

Man erhält auf diese Weise dieselben Verbindungen, die aus den obengenannten Stilben-a-carbonsäuren erhältlich sind.In this way one obtains the same compounds as those obtained from the above Stilbene-α-carboxylic acids are available.

Beispiel i 13,6g Anisaldehyd, 16,8- phenylessigsaures Natrium und 8o ccm Essigsäureanhydrid werden 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Durch allmählichen Wasserzusatz wird das Essigsäureanhydrid zersetzt, und die 4-Methoxystilben-a'-carbonsäure kristallisiert aus. Man löst aus der 15fachen Menge Alkohol um und erhält Nadeln vom Fp. 188° in einer Ausbeute von etwa 5o0/0 der Theorie.Example i 13.6 g of anisaldehyde, 16.8 phenylacetic acid and sodium 80 cc of acetic anhydride are heated to the boil for 8 hours. By gradual The addition of water decomposes the acetic anhydride and the 4-methoxystilbene-a'-carboxylic acid crystallizes out. 15 times the amount of alcohol is dissolved and needles are obtained of melting point 188 ° in a yield of about 50/0 of theory.

20 g 4-Methoxystilben-a'-carbonsäure, 75 ccm Benzol und 30 ccm Thionylchlorid werden i Stunde auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Das Gemisch von Benzol und überschüssigem Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert, 'der Rückstand in Benzol aufgenommen und abermals zur Trockne gebracht. Das rohe Säurechlorid wird in 200 ccm Äther aufgenommen und in 300 ccm ätherische, auf - 15' gekühlte Diazomethanlösung eingegossen. Man läßt eine Nacht in Eis stehen und dampft die ätherische Lösung bei niederer Temperatur auf etwa 40 ccm ein. Beim Aufbewahren in Eis-Kochsalz-Mischung kristallisiert das Diazoketon allmählich aus und kann durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden. Derbe, gelbe Prismen vom Fp. cV; Ausbeute io g Diazoketon.20 g of 4-methoxystilbene-a'-carboxylic acid, 75 cc of benzene and 30 cc of thionyl chloride are heated to boiling on a water bath for one hour. The mixture of benzene and excess thionyl chloride is distilled off in vacuo, the residue is taken up in benzene and again brought to dryness. The crude acid chloride is taken up in 200 cc of ether and poured into 300 cc of ethereal diazomethane solution cooled to 15 '. It is left to stand in ice for one night and the ethereal solution is evaporated to about 40 cc at a low temperature. When stored in an ice-common salt mixture, the diazoketone gradually crystallizes out and can be purified by recrystallization from methanol. Solid, yellow prisms of mp. CV; Yield 10 g of diazoketone.

Zur Überführung in das Ketol verfährt man folgendermaßen: io g Diazoketon werden mit einer Mischung von 8o ccm Methanol, in ccm Wasser und io ccm 2 n-Schwefelsäure übergossen. Die Stickstoffentwicklung setzt sofort ein. Man läßt bis zum Aufhören derselben bei Zimmertemperatur stehen (etwa 8 Stunden) und erwärmt dann kurz auf dem Wasserbad bis zur Auflösung der Kristalle. Beim Erkalten scheidet sich das 4-N1: thoxystilben-ä -ketol in derben, gelben Nadeln vom Fp. i08° aus.The procedure for conversion into the ketol is as follows: 10 g of diazoketone with a mixture of 80 cc of methanol, in cc of water and 10 cc of 2N sulfuric acid poured over. The development of nitrogen begins immediately. You leave until you stop the same at room temperature (about 8 hours) and then warmed up briefly the water bath until the crystals dissolve. When cooling down, the 4-N1 separates: thoxystilbene-ketol in coarse, yellow needles with a melting point of 108 °.

Zur Darstellung des Ketolacetates wird das Diazoketon mit der 3fachen Menge Eisessig bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung erhitzt. Aus der tiefbraunen Lösung scheidet sich das Acetat in gelben Blättchen aus und wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt; Fp. 128°. Beispiel 2 Durch Erhitzen molarer Mengen von Anisaldehyd und 4-methoxyphenylessigsarrrem Natrium wie im Beispiel i erhält man 4, 4'-Dimethoxystilben-a'-carbonsäure in Nadeln vom F1). 205'; Ausbeute 400;p der, Theorie.To represent the ketolacetate, the diazoketone is 3 times Amount of glacial acetic acid heated until nitrogen evolution ceases. From the deep brown Solution, the acetate separates out in yellow flakes and is recrystallized purified from methanol; Mp 128 °. Example 2 By heating molar amounts of anisaldehyde and 4-methoxyphenylacetic sodium as in Example i, 4,4'-dimethoxystilbene-a'-carboxylic acid is obtained in needles from F1). 205 '; Yield 400; p der, theory.

Aus 4, 4'-Dimethoxystilben-a'-carbonsäure gewinnt man in der im Beispiel i beschriebenen Weise das 4, 4'-Dimethoxystilben-a'-ketol. Das außerordentlich empfindliche Rohdiazoketon scheidet nach dem Einengen bei o° und Aufbewahren in Eis-Kochsalz-Mischung derbe, gelbe Pri=men vom Fp. 82° ab. Die Ausbeute aus 20 g Carbon@äure beträgt etwa 8 g Diazoketon. Das 4, 4'-Dimetho@xy:till)en-a'-ketolacetat bildet sich beim Erwärmen des Diazoketons in Eisessiglösung bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung in hellgelben, derben Nadeln vom Fp. io8°.From 4,4'-dimethoxystilbene-a'-carboxylic acid is obtained in the example i described the 4, 4'-dimethoxystilbene-a'-ketol. The extremely sensitive Crude diazoketone separates after concentration at 0 ° and storage in an ice-salt mixture coarse, yellow prisms from mp. 82 °. The yield from 20 g of carbonic acid is about 8 g of diazoketone. The 4,4'-Dimetho @ xy: till) en-a'-ketol acetate forms when the diazoketone is heated in glacial acetic acid solution until the evolution of nitrogen ceases in pale yellow, coarse needles of m.p. 10.8 °.

Beispiel 3 Aus Veratrumaldehyd und phenylessigsaurem Natrium erhält man in der im Beispiel i beschriebenen Weise die 3, 4-Dimethoxystilben-a'-carbonsäure vom Fp. 228" in einer Ausbeute von 5o°/, der Theorie.Example 3 Obtained from veratrumaldehyde and sodium phenylacetic acid one in the manner described in Example i, the 3, 4-Dimethoxystilben-a'-carboxylic acid of m.p. 228 "in a yield of 50% of theory.

Aus 3, 4-Dimethoxystilben-a'-carbonsäure wird gemäß Beispiel i das 3, 4-Dimethoxystilben-a'-ketol gewonnen. Ein Einengen der ätherischen Lösung ist hier infolge der Schwerlöslichkeit des Diazoketons nicht erforderlich. Aus 20 g Carbonsäure erhält man 12 g Diazoketon in feinen, hellgelben Nadeln vom Fp. So@.From 3, 4-dimethoxystilbene-a'-carboxylic acid is according to Example i that 3, 4-Dimethoxystilbene-a'-ketol obtained. There is a narrowing of the essential solution not required here due to the poor solubility of the diazoketone. From 20 g Carboxylic acid is obtained 12 g of diazoketone in fine, light yellow needles, melting point So @.

Wird das Diazoketon gemäß Beispiel i mit wäßrig= methylalkoholischer Schwefelsäure behandelt, erhält man das 3, 4-Dimethoxy stilben-a'-ketol, das aus Methanol umkristallisiert in derben, gelben Prismen vom Fp. cgr- anfällt.If the diazoketone according to Example i with aqueous = methyl alcoholic Treated sulfuric acid, the 3, 4-Dimethoxy stilbene-a'-ketol is obtained from Methanol recrystallizes in coarse, yellow prisms with a melting point of cgr- accrues.

Beispiel 4 16,6 g des Nfethoxymethyläthers des- 4-Oxybenzaldehyds und 16,8 g phenylessigsaures Natrium werden in 8o ccm Essigsäureanhydrid 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach der Aufarbeitung, die wie in Beispiel i vorgenommen wird, kristallisiert der Methoxymethyläther der 4-Oxystilben-a'-carbonsäure in Nadeln vom Fp. 171' in einer Ausbeute von 50°,.'o der Theorie.Example 4 16.6 g of N-ethoxymethyl ether des-4-oxybenzaldehyde and 16.8 g of sodium phenylacetic acid in 8o cc of acetic anhydride for 8 hours heated to boiling. After the work-up, which is carried out as in Example i, the methoxymethyl ether of 4-oxystilbene-a'-carboxylic acid crystallizes in needles of mp. 171 'in a yield of 50 °,.' o of theory.

io g dieses `fethoxymethyläthers, 3,5 g Sulfonamid (HZN SO,N Hz) und 8o ccm Eisessig werden mit 2 n-Schwefelsäure kongosauer gemacht und auf dem Wasserbad bis zur Lösung erhitzt. Beim Versetzen mit Wasser scheidet sich die freie Oxyverbindung in feinen Nadeln vom Fp. 215° ab. Man acetyliert durch i stündiges Erhitzen mit Essigsäureanhydrid und erhält die 4-Acetoxystilben-a'-carbonsäure in feinen Nadeln vom Fp. 1W.10 g of this ethoxymethyl ether, 3.5 g of sulfonamide (HZN SO, N Hz) and 80 cc of glacial acetic acid is made Congo acidic with 2N sulfuric acid and placed on a water bath heated to solution. When water is added, the free oxy compound separates in fine needles with a melting point of 215 °. It is acetylated by heating for 1 hour Acetic anhydride and contains 4-acetoxystilbene-a'-carboxylic acid in fine needles from fp. 1W.

Durch Umsetzen mit Thionylchlorid und anschließend mit Diazc@methan gemäß Beispiel i erhält man das 4-Acetoxystilben-a'-diazoketon, welches in feinen Nadeln vom Fp. 1o4° kristallisiert. Durch Erwärmen mit Eisessig wird das 4-Acetoxystilben-a'-ketolacetat in hellgelben Nadeln vom Fp. i22° kristallisiert erhalten. Durch Behandlung mit wäßrig-methylalkoholischer Schwefelsäure kann daraus das freie 4-Oxystilben-a'-ketol gewonnen werden, welches derbe, gelbe Prismen vom Fp. i28° bildet.By reacting with thionyl chloride and then with Diazc @ methane according to Example i, 4-acetoxystilbene-a'-diazoketone is obtained, which in fine Needles of melting point 104 ° crystallized. The 4-acetoxystilbene-a'-ketol acetate is obtained by heating with glacial acetic acid Obtained crystallized in light yellow needles with a melting point of 22 °. By treating with Aqueous methyl alcoholic sulfuric acid can be used to produce the free 4-oxystilbene-a'-ketol can be obtained, which forms tough, yellow prisms with a melting point of i28 °.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of ketols of the stilbene series or their O-acyl compounds, characterized in that either a) stilbene-α-carboxylic acids are converted into their halides in a manner known per se, these are reacted with diazomethane at low temperature and the stilbenediazoketones thus obtained with aqueous -alcoholic mineral acids or treated with organic acids, or that b) phenylacetic acid or substituted phenylacetic acids analogous to the procedure described under a) via the acid halides and benzyldiazoketones in the benzyl ketol compounds and these are reacted with unsubstituted or substituted benzaldehydes.

2. The method according to claim i, characterized in that such compounds are used as starting materials in which one or both Benzene nuclei as substituents are oxy, alkoxy, substituted alkoxy or acyloxy groups wear.

3. The method according to claim i and 2, characterized in that in the case the production of oxystilbene-a-ketols, which contain one or more phenolic hydroxyl groups contain, those starting compounds are reacted with alkoxymethyl ether groups are substituted in the benzene nucleus, and the so obtained with alkoxymethyl ether groups substituted stilbene-a-ketols with agents for splitting off the alkoxymethyl group how to treat glacial acetic acid and sulfonamide in weakly acidic solution. Dressed Publications: "Newer methods of preparative organic chemistry", Verlag Chemie, 1943, pp. 4o6 and 407.